La modification post-traductionnelle des protéines est un processus enzymatique qui consiste en l’ajout de groupements chimiques, de sucres, de lipides ou encore de polypeptides après la synthèse protéique. Ces modifications peuvent altérer la conformation des protéines, influer sur leur localisation cellulaire, dicter leur stabilité ou encore agir sur leur activité et donc sur leur fonction physiologique. Par exemple, les processus synaptiques de la communication neuronale sont particulièrement complexes et finement régulés, en partie grâce à ces modifications post-traductionnelles. La sumoylation est une modification post-traductionnelle dont les fonctions en dehors du noyau sont peu connues. Cette synthèse fait le point sur notre connaissance des fonctions extranucléaires de la sumoylation dans le système nerveux central et discute leur implication dans les maladies neurodégénératives.

La sumoylation a été découverte en 1996 [ 1]. C’est un processus enzymatique qui consiste en l’attachement covalent d’une protéine appelée SUMO (small ubiquitin-like modifier) sur la lysine de la séquence consensus ΨKxD/E d’une protéine cible (Ψ, acide aminé hydrophobe ; K, lysine modifiée ; x, résidu quelconque et D/E, aspartate ou glutamate). Il faut cependant noter que la littérature rapporte un nombre de plus en plus élevé de protéines sumoylées sur des lysines n’appartenant pas à un site consensus de sumoylation. Bien que la séquence primaire de SUMO soit différente de celle de l’ubiquitine, la structure tridimensionnelle de ces deux protéines est similaire (Figure 1). La sumoylation est un processus essentiel puisque l’invalidation des enzymes de la sumoylation est délétère pour les cellules eucaryotes [ 2, 3].

Figure 1. Structure tridimensionnelle de l’ubiquitine et de SUMO1 et SUMO2. Représentation schématique de la structure des formes humaines de l’ubiquitine et de SUMO1 et SUMO2. SUMO2 et SUMO3 ne diffèrent que par 3 acides aminés, leur structure est quasi-identique. Il est important de noter que malgré une homologie de séquence primaire minimale, les structures tridimensionnelles de l’ubiquitine et des paralogues de SUMO sont très semblables.

Figure 1. Structure tridimensionnelle de l’ubiquitine et de SUMO1 et SUMO2. Représentation schématique de la structure des formes humaines de l’ubiquitine et de SUMO1 et SUMO2. SUMO2 et SUMO3 ne diffèrent que par 3 acides aminés, leur structure est quasi-identique. Il est important de noter que malgré une homologie de séquence primaire minimale, les structures tridimensionnelles de l’ubiquitine et des paralogues de SUMO sont très semblables.

Le terme SUMO regroupe une famille de 4 protéines (SUMO1-4), formées chacune d’environ 100 résidus. Les formes SUMO1-3 sont exprimées dans le cerveau alors que l’expression de SUMO-4 semble restreinte aux cellules des reins, de la rate et des ganglions lymphatiques. SUMO-2 et SUMO-3 ne diffèrent que par 3 résidus et ne présentent que 47 % d’homologie avec SUMO-1. De manière très intéressante, SUMO-2 et 3 peuvent former des chaînes de poly-SUMO, contrairement à SUMO-1 qui ne comporte pas le résidu de lysine indispensable à la formation de ces chaînes [ 4].

SUMO est synthétisée sous forme de précurseurs inactifs (Figure 2). La maturation se fait par l’activité hydrolase d’enzymes spécifiques appelées SENP (SUMO/Sentrin-specific protease). Ces enzymes permettent l’exposition d’un doublet de glycine au niveau carboxy-terminal de SUMO où se fera la liaison avec le résidu lysine de la protéine cible. La forme mature SUMO-GG est activée par le complexe E1 de manière dépendante de l’ATP. La forme activée se lie alors à l’enzyme Ubc9 qui a la particularité d’être l’unique enzyme de conjugaison de la voie de sumoylation [ 5]. Ubc9, avec ou sans l’aide d’une SUMO E3, catalyse la liaison covalente de SUMO sur la lysine de la protéine cible (Figure 2).

Figure 2. La voie enzymatique de sumoylation/désumoylation. Les paralogues de SUMO sont synthétisés sous forme de précurseurs inactifs et sont maturés par l’activité hydrolase des enzymes spécifiques de désumoylation SENP. SUMO est ensuite activé par le complexe E1 qui est formé des enzymes SAE1 et SAE2 (également appelées respectivement Aos1 et Uba2). Cette liaison covalente entre SUMO et SAE2 est un processus utilisant de l’ATP. SUMO est alors transférée sur la cystéine du site actif de l’enzyme de conjugaison Ubc9. Ubc9 peut soit catalyser directement le transfert de SUMO sur le substrat à modifier (flèche en pointillés), soit transférer SUMO sur la protéine cible via un complexe avec une enzyme ligase (E3). Dans les deux cas, une liaison isopeptidique se forme entre SUMO et la lysine de la séquence consensus ΨKxD/E de la protéine cible où Ψ représente un acide aminé hydrophobe ; K, la lysine cible ; x, un résidu quelconque et D/E, un aspartate ou un glutamate. SUMO peut ensuite être dynamiquement enlevé des protéines cibles sous l’effet de l’activité isopeptidase des enzymes de désumoylation SENP.

Figure 2. La voie enzymatique de sumoylation/désumoylation. Les paralogues de SUMO sont synthétisés sous forme de précurseurs inactifs et sont maturés par l’activité hydrolase des enzymes spécifiques de désumoylation SENP. SUMO est ensuite activé par le complexe E1 qui est formé des enzymes SAE1 et SAE2 (également appelées respectivement Aos1 et Uba2). Cette liaison covalente entre SUMO et SAE2 est un processus utilisant de l’ATP. SUMO est alors transférée sur la cystéine du site actif de l’enzyme de conjugaison Ubc9. Ubc9 peut soit catalyser directement le transfert de SUMO sur le substrat à modifier (flèche en pointillés), soit transférer SUMO sur la protéine cible via un complexe avec une enzyme ligase (E3). Dans les deux cas, une liaison isopeptidique se forme entre SUMO et la lysine de la séquence consensus ΨKxD/E de la protéine cible où Ψ représente un acide aminé hydrophobe ; K, la lysine cible ; x, un résidu quelconque et D/E, un aspartate ou un glutamate. SUMO peut ensuite être dynamiquement enlevé des protéines cibles sous l’effet de l’activité isopeptidase des enzymes de désumoylation SENP.

La sumoylation est un processus réversible très dynamique. La désumoylation est catalysée par l’activité isopeptidase des enzymes SENP (Figure 2). Il existe 6 isoformes de ces enzymes chez les mammifères (SENP1-7 ; les séquences SENP3 et SENP4 sont identiques ; pour revue [ 6]). Ces enzymes présentent des distributions subcellulaires distinctes. En effet, alors que SENP2-3 sont nucléaires, SENP1 est exprimé à la fois dans le noyau et le cytoplasme. SENP5 est également présent dans le noyau mais aussi dans les mitochondries. SENP6 est majoritairement cytoplasmique et localisé exclusivement dans le cerveau et les organes reproducteurs [6].

Le rôle nucléaire de la sumoylation est le mieux caractérisé avec des fonctions essentielles dans la réparation de l’ADN, la régulation de la transcription ou le transport des protéines à travers la membrane nucléaire (pour revue [ 7, 8]). Depuis peu, des études rendent compte de fonctions non nucléaires de la sumoylation. SUMO peut intervenir dans la voie de dégradation des protéines en agissant positivement ou négativement sur le processus de l’ubiquitinylation. SUMO peut empêcher la dégradation des protéines en entrant en compétition avec l’ubiquitine pour la modification de lysines initialement ciblées par les enzymes de la voie de l’ubiquitinylation ou bien favoriser la dégradation comme c’est le cas lors de la reconnaissance de protéines sumoylées par des ubiquitines ligases [ 9].

La régulation de la fonction des protéines par la sumoylation a atteint un niveau de complexité supplémentaire du fait de la possibilité d’interactions protéiques non covalentes avec SUMO. Plus spécifiquement, il a été rapporté que de nombreuses protéines contenaient des motifs spécifiques d’interaction avec SUMO appelés domaine SIM (SUMO-interacting motif). Ainsi, la sumoylation peut moduler les interactions protéiques soit directement, en modifiant de façon covalente l’un des partenaires d’interaction, soit indirectement, en s’associant de façon non covalente avec SUMO via les domaines SIM [ 10]. Cependant, bien que des motifs SIM aient été identifiés sur de nombreuses protéines extranucléaires, aucune interaction non covalente de ce type en dehors du noyau n’a encore été rapportée.

