Depuis l’identification de l’agent causal du syndrome d’immunodéficience acquise (Sida), un rétrovirus baptisé VIH-1 (pour virus de l’immunodéficience humaine 1), par les prix Nobel de médecine 2008 F. Barré-Sinoussi et L. Montagnier à l’Institut Pasteur [ 1], tous les efforts de recherche se sont concentrés sur des stratégies de traitement et de prévention de cette infection. Aucun vaccin préventif ou thérapeutique n’a, à ce jour, fait preuve d’une réelle efficacité, au point que de nombreuses voix dans le monde de la science appellent à un retour aux fondamentaux de la biologie, cherchant à mieux comprendre le fonctionnement de notre système immunitaire confronté à ce virus pour le moins déroutant [ 2]. En revanche, depuis 1996, un traitement à base de molécules antivirales est efficace. Ce traitement entraîne l’augmentation du taux de lymphocytes T CD4⁺, la principale cible du virus, à des valeurs proches de la normale et diminue la charge virale qui devient indétectable par les techniques alors utilisées [ 3, 4]. Malheureusement, même en cas d’observance stricte pendant de nombreuses années, l’arrêt du traitement coïncidait avec une détection à nouveau positive du virus, mettant à mal les prédictions des premiers modèles basés sur la demi-vie des différents types cellulaires infectés et qui annonçaient une éradication complète du virus après trois années de traitement [4]. Or, l’un des principaux obstacles à l’éradication du virus est l’existence de virions intégrés sous forme latente dans les principales cibles cellulaires. Dans cette première partie, nous nous focaliserons sur les mécanismes moléculaires impliqués dans l’établissement et le maintien de la latence virale. Celle-ci est définie par la persistance du virus dans une cellule hôte sans production de virions.

Le VIH-1 est un lentivirus de la famille des rétrovirus dont l’information génétique, codée sous forme d’ARN, est rétrotranscrite en ADN double brin avant d’être intégrée dans le génome de la cellule hôte. Il a rapidement été établi que certains virus pouvaient s’intégrer de manière latente dans les lymphocytes T CD4⁺ de patients infectés et non traités. Cet événement, bien que rare puisque concernant une cellule sur un million, est d’importance car il expliquait la persistance de ces virus dans l’organisme malgré les thérapeutiques antivirales utilisées. L’hypothèse de la constitution de réservoirs pour le virus a alors été proposée [ 5, 6]. Ce concept de réservoir a pris toute son importance peu de temps après l’introduction de la multithérapie active en 1996, quand plusieurs auteurs ont démontré la persistance du virus, qui s’était intégré de manière latente dans des cellules T CD4⁺, chez des patients traités par au moins trois molécules antirétrovirales² (ce que l’on désigne par le terme HAART pour highly active anti retroviral therapy), ruinant alors les espoirs fondés sur l’éradication totale du virus [ 7– 9].

Depuis lors, il a été montré que d’autres types cellulaires que les lymphocytes T CD4⁺ pouvaient servir de réservoir du VIH-1 [ 32] : c’est le cas des cellules de la lignée monocyte-macrophage [ 10] dont les cellules microgliales qui sont les macrophages résidants du système nerveux central [ 11], et des cellules dendritiques [ 12].

Bien que de nombreux mécanismes aient été mis à jour dans l’établissement et le maintien de la latence virale, plusieurs questions restent encore sans réponse. Ainsi, il est essentiel, d’un point de vue conceptuel, d’appréhender les processus impliqués dans l’établissement et le maintien de la latence du VIH-1 qui surviennent lorsque les lymphocytes T CD4⁺ actifs retournent à l’état de lymphocytes T CD4⁺ mémoires au repos. En d’autres termes, qu’est-ce qui détermine le passage d’une cellule active infectée de manière productive à une cellule quiescente contenant un provirus intégré transcriptionnellement silencieux et constituant ainsi un réservoir viral ? Plusieurs pistes sont actuellement proposées. Ainsi, l’interférence transcriptionnelle peut expliquer en partie l’établissement de la latence virale mais n’explique pas entièrement son maintien, bien que certaines données très récentes le suggèrent [18]. Mais pourquoi alors seules certaines cellules actives retournent à l’état de repos et contiennent le VIH-1 sous forme de provirus latent ? Des oscillations dans l’expression de NF-KB, qui intervient dans la dynamique de l’expression des gènes, ou les fluctuations stochastiques de Tat, pourraient aussi être à l’origine de la répression du provirus en inhibant notamment l’initiation de la transcription [ 27, 28]. Weinberger et al. ont notamment montré, de manière très élégante, l’importance de la boucle de rétroaction positive impliquant Tat dans la destinée des cellules infectées par le VIH-1 [ 29]. Toute perturbation tendant à affaiblir la force de cette boucle accroît la probabilité pour une cellule infectée de changer de destin et ainsi de devenir infectée de manière latente. Cela permettrait d’expliquer pourquoi certaines cellules entrent en latence. La probabilité de cet événement, bien que rare (1 sur 10⁶ ou 10⁷), serait ainsi augmentée. Il sera intéressant dans un avenir proche d’identifier les conditions physiologiques pouvant affaiblir cette boucle. Certains auteurs ont suggéré que des modifications épigénétiques seraient suffisantes pour diminuer le niveau de Tat (reflétant ainsi l’affaiblissement de cette boucle transcriptionnelle impliquant Tat), et donc favoriser l’entrée en latence du VIH-1 [ 30].

La persistance à long terme de cellules réservoirs infectées de manière latente par le VIH-1 est un fait communément accepté par les scientifiques et les cliniciens. Ces réservoirs constituent un important obstacle à l’éradication du VIH-1 parce qu’ils sont inaccessibles à la fois au système immunitaire et aux molécules utilisées dans le cadre d’une multithérapie active. La compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant l’établissement et le maintien de la latence cellulaire est donc indispensable étant donné les importantes implications thérapeutiques qui en découlent. Il apparaît que ces processus sont multifactoriels (interférence transcriptionnelle, organisation chromatinienne en nucléosomes, modifications épigénétiques). De plus, le site d’intégration est aussi un élément important à considérer. Ainsi, l’intégration du provirus dans un environnement chromatinien répresseur pourrait expliquer à la fois l’établissement et le maintien de la latence virale, alors que son intégration dans des régions transcriptionnellement actives fait appel à l’interférence transcriptionnelle.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.