Le phosphate est un anion indispensable au fonctionnement cellulaire et à une minéralisation osseuse correcte. Un excès de phosphate circulant est responsable de l’apparition de calcifications tissulaires et vasculaires qui diminuent l’espérance de vie. Un déficit en phosphate diminue la minéralisation osseuse et perturbe le fonctionnement cellulaire [ 1]. Le rein joue un rôle central dans l’homéostasie du phosphate, il adapte en permanence les sorties aux entrées de façon à maintenir constantes dans un organisme adulte la phosphatémie et la quantité de phosphate. L’hormone parathyroidienne (PTH) peut diminuer la phosphatémie en augmentant l’élimination urinaire de phosphate. Cependant, le paramètre qui règle la sécrétion de cette hormone est la calcémie ionisée, et non pas directement la phosphatémie. L’existence de facteurs stimulant l’élimination urinaire de phosphate autres que la PTH a été postulée il y a plusieurs décennies devant des tableaux d’hypophosphatémie profonde liée à une excrétion urinaire de phosphate inappropriée et que n’expliquait pas une hyperparathyroïdie. Ces maladies peuvent être acquises, par exemple les tumeurs ostéomalaciantes, ou être d’origine génétique comme le rachitisme hypophosphatémique autosomique dominant. L’étude de ces deux maladies a permis d’identifier le premier facteur phosphaturiant : le FGF 23 (fibroblast growth factor 23). D’autres facteurs moins bien caractérisés qui augmentent également l’élimination urinaire de phosphate : le FGF7, sFRP4 (secreted frizzled-related protein 4) ne seront pas présentés dans cette revue.

Le FGF23¹ est un peptide de 251 acides aminés qui est présent dans le plasma des sujets sains. Son ARN messager est exprimé dans le cœur, le foie, le bloc thyro-parathyroïdien et surtout l’os dans les ostéocytes et les ostéoblastes [ 2, 3]. Dans le plasma, le FGF23 est détecté sous 2 formes : un peptide de 32kD qui correspond à la forme intacte et dont la concentration plasmatique est du même ordre que celle de la PTH (inférieure à 50 pg/ml avec les techniques de dosage actuelles) et deux peptides résultant du clivage enzymatique de la forme intacte au niveau d’un site particulier situé entre les acides aminés 176 et 178. Ce clivage libère un peptide amino-terminal et un peptide carboxy-terminal. Il semble que seule la forme intacte du peptide ait une activité biologique. Le lieu de clivage du FG23 ainsi que l’enzyme responsable n’ont pas encore été identifiés mais il est bien établi qu’une glycosylation anormale du FGF23 altère sa stabilité [ 4].

La demi-vie plasmatique du FGF23 est courte (quelques heures) comme le suggèrent la diminution et la normalisation rapides de sa concentration après l’exérèse d’une tumeur sécrétante [ 5, 6].

Trois paramètres modifient la concentration plasmatique de FGF23 : la phosphatémie, les apports digestifs en phosphate et la calcitriolémie. Une augmentation des apports digestifs en phosphate accroît, chez l’homme, la concentration plasmatique de FGF23. À l’opposé, une restriction de ces apports s’accompagne d’une diminution de la concentration de FGF23 [ 7, 8].

Le calcitriol est un puissant régulateur de la production et de la concentration plasmatique de FGF23. L’injection de calcitriol chez des patients dialysés [ 9] et chez la souris augmente la concentration plasmatique de FGF23 et l’expression de son ARN messager dans l’os [ 10, 11]. Cet effet du calcitriol est vraisemblablement lié à la présence de séquences de réponse à la vitamine D (VDRE) dans le promoteur du FGF23.

Lorsque le débit de filtration glomérulaire diminue, l’on observe de façon précoce une augmentation de la concentration plasmatique de FGF23 qui devient très élevée dans l’insuffisance rénale terminale [ 12– 14]. Cette augmentation permettrait de s’opposer à l’augmentation de la phosphatémie lors de la baisse du débit de filtration glomérulaire. Il est également possible que l’augmentation du FGF23, qui touche aussi bien la forme intacte que les peptides de dégradation, soit en partie secondaire à une diminution du catabolisme de la protéine. Cependant, la diminution de la phosphatémie liée au traitement au cours de l’insuffisance rénale chronique s’accompagne d’une baisse de la concentration plasmatique du FGF23.

Le FGF23 se lie avec une affinité modeste aux différents récepteurs des FGF (FGFR) suggérant qu’un cofacteur pourrait être nécessaire à la liaison du FGF23 à un FGFR. L’insertion non intentionnelle chez des souris d’un transgène dans le gène codant pour la protéine Klotho, puis l’invalidation ciblée du gène ont permis de mettre en évidence le rôle de cette protéine dans la signalisation du FGF23. Les souris déficientes en Klotho ont un phénotype identique à celui des souris Fgf23^−/− , mais avec une concentration de FGF23 plasmatique élevée [ 24, 25]. Klotho est une protéine de 1014 acides aminés avec un long domaine amino-terminal extracellulaire et un domaine transmembranaire et carboxy-terminal intracellulaires très courts. Le domaine extracellulaire est composé de deux régions homologues KL1 et KL2. Klotho est exprimée à la surface des cellules, mais est également présente dans le plasma sous deux formes : l’une contient les domaines KL1 et KL2 et provient probablement du clivage de la forme membranaire, et l’autre, une protéine de 549 acides aminés, ne contient que le domaine KL1 et provient d’un épissage différentiel de l’exon 3 aboutissant à un peptide directement sécrété (Figure 2A). La forme transmembranaire de Klotho se lie au FGF23 [ 26, 27] (Figure 2B). L’injection d’anticorps anti-Klotho chez la souris abolit cette interaction et reproduit le phénotype de souris Klotho^−/− et Fgf23^−/− [27]. La liaison de Klotho au FGF23 augmente l’affinité de ce dernier pour les FGFR ce qui active la phosphorylation du complexe ERK1/2.

Figure 1. FGF23 et l’axe rein-os. Le FGF23 est synthétisé par l’os en réponse à l’augmentation de la phosphatémie. Le FGF23 contrôle l’activité des transporteurs rénaux de phosphate et la synthèse de calcitriol par le tubule proximal et l’absorption intestinale de phosphate par l’intermédiaire de la calcitriolémie. Le FGF23 modifie également la synthèse et la sécrétion de PTH par les glandes parathyroïdiennes.

Figure 1. FGF23 et l’axe rein-os. Le FGF23 est synthétisé par l’os en réponse à l’augmentation de la phosphatémie. Le FGF23 contrôle l’activité des transporteurs rénaux de phosphate et la synthèse de calcitriol par le tubule proximal et l’absorption intestinale de phosphate par l’intermédiaire de la calcitriolémie. Le FGF23 modifie également la synthèse et la sécrétion de PTH par les glandes parathyroïdiennes.

Figure 2. A. Les différentes formes de Klotho (KL), la forme transmembranaire, et les deux formes circulantes solubles dont l’une résulte d’un épissage alternatif au niveau du 3e exon du gène. B. Interaction entre Klotho, le récepteur du FGF, et le FGF23 à la surface cellulaire.

Figure 2. A. Les différentes formes de Klotho (KL), la forme transmembranaire, et les deux formes circulantes solubles dont l’une résulte d’un épissage alternatif au niveau du 3e exon du gène. B. Interaction entre Klotho, le récepteur du FGF, et le FGF23 à la surface cellulaire.

Klotho est exprimée dans un nombre restreint d’organes dont le rein et la glande parathyroïde. De façon étonnante, dans le rein, Klotho est exprimée dans le tubule distal et non dans le tubule proximal, siège du transport de phosphate et de la synthèse de calcitriol. Actuellement, l’on ignore par quel mécanisme le FGF23 modifie l’expression des transporteurs de phosphate, de la 1-alpha-hydroxylase et de la 24-hydroxylase, et la réabsorption de phosphate dans le tubule proximal. Le tubule distal exprime les récepteurs FGFR1 et FGFR3. Klotho aurait une affinité plus importante pour le FGFR1(IIIc) que pour les autres FGFR [27], mais l’invalidation du FGFR1, létale in utero chez la souris, ne permet pas de confirmer son rôle dans la fonction du FGF23. Les mutations activatrices du FGFR1 chez l’homme s’accompagnent d’une hypophosphatémie, d’une concentration circulante inappropriée de calcitriol, mais également d’une concentration plasmatique de FGF23 augmentée [ 28]. L’invalidation du FGFR3 ne s’accompagne pas d’anomalies du bilan du phosphate [ 29]. Chez la souris hyp, qui présente une baisse d’expression de PHEX et une augmentation de la concentration plasmatique de FGF23, l’invalidation du FGFR3 ne normalise pas la phosphatémie. Cependant, l’on observe chez ces souris une aggravation de l’hypersécrétion de FGF23 [29].

Dans le tubule rénal distal, l’expression de Klotho stabiliserait l’expression membranaire du canal calcique TRPV5 (transient receptor potential vanilloid 5) grâce à sa faible activité β-glucuronidase [ 30]. L’importance physiologique de cette propriété qui est indépendante du FGF23 n’est pas établie.

La fonction de la forme soluble circulante de Klotho est inconnue. Cette protéine possède les domaines KL1 et KL2, a une faible activité glucuronidase et est capable de lier le FGF23. Cependant, en l’état actuel de nos connaissances, il est difficile de concevoir que la liaison de Klotho circulante et du FGF23 permette l’interaction avec des FGFR car dans cette hypothèse, toutes les cellules qui expriment un FGFR deviendraient potentiellement sensibles au FGF23.

Les conséquences de la surexpression de Klotho sur le bilan phosphocalcique chez la souris n’ont pas encore été publiées. En revanche, la surexpression de Klotho augmente significativement la durée de vie chez la souris, réprime la voie de signalisation de l’IGF (insulin growth factor) et de l’insuline et réduit l’expression de marqueurs du stress oxydatif [ 31, 32].

Lorsque le débit de filtration glomérulaire (DFG) décroît, la concentration plasmatique de FGF23 intact augmente [12, 13] et l’expression de la forme membranaire de Klotho dans le rein et de la forme circulante KL1 diminue [ 33]. L’augmentation du FGF23 peut refléter une baisse du catabolisme rénal du peptide ou une adaptation physiologique à la baisse d’expression de Klotho ou à l’accumulation de phosphate. Cette dernière possibilité est confortée par la corrélation qui existe chez le patient insuffisant rénal chronique entre la concentration plasmatique de FGF23 et la phosphatémie, l’excrétion urinaire de phosphate et la corrélation inverse avec les concentrations circulantes de PTH et de calcitriol [12, 14]. L’augmentation précoce du FGF23 lorsque le DFG baisse préviendrait l’hyperphosphatémie en diminuant la réabsorption rénale de phosphate et l’absorption digestive de phosphate grâce à la baisse de la calcitriolémie. Cela a également pour conséquence de diminuer l’absorption digestive de calcium et d’entraîner ainsi une hyperparathyroïdie secondaire.

Au cours de la maladie rénale chronique, avant l’entrée en dialyse, la concentration plasmatique de FGF23 semble prédire la rapidité de dégradation de la fonction rénale chez des sujets non diabétiques [ 34]. Chez les patients dialysés, la concentration plasmatique de FGF23 est très élevée et prédit la survenue d’une hyperparathyroïdie réfractaire [ 35, 36] et elle est associée à une mortalité accrue durant la première année de dialyse indépendamment de la valeur de la phosphatémie [ 37].

Tableau I. Maladies génétiques liées à une réabsorption rénale inappropriée de phosphate et à une anomalie de la phosphatémie chez l’homme. Intacte : peptide non clivé (32kD) ; C-terminal: peptide carboxy-terminal résultant du clivage de la forme intacte ; GALNT3, UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 ; DMP1 ; PHEX, phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked ; GNAS, α-subunit of stimulatory G proteins ; NHERF1, Na/H exchange regulatory factor-1 ; NPT2c, type IIc sodium-dependent phosphate transporter.

Tableau I. Maladies génétiques liées à une réabsorption rénale inappropriée de phosphate et à une anomalie de la phosphatémie chez l’homme. Intacte : peptide non clivé (32kD) ; C-terminal: peptide carboxy-terminal résultant du clivage de la forme intacte ; GALNT3, UDP-N-acetyl-alpha-D-galactosamine:polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase 3 ; DMP1 ; PHEX, phosphate regulating endopeptidase homolog, X-linked ; GNAS, α-subunit of stimulatory G proteins ; NHERF1, Na/H exchange regulatory factor-1 ; NPT2c, type IIc sodium-dependent phosphate transporter.

La possibilité d’un effet direct du FGF23 sur l’os est encore controversée. Dans une étude menée chez les patients dialysés, nous n’avons pas trouvé de corrélation entre la concentration de FGF23 et la densité minérale osseuse ce qui suggère l’absence d’effet direct du FGF23 sur l’os chez ces patients [14].

Après transplantation rénale, il n’est pas rare d’observer une hypophosphatémie en l’absence d’hyperparathyroïdie. Ces anomalies pourraient être liées à une hypersécrétion de FGF23 persistant de façon autonome au-delà de la dialyse [ 38], et définissant un tableau d’hyperphosphatémie autonomisé.

Il n’existe pas de données chez l’homme suggérant que la surexpression de Klotho puisse protéger contre la dégradation de la fonction rénale, mais dans un modèle murin de glomérulonéphrite, Klotho diminue la sévérité des lésions rénales et l’altération du débit de filtration glomérulaire [ 39]. La surmortalité observée chez les sujets dialysés ayant des concentrations élevées de FGF23 n’a pas actuellement été reliée à un déficit d’expression de Klotho.

Des polymorphismes du gène codant pour Klotho ont été associés chez l’homme à la longévité, aux risques de survenue de calcifications vasculaires et à la valeur de la densité minérale osseuse après la ménopause [4].

Nos connaissances sur les mécanismes qui permettent d’éviter de grandes variations de la phosphatémie se sont considérablement accrues ces dernières années. L’identification d’une nouvelle hormone, le FGF23, et de son corécepteur Klotho a permