Le développement leucémique est classiquement vu comme le résultat de l’accumulation de plusieurs anomalies génétiques qui altèrent l’expression d’un ensemble de gènes codant pour des protéines impliquées dans la différenciation, la prolifération, l’apoptose et le cycle cellulaires. Certaines de ces anomalies génétiques touchent des gènes codant des protéines qui ont un rôle essentiel dans le développement normal du tissu considéré. Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) constituent une pathologie hématologique dont le pronostic reste péjoratif, surtout en cas de rechute. Ces leucémies résultent de la prolifération non régulée de progéniteurs du lignage lymphocytaire T, bloqués à certaines étapes de la différenciation thymique.

L’expression anormale du facteur de transcription appelé stem cell leukemia (SCL) ou T-cell acute leukemia 1 (TAL1) dans le lignage T est l’anomalie la plus récurrente dans les LAL-T, puisque la protéine TAL1 est détectée dans les cellules leucémiques de 30 à 60 % des patients. TAL1, dont le gène a été cloné à l’origine à partir d’une translocation détectée chez un patient souffrant de LAL-T, est un régulateur-clé de l’hématopoïèse embryonnaire et adulte normale [ 1]. Chez l’adulte, malgré une longue controverse [ 2, 3], le rôle de TAL1 dans les cellules souches hématopoïétiques (CSH) a été récemment confirmé : ce facteur de transcription assurerait le maintien des CSH en préservant leur quiescence [ 4] et/ou en limitant leur apoptose [ 5]. TAL1 participe aussi à la régulation moléculaire des différenciations érythroïde, mégacaryocytaire et granulo-monocytaire [1] et il n’est pas exprimé au cours des différenciations lymphocytaires T et B [ 6]. Sur le plan mécanistique, TAL1 régule la transcription de nombreux gènes codant des protéines impliquées dans la différenciation, l’apoptose ou le cycle cellulaire en participant à la formation de complexes transcriptionnels contenant des protéines telles que GATA1, 2 ou 3, ldb1, LMO1/2 et un membre de la famille E2A [1]. Le mécanisme d’action de TAL1 dans le développement leucémique T est longtemps resté une énigme, en particulier parce que la surexpression de TAL1 dans les modèles murins de différenciation lymphocytaire T ne provoquait la leucémie observée chez l’homme qu’avec une très faible pénétrance. Les protéines de la famille E2A étant nécessaires pour assurer un développement lymphocytaire normal, il a été proposé depuis longtemps que l’expression aberrante de TAL1 dans les cellules lymphoïdes T provoque la formation d’hétérodimères TAL1/E2A. Cette interaction détournerait les protéines de la famille E2A de leur fonction première dans la lymphopoïèse T normale, entraînant un blocage de la différenciation et une prolifération excessive. Cette assertion est liée à des faits expérimentaux : les souris dépourvues du membre E47 de la famille E2A développent des leucémies T et la surexpression de la protéine Id1 qui titre les membres de la famille E2A provoque des leucémies T chez la souris [ 7, 8].

Mais ce qui est vrai chez la souris, est-il toujours vrai chez l’homme ? La réponse est bien sûr non ! En utilisant des techniques de transcriptomes comparatifs entre des lignées cellulaires issues de LAL-T humaines exprimant TAL1, mais modifiées génétiquement pour diminuer cette expression, nous avons mis en évidence le lien entre l’expression de TAL1 et l’expression des transcrits codant pour la protéine NKX3.1, connue comme un suppresseur de tumeur dans les cancers de la prostate [ 9]. Cette expression anormale de NKX3.1 dans les LAL-T humaines avait été préalablement observée dans une étude d’expression de transcrits à haut débit, réalisée dans une large cohorte de LAL-T exprimant TAL1 [ 10]. Par des expériences d’immunoprécipitation de la chromatine, nous avons pu établir que TAL1 pouvait directement contrôler l’expression de NKX3.1 en se liant à la protéine GATA3 fixée sur une région régulatrice du gène NKX3.1 et en modifiant localement la structure chromatinienne de cette région régulatrice. De fait, l’interaction TAL1/GATA3 sur cette région permet la formation d’un complexe transcriptionnel contenant les protéines ldb1 et LMO1 ou 2, complexe qui rend cette région permissive à la transcription en empêchant la liaison du facteur répresseur HIP1α et en diminuant les triméthylations sur lysine de l’histone H3 (Figure 1). De façon intéressante, la séquence régulatrice du gène humain NKX3.1 fixant GATA3 n’est pas conservée chez la souris, ce qui explique pourquoi le gène NKX3.1 n’a pas d’expression anormale dans les modèles murins de LAL-T TAL1 dépendants et la difficulté à reproduire la leucémie T TAL1 dépendante chez la souris.

Figure 1 Rôle de TAL1 dans l’expression de NKX3.1 et l’induction leucémique. Illustration réalisée par Antoine Deschamps, PDI, 1800 Seaport Boulevard, Redwood City CA, 94063, USA (aaaah_tonio@hotmail.com).

Figure 1 Rôle de TAL1 dans l’expression de NKX3.1 et l’induction leucémique. Illustration réalisée par Antoine Deschamps, PDI, 1800 Seaport Boulevard, Redwood City CA, 94063, USA (aaaah_tonio@hotmail.com).

D’un point de vue fonctionnel, l’extinction de NKX3.1 dans plusieurs lignées leucémiques T exprimant TAL1 provoque un allongement de la durée du cycle cellulaire et conduit à une croissance fortement réduite en culture. De plus, l’inhibition de la croissance cellulaire liée à une diminution de l’expression de TAL1 peut être partiellement réversée par l’expression forcée de NKX3.1 dans ces cellules démontrant bien que NKX3.1 est un (mais pas le seul) intermédiaire de l’effet prolifératif de TAL1. Cependant, il serait hasardeux d’extrapoler des résultats obtenus à partir de lignées cellulaires perpétuées en culture depuis des années à des cellules de patients au diagnostic. Au cours des dernières années, nous avons développé des modèles expérimentaux de culture, de greffe et de modification génique des LAL-T humaines à partir de cellules de patients [ 11, 12], modèles qui permettent à présent d’explorer des questions relatives à la régulation moléculaire du développement leucémique. En utilisant ces outils, nous avons montré la dépendance des LAL-T primaires vis-à-vis des niveaux d’expression de TAL1 et de NKX3.1 puisqu’une diminution drastique de l’expression de TAL1 ou de NKX3.1 compromet la croissance des cellules leucémiques en culture et le développement leucémique dans des souris immunodéficientes, tandis qu’une diminution partielle n’altère que peu ces caractéristiques.

Ce travail jette un éclairage nouveau sur une des missions impossibles de TAL1 dans le processus leucémique : la corruption de l’expression du gène NKX3.1 qui, réprimé par GATA3 dans la lymphopoïèse T, devient actif grâce à TAL1. De plus, l’originalité de NKX3.1 est son caractère oncogénique dans le lignage lymphocytaire T alors qu’il est décrit comme un suppresseur de tumeur dans la prostate, montrant bien le caractère tissu spécifique de l’action de ces facteurs de transcription. Enfin, NKX3.1 joue un rôle majeur dans la maintenance des cellules souches normales de la prostate et il sera intéressant d’étudier son rôle dans celle des cellules souches leucémiques T. La découverte du lien entre NKX3.1 et TAL1 va aussi permettre de caractériser les voies métaboliques dépendantes de TAL1 et indépendantes de NKX3.1, ce qui pourra participer à une approche intégrative des LAL-T humaines.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.