Bien qu’il y ait peu de données concernant les cibles et les fonctions de la sumoylation en dehors du noyau, cet axe de recherche est particulièrement actif [ 11]. J’ai principalement focalisé cette synthèse sur le rôle fonctionnel des substrats neuronaux extranucléaires connus de la sumoylation (Figure 3).

Figure 3. Fonctions extranucléaires de la sumoylation neuronale. Les fonctions non confirmées ou putatives de la sumoylation sont indiquées par un point d’interrogation. CASK, protéine kinase (sérine) dépendante de la calcium/calmoduline ; DRP-1, protéine apparentée à la dynamine ; FAK, protéine kinase d’adhésion focale ; GluR6a, récepteur glutamate 6a ; PTP1B, protéine tyrosine phosphatase 1B ; RCPG, récepteur couplé aux protéines-G ; RGZS, régulateur de la signalisation des protéines-G.

Figure 3. Fonctions extranucléaires de la sumoylation neuronale. Les fonctions non confirmées ou putatives de la sumoylation sont indiquées par un point d’interrogation. CASK, protéine kinase (sérine) dépendante de la calcium/calmoduline ; DRP-1, protéine apparentée à la dynamine ; FAK, protéine kinase d’adhésion focale ; GluR6a, récepteur glutamate 6a ; PTP1B, protéine tyrosine phosphatase 1B ; RCPG, récepteur couplé aux protéines-G ; RGZS, régulateur de la signalisation des protéines-G.

L’accumulation de données sur le rôle de la sumoylation dans les désordres neurologiques constitue une motivation supplémentaire pour mieux comprendre les mécanismes de cette modification des protéines [11]. Les maladies neurodégénératives sont caractérisées par un dysfonctionnement synaptique et une perte progressive des neurones. Cela résulte très fréquemment d’altérations dans la stabilité, la conformation et l’adressage des protéines neuronales. En général, ces anomalies sont la conséquence directe de la dérégulation des modifications post-traductionnelles des protéines et aboutissent à une accumulation cellulaire toxique de protéines sous forme d’inclusions ou d’agrégats. C’est notamment le cas pour une maladie rare du système nerveux central appelée NIID (neuronal intranuclear inclusion disease) (Tableau 1). Les patients atteints présentent une ataxie progressive et une démence. Cette maladie est caractérisée par la présence dans les neurones d’inclusions intranucléaires fortement immunoréactives pour SUMO-1 [ 26]. Cette pathologie pourrait être due à un défaut de désumoylation ou à une action inhibitrice de la sumoylation sur le transport des protéines hors du noyau.

Tableau I. Sumoylation et maladies eurodégénératives. DRPLA : atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne ; HD : maladie de Huntington ; NIID : maladie à inclusions neuronales intranucléaires ; SBMA : amyotrophie musculaire spino-bulbaire ; SCA : ataxie cérébro-spinale ; NC : non connu.

Tableau I. Sumoylation et maladies eurodégénératives. DRPLA : atrophie dentato-rubro-pallido-luysienne ; HD : maladie de Huntington ; NIID : maladie à inclusions neuronales intranucléaires ; SBMA : amyotrophie musculaire spino-bulbaire ; SCA : ataxie cérébro-spinale ; NC : non connu.

De nombreux progrès ont récemment été réalisés qui améliorent notre compréhension de la fonction de la sumoylation dans le système nerveux central et de son implication dans les maladies neurodégénératives. La sumoylation participe à la régulation de nombreuses voies de signalisation cellulaire et la dérégulation des mécanismes conduisant à la sumoylation des protéines a sans nul doute des conséquences importantes pour les fonctions neuronales. Il existe un grand nombre de protéines sumoylées au niveau de la synapse [17] mais leur nature et leur fonction restent à ce jour inconnues. L’identification de la fonction des substrats synaptiques de la sumoylation peut permettre de mieux comprendre le rôle joué par la sumoylation dans la régulation des fonctions synaptiques et par conséquent dans la physiologie du neurone. L’un des défis majeurs sera de déterminer si des dysfonctionnements dans la régulation ou la localisation des activités enzymatiques de la sumoylation peuvent avoir un impact sur la mise en place ou l’aggravation des symptômes des maladies neurodégénératives humaines.

L’auteur déclare n’avoir aucun conflit d’intérêts concernant les données publiées dans cet article.

S. Martin bénéficie d’un contrat ATIP « neurobiologie » du Centre National de la Recherche Scientifique.