La fièvre typhoïde est une infection systémique provoquée par une entérobactérie, Salmonella enterica sérotype Typhi (Salmonella Typhi), strictement adaptée à l’homme. De ce fait, cette bactérie est un pathogène classique associé au « péril fécal ». Sa transmission est interhumaine directe par l’intermédiaire de mains sales ou à l’occasion de rapports sexuels oraux-anaux, ou bien indirecte par l’intermédiaire d’eau ou d’aliments également souillés par des matières fécales contaminées. Une particularité de Salmonella Typhi est qu’elle peut, au décours d’une infection, persister de façon asymptomatique dans le tube digestif (réensemencement à partir de la vésicule biliaire) et, beaucoup plus rarement, dans les voies urinaires de certains individus appelés porteurs sains. Ceux-ci ont un rôle important dans la transmission de la maladie comme en témoignent les exemples célèbres du laitier N. the milker, qui infecta entre 1893 et 1909 plus de deux cents personnes en Angleterre, ou de la cuisinière Mary Mallon, surnommée Marie Typhoïde, au début du XX^e siècle aux États-Unis [ 1]. Du fait des caractéristiques épidémiologiques de cette infection, la fièvre typhoïde a été une cause importante de morbidité et de mortalité en Europe, et ce jusqu’à la première moitié du XX^e siècle. L’accès à une eau potable, l’assainissement (fosse septique, tout-à-l’égout), les règles d’hygiène de base (lavage des mains) et de sécurité alimentaire, associés à un traitement antibiotique efficace des patients infectés ont permis de faire quasiment disparaître les cas autochtones de fièvre typhoïde en France dans la période d’après-guerre [ 2]. Quelques cas sporadiques ou de petites microépidémies sont néanmoins toujours détectés en relation avec des porteurs sains originaires de pays d’endémie et travaillant dans le secteur de la restauration. Si la quasi-disparition de la fièvre typhoïde a été observée en Europe de l’Ouest et en Amérique du Nord, cette maladie reste très prévalente dans le reste du monde et en particulier en Asie et en Afrique. La morbidité et la mortalité de la fièvre typhoïde avaient été estimées à l’échelle planétaire respectivement à 21 millions de cas annuels et 200 000 décès au début des années 2000 [ 3].

La fièvre typhoïde est une maladie sévère et l’introduction d’une antibiothérapie efficace par le chloramphénicol à la fin des années 1940 a été un progrès considérable puisque le taux de mortalité est passé de 10 % et plus à 1 % voire moins [ 4]. Cependant, en plus des risques hématologiques liés au traitement¹, des souches résistantes au chloramphénicol, isolées de cas sporadiques, ont été publiées dès 1950 en Angleterre puis dans les années 1960 en Inde, au Chili, en Afrique de l’Ouest, en Israël, au Yémen et en Grèce [ 5]. La résistance au chloramphénicol de certaines souches était transférable d’une bactérie à l’autre grâce à un élément extra-chromosomique appelé facteur R (pour resistance factor), connu aujourd’hui sous le nom de plasmide. À la fin des années 1960, des souches multirésistantes à l’ampicilline, au chloramphénicol et aux tétracyclines ont été identifiées en Égypte, au Yémen et au Pakistan, mais toujours à partir de cas sporadiques [5]. La résistance à ces trois antibiotiques était portée par un plasmide de type hcF (typage par la méthode d’incompatibilité), probablement acquis à partir de bactéries commensales du tube digestif, comme Escherichia coli.

Les premières épidémies de fièvre typhoïde causées par des souches multirésistantes (au chloramphénicol, à la streptomycine, aux sulfamides et aux tétracyclines ou type « CSSuTe ») eurent lieu au Mexique et en Inde au cours de l’année 1972 [4, 6, 7]. L’épidémie mexicaine était de grande importance avec plus de 10 000 cas documentés. Dans les deux cas, la résistance était liée à la présence d’un plasmide de type IncHI1. À partir de 1972, des souches épidémiques similaires sont alors mises en évidence au Vietnam et en Thaïlande [4, 8, 9]. Il est à noter que vers la fin de l’épidémie mexicaine, quelques souches portaient une résistance additionnelle à l’ampicilline apportée par différents types de plasmides appartenant aux groupes IncA, IncC ou IncI. Cependant, cette résistance n’a été que provisoire du fait peut être de l’instabilité de ces plasmides. Le triméthoprime-sulfaméthoxazole (cotrimoxazole) a alors été utilisé avec succès malgré l’identification de cas très sporadiques de souches résistantes à cet antibiotique [ 10]. En 1981 au Pérou, au décours d’une épidémie causée par des souches de type CSSuTe qui avait débuté en 1979, 47,2 °% des souches étaient devenues également résistantes au cotrimoxazole et 21 % à l’ampicilline [10]. Des plasmides de type IncHI1 de 180 kb transféraient en bloc les déterminants de résistance. Cependant, aucune souche épidémique portant la résistance simultanément aux trois antibiotiques de première intention (chloramphénicol, aminopénicillines et cotrimoxazole) n’avait été encore mise en évidence. De telles souches multirésistantes (MR) finissent par émerger dans le sous-continent indien et en Asie du Sud-Est au cours de la deuxième moitié des années 1980 [ 11]. Le support de cette triple résistance était toujours un plasmide de grande taille appartenant au groupe d’incompatibilité HI1. La dissémination de ces souches au cours des années 1990 a alors été très rapide [11]. Au Vietnam, par exemple, la première souche MR a été détectée dans le sud du pays en 1992-1993 et entre 1995 et 2002 plus de 80 % des souches étaient devenues MR [ 12]. L’utilisation des fluoroquinolones dans le traitement de la fièvre typhoïde a donc débuté à partir de la fin des années 1980 dans le sud-est asiatique en réponse à l’émergence des souches MR [11]. La première souche MR avec une résistance additionnelle à l’acide nalidixique (MR-Nal^R) décrite dans la littérature a été isolée en 1991 en Grande-Bretagne chez un enfant rentrant d’Inde [ 13]. Ces souches MR-Nal^R avaient également une sensibilité diminuée à la ciprofloxacine (Cip^SD) avec des CMI comprises entre 0,125 et 0,5 mg/l (alors que les souches sauvages ont des CMI comprises entre 0,002 et 0,06 mg/l) et elles se sont par la suite propagées dans le sous-continent indien et dans le sud-est asiatique. Elles ont été responsables d’épidémies (notamment au Tadjikistan et au Vietnam) et de mauvaises réponses voire d’échecs thérapeutiques après traitement par des fluoroquinolones [11, 14– 18]. Ces constatations cliniques ont été par la suite corroborées par des données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques [ 19]. La probabilité d’atteindre une valeur prédictive d’efficacité (rapport aire sous la courbe des concentrations sériques/CMI > 105) était de plus de 90 % pour une souche ayant une CMI de 0,12 mg/l pour la ciprofloxacine mais chutait à 5,4 % pour une souche ayant une CMI de 0,25 mg/l. La dissémination des souches MR-Nal^R-Cip^SD a été très rapide par exemple au Vietnam, où elles sont apparues à partir de 1993, représentant alors 4 % des souches de Salmonella Typhi pour atteindre 12 % en 1997, et 80 % au-delà [14]. Une étude de génétique des populations bactériennes a mis en évidence que ces souches Nal^R appartenaient à un même clone d’origine asiatique nommé H58 et porteur d’une mutation dans le gène gyrA codant pour la sous-unité A de l’ADN gyrase^2,, cible des quinolones [1]. De façon intéressante et sans qu’aucun lien n’ait été jamais évoqué, entre 1993 et 1995, plusieurs essais de traitements courts (5 jours à 400 mg/j puis 3 jours à 10 mg/kg/j voire 2 jours à 15 mg/ kg/j chez les enfants) à base d’ofloxacine par voie orale chez des patients atteints de fièvre typhoïde non compliquée ont été conduits au Vietnam [ 20– 22]. Les fluoroquinolones par voie orale s’étaient révélées plus efficaces que la ceftriaxone par voie intraveineuse lors d’infections par des souches sensibles aux antibiotiques [20]. L’accès facile aux fluoroquinolones, et ce en dehors de toute prescription médicale, a été certainement un facteur favorisant la dissémination de ce clone H58 en Asie [14, 23].

Du fait de la capacité d’adaptation des bactéries à leur environnement, il est évident que la résistance de Salmonella Typhi va progressivement s’étendre à des molécules actuellement utilisées en première intention. Ainsi, des souches hautement résistantes à la ciprofloxacine (CMI ≥ 4 mg/l) originaires du sous-continent indien ont été identifiées ; elles restent toutefois rares puisqu’elles ne représentaient que 0,2 % (5 sur 2016) des souches isolées aux États-Unis entre 1999 et 2006 [25, 26, 32, 33]. Une seule souche de ce type a été identifiée en France depuis 1997. Ces souches dérivent des souches Nal^R-Cip^SD par acquisition de mutations chromosomiques additionnelles (une deuxième mutation dans le gène gyrA et une mutation dans le gène parC codant pour une sous-unité de la topoisomérase IV, cible secondaire des quinolones) [32] ou bien par acquisition d’un gène plasmidique de résistance aux quinolones appelé qnr [33]. En dehors du problème thérapeutique qu’elles posent (aucune fluoroquinolone ne peut être active), ces souches ne présentent pas de difficulté d’identification au niveau du laboratoire contrairement aux souches Cip^SD. Des souches résistantes aux C3G ont déjà été décrites depuis 2008 [ 34– 36]. Il s’agit de souches asiatiques (Philippines, Irak et Inde) produisant des bêtalactamases à spectre étendu de type CTX-M-15 ou SHV-12. Cependant, elles restent très rares : seulement 2 souches de ce type ont été détectées sur les 2 000 souches de Salmonella Typhi isolées aux États-Unis entre 1999 et 2006 [25]. Concernant la résistance à l’azithromycine, il n’existe pas encore à l’heure actuelle de concentrations critiques définies par les sociétés savantes pour cet antibiotique. Cependant, aucune souche potentiellement résistante n’a encore été documentée au CNR (CMI ≤ 8 mg/l pour 104 souches Cip^S ou Cip^SD isolées en 2009) ou dans la littérature, à l’exception d’une souche Cip^R indienne pour laquelle la CMI de l’azithromycine était de 64 mg/l [29, 37, 38]. L’utilisation croissante de cet antibiotique dans cette indication étant inéluctable, il est prévisible que de telles souches résistantes émergent assez rapidement. Un parallèle peut être fait avec l’apparition de souches de Shigella sonnei résistantes à l’azithromycine deux ans et demi après la préconisation de cet antibiotique dans le traitement des shigelloses à S. sonnei de l’enfant en France [ 39].

La poursuite de la surveillance microbiologique de cet agent infectieux, et notamment la publication de données nationales régulières concernant sa sensibilité aux antibiotiques en fonction du pays de contamination est donc un élément-clé pour l’établissement de bonnes recommandations thérapeutiques. Les difficultés croissantes dans la lutte chimiothérapique contre ces bactéries doivent conduire à un renforcement des mesures préventives (règles d’hygiène, vaccination) tant sur le plan individuel qu’au niveau de la collectivité.

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.