L’incidence du diabète de type 2 (DT2) atteint des proportions épidémiques ces dernières années en raison du vieillissement de la population et du développement de l’obésité, elle-même secondaire à l’augmentation de la sédentarité et à une alimentation trop riche en graisses. L’insulinorésistance est un événement précoce dans la physiopathologie du DT2, mais qui demeure relativement stable au cours de l’évolution de la maladie. À l’inverse, la capacité insulinosécrétrice de la cellule β pancréatique diminue au cours du temps et contribue de façon majoritaire à la détérioration progressive de l’équilibre glycémique chez les diabétiques de type 2 [ 1]. Étant donné que la carence fonctionnelle de la cellule β est potentiellement réversible, il apparaît important de développer des thérapeutiques visant à freiner cette insuffisance [ 2]. Un des mécanismes moléculaires les mieux étudiés actuellement est la lipotoxicité bêta-pancréatique, qui contribue, via l’accumulation intracellulaire de lipides, à l’altération de l’insulinosécrétion et au développement de l’apoptose [ 3, 4]. Les espèces lipidiques incriminées sont essentiellement les acides gras libres circulants (notamment le palmitate) et les triglycérides, qui favorisent la mort de la cellule β en induisant la production de céramides cytotoxiques [3]. Plus récemment, des données suggèrent que le cholestérol pourrait également jouer un rôle majeur dans le contrôle de la fonction cellulaire β. Nous discuterons en détail ici les différents liens potentiels entre le métabolisme du cholestérol et le contrôle de l’insulinosécrétion.

Plusieurs approches expérimentales ont permis d’étudier la conséquence des variations de cholestérol intracellulaire sur la sécrétion d’insuline.

Le DT2 s’accompagne de troubles du métabolisme des lipoprotéines, avec notamment une dyslipidémie mixte associant une hyperproduction de VLDL (very low density lipoproteins), des niveaux bas de HDL et des LDL petites et denses. Le DT2 se déclare quand la masse fonctionnelle de cellules β ne peut plus compenser l’insulinorésistance. De nombreuses études expérimentales se sont intéressées aux effets des différentes classes de lipoprotéines sur la fonction et la survie des cellules β. Si ces dernières possèdent bien les acteurs de base du métabolisme du cholestérol comme SREBP2 et ABCA1, un certain nombre de travaux montrent que les récepteurs aux lipoprotéines sont présents et fonctionnels à leur surface (Figure 1). Parmi ceux-ci, le récepteur aux LDL (LDLR) est sans doute le plus étudié.

Figure 1. Régulation de l’homéostasie du cholestérol dans la cellule β et effet sur la sécrétion d’insuline. Le contenu intracellulaire en cholestérol des cellules β pancréatiques est régulé par la synthèse endogène du cholestérol, elle-même contrôlée par le facteur de transcription SREBP2. Les statines inhibitrices de cette synthèse endogène entraînent une diminution du contenu en cholestérol des cellules β. L’efflux du cholestérol, dépendant de l’expression du transporteur ABCA1, est également fonctionnel dans la cellule β. La rosiglitazone est capable de stimuler l’expression de ABCA1 dans la cellule β ainsi que l’efflux du cholestérol. Enfin, l’entrée du cholestérol dans la cellule β est possible via l’internalisation des LDL (low density lipoproteins) par le récepteur aux LDL (LDL-R). D’autres récepteurs aux lipoprotéines sont exprimés au niveau de la cellule β, comme le récepteur CD36 qui lie les LDL oxydées, ou le récepteur scavenger SR-BI qui capte le cholestérol des HDL. Certaines classes de lipoprotéines ont des effets délétères sur la survie des cellules β, comme les LDL natives ou oxydées, probablement via la liaison à leur récepteur respectif. À l’inverse, les HDL sont protectrices et contrebalancent les effets néfastes des LDL. Les variations du contenu en cholestérol influencent la sécrétion de l’insuline par la cellule β par des mécanismes encore incompris. L’augmentation du cholestérol intracellulaire peut ainsi favoriser la dimérisation de la nNOS. Sous cette forme dimérisée, la nNOS est un inhibiteur de la glucokinase (GK), enzyme qui initie l’oxydation du glucose dans la cellule, après son entrée via le transporteur du glucose GLUT-2. La cellule est alors moins sensible aux variations du glucose intracellulaire et la sécrétion d’insuline glucose-dépendante est diminuée. De façon alternative, le cholestérol intracellulaire influence la sécrétion d’insuline en agissant directement sur l’exocytose des granules d’insuline. La modification du contenu en cholestérol des microdomaines de la membrane et la redistribution des protéines SNARE nécessaires à l’attachement des granules à la membrane plasmique modulent la sécrétion d’insuline.

Figure 1. Régulation de l’homéostasie du cholestérol dans la cellule β et effet sur la sécrétion d’insuline. Le contenu intracellulaire en cholestérol des cellules β pancréatiques est régulé par la synthèse endogène du cholestérol, elle-même contrôlée par le facteur de transcription SREBP2. Les statines inhibitrices de cette synthèse endogène entraînent une diminution du contenu en cholestérol des cellules β. L’efflux du cholestérol, dépendant de l’expression du transporteur ABCA1, est également fonctionnel dans la cellule β. La rosiglitazone est capable de stimuler l’expression de ABCA1 dans la cellule β ainsi que l’efflux du cholestérol. Enfin, l’entrée du cholestérol dans la cellule β est possible via l’internalisation des LDL (low density lipoproteins) par le récepteur aux LDL (LDL-R). D’autres récepteurs aux lipoprotéines sont exprimés au niveau de la cellule β, comme le récepteur CD36 qui lie les LDL oxydées, ou le récepteur scavenger SR-BI qui capte le cholestérol des HDL. Certaines classes de lipoprotéines ont des effets délétères sur la survie des cellules β, comme les LDL natives ou oxydées, probablement via la liaison à leur récepteur respectif. À l’inverse, les HDL sont protectrices et contrebalancent les effets néfastes des LDL. Les variations du contenu en cholestérol influencent la sécrétion de l’insuline par la cellule β par des mécanismes encore incompris. L’augmentation du cholestérol intracellulaire peut ainsi favoriser la dimérisation de la nNOS. Sous cette forme dimérisée, la nNOS est un inhibiteur de la glucokinase (GK), enzyme qui initie l’oxydation du glucose dans la cellule, après son entrée via le transporteur du glucose GLUT-2. La cellule est alors moins sensible aux variations du glucose intracellulaire et la sécrétion d’insuline glucose-dépendante est diminuée. De façon alternative, le cholestérol intracellulaire influence la sécrétion d’insuline en agissant directement sur l’exocytose des granules d’insuline. La modification du contenu en cholestérol des microdomaines de la membrane et la redistribution des protéines SNARE nécessaires à l’attachement des granules à la membrane plasmique modulent la sécrétion d’insuline.

Les îlots isolés de pancréas humains et de rats peuvent lier, internaliser et dégrader les LDL [ 12]. L’expression du LDLR dans la cellule β fut par la suite confirmée dans un grand nombre de modèles cellulaires : cultures primaires d’îlots et de cellules β isolés de tissus humains et de rongeurs (rat et souris) [ 13, 14], ou lignées tumorales de souris comme MIN-6 et βTC3 [14], de rat comme les INS-1 [ 15] ou encore de hamster, les HIT-15 [ 16]. Les VLDL, les LDL et les HDL ont la capacité de modifier la fonction et la survie des cellules β. L’exposition aux LDL in vitro est toxique pour ces cellules [4] : elle induit la mort par nécrose des cellules β isolées de rat et par apopotose des îlots isolés de souris [14], et une diminution de l’ARNm de l’insuline. De même, l’exposition aux VLDL apparaît délétère pour les cellules β [14]. L’effet pro-apoptotique des LDL et VLDL fait intervenir l’activation de la voie JNK (c-jun amino(N)-terminal kinase) et l’induction du clivage de la caspase 3 [14]. Les HDL inhibent le clivage de la caspase 3 et protègent la cellule β contre l’effet apoptotique des LDL et des VLDL. Récemment, une étude a démontré que l’incubation d’îlots isolés avec de fortes concentrations de LDL altère la sécrétion d’insuline stimulée par le glucose chez l’homme et la souris [ 17]. De façon intéressante, les îlots isolés des souris invalidées pour le LDLR sont protégés de cet effet délétère des LDL sur la sécrétion d’insuline, mais pas de l’action antiproliférative de ces lipoprotéines.

Enfin, les LDL oxydées se montrent également capables de réprimer l’expression du gène de l’insuline et de diminuer la sécrétion d’insuline par l’activation de JNK [15, 16]. Là encore, la présence des HDL contrebalance les effets délétères des LDL oxydées [15, 16].

Bien que réalisés essentiellement in vitro, tous ces travaux suggèrent fortement que les altérations du métabolisme des lipoprotéines observées au cours de l’insulinorésistance (augmentation des VLDL et des LDL oxydées, diminution des HDL) contribuent à l’aggravation du DT2, ceci en intervenant directement sur la fonction et la survie des cellules β.

Les mécanismes moléculaires intervenant dans la régulation de la sécrétion d’insuline par le cholestérol restent en partie non élucidés (Figure 1). Les événements distaux impliqués dans le couplage stimulation/sécrétion d’insuline font intervenir deux mécanismes : le premier concerne les changements dans l’activité électrique de la cellule β suite à l’oxydation du glucose et à la production d’ATP (dépolarisation de la membrane et entrée du calcium dans la cellule), et le second l’exocytose des granules d’insuline, un processus qui est sous le contrôle des protéines d’arrimage de ces vésicules à la membrane plasmique : les protéines SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive NSF-attachement protein receptor). Le cholestérol est un composant essentiel à la fois des granules de sécrétion et de la membrane plasmique pour la formation des microdomaines enrichis en cholestérol [ 18]. Ces radeaux (rafts) lipidiques riches en cholestérol et en sphingolipides sont le lieu d’accumulation et de regroupement à la membrane plasmique des protéines SNARE ainsi que des canaux ioniques [ 19]. Ainsi la déplétion intracellulaire en cholestérol interfère avec la localisation membranaire de ces protéines. On sait que la déplétion cellulaire en cholestérol par la MβCD (méthyl-β-cyclodextrine) augmente l’exocytose d’insuline dans la lignée cellulaire β HIT-15 par redistribution des canaux potassiques K_v2.1 et des SNARE en dehors des radeaux lipidiques [ 20], mais la littérature s’avère plutôt négative sur les effets de la MβCD sur les phénomènes d’exocytose d’insuline [ 21– 23]. Ces effets ne sont pas propres à la MβCD. Ainsi, la déplétion métabolique en cholestérol par l’utilisation du NB598, un inhibiteur de la squalène époxydase, enzyme qui intervient plus en aval dans la synthèse du cholestérol, altère la sécrétion d’insuline dans les îlots isolés de souris [ 24].

Un autre mécanisme a été récemment proposé pour expliquer l’influence du cholestérol sur la sécrétion d’insuline [6]. Celui-ci concerne la phase précoce des événements déclencheurs de la sécrétion d’insuline, puisqu’il implique le métabolisme du glucose dans la cellule β plutôt que la phase d’excitation de la cellule. Plus particulièrement, c’est l’activité de la glucokinase (GK) qui est mise en jeu. Cette enzyme représente l’étape limitante de l’entrée du glucose dans le cycle de la glycolyse, elle est donc cruciale pour la sensibilité de la réponse de la cellule β au glucose. La déplétion en cholestérol dans les cellules INS-1 augmente l’activité de la GK, alors qu’à l’inverse, son activité est diminuée quand ces mêmes cellules sont cultivées en présence de cholestérol. Sous sa forme dimérisée, la nNOS (neuronal nitric oxyde synthase) qui est située sur les granules d’insuline fixe et inhibe la GK. L’augmentation du cholestérol intracellulaire stabilise les dimères de nNOS et accroît leur interaction avec la GK [6]. Ceci réduit la sécrétion d’insuline en limitant la quantité de GK libre disponible pour participer au métabolisme du glucose. Ces effets s’avèrent réversibles puisque la déplétion en cholestérol réduit la dimérisation de la nNOS. En conséquence, cela libère plus de GK dans le cytosol permettant la phosphorylation du glucose et donc la sécrétion d’insuline.

Chez l’homme, il existe très peu de données cliniques attestant d’un lien entre métabolisme du cholestérol et diabète. Les statines sont les médicaments hypocholestérolémiants par excellence : en bloquant la synthèse endogène de cholestérol, elles diminuent la concentration en cholestérol intracellulaire. La première démonstration qu’une intervention sur le métabolisme du cholestérol influence l’apparition du diabète vient d’une analyse post-hoc ¹ de l’étude WOSCOPS (West of Scotland coronary prevention study) [ 25] dans laquelle un traitement par statine, la pravastatine, diminue l’incidence du DT2 de 30 %. Néanmoins ces données sont controversées. En effet, l’étude JUPITER² a récemment observé une augmentation de l’incidence des cas de diabète dans le groupe statine (rosuvastatine) [ 26]. Très récemment, une méta-analyse vient de mettre en évidence une augmentation de 9 % du risque de développer un DT2, surtout chez les sujets âgés [ 27]. En dehors de l’étude WOSCOPS, une seule étude a démontré qu’un traitement par la mévastatine potentialise la sécrétion d’insuline chez la souris [6]. Pourquoi n’y a-t-il pas alors plus d’exemples citant l’efficacité des statines dans la prévention du DT2 ? Trois études indépendantes ont montré qu’un traitement d’îlots isolés de rat ou de cellules MIN-6 par des statines lipophiles (simvastatine, atorvastatine et lovastatine) est toxique sur la cellule β, alors que la pravastatine, hydrophile, est sans effet [ 28– 30]. Des études interventionnelles chez l’homme, ciblant spécifiquement le rôle des statines sur la fonction β cellulaire, seront nécessaires pour déterminer la nature exacte de ce lien.

Chez l’homme, l’hypercholestérolémie familiale n’est pas reconnue comme étant associée au développement d’un DT2. Une explication mécanistique pourrait être la suivante : l’endocytose du LDL-cholestérol n’étant plus possible, ces individus vont développer une hypercholestérolémie. Or le LDLR doit permettre l’endocytose des LDL dans la cellule pour induire une dysfonction de la cellule β. Ainsi, les îlots isolés de souris déficientes en LDLR, qui sont un modèle d’hypercholestérolémie, sont protégés, contrairement à ceux des souris sauvages, de l’altération de la sécrétion d’insuline consécutive au traitement avec des LDL [17].

Chez l’homme, les mutations homozygotes de ABCA1 sont reponsables de la maladie de Tangier caractérisée par une incapacité à éliminer le cholestérol cellulaire, des niveaux bas de HDL-cholestérol et un risque accru de maladies coronariennes [ 31]. La maladie de Tangier est une maladie génétique rare, et aucune donnée n’existe sur un lien possible entre cette maladie, à l’origine de troubles du métabolisme du cholestérol, et le métabolisme glucidique. Les patients atteints de cette maladie ont une diminution du cholestérol total, avec en particulier une réduction de 40 à 70 % du taux de LDL-C [ 32]. Cette baisse du LDL-cholestérol pourrait empêcher une accumulation du cholestérol dans les cellules β, malgré un efflux de cholestérol défaillant, et partiellement masquer un trouble du métabolisme du glucose. Néanmoins, il existe un nombre de polymorphismes de ABCA1 associés au DT2 dans plusieurs groupes ethniques [31]. En particulier, les individus porteurs du variant R230C dans la population mexicaine développent un DT2 précoce [ 33].

L’idée générale qui semble se dégager de l’ensemble de ces travaux est qu’une augmentation du cholestérol dans la cellule β altère la sécrétion d’insuline alors qu’à l’inverse la déplétion en cholestérol potentialise la sécrétion d’insuline. Cependant, des contradictions existent en ce qui concerne les événements moléculaires impliqués dans ce processus. Le type de modèle expérimental utilisé : étude ex vivo ou in vitro, culture de cellules primaires ou de lignées, cellules humaines ou murines, ainsi que les moyens utilisés pour moduler les concentrations de cholestérol : traitement pharmacologique, modèles génétiques, effet aigu ou chronique, doivent être pris en compte dans l’interprétation de la variabilité de ces résultats. Quoi qu’il en soit, le lien entre métabolisme du cholestérol et sécrétion d’insuline apparaît étroit. De futurs travaux permettront d’éclaircir les mécanismes moléculaires de cette régulation conduisant peut-être à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques pour le traitement du DT2.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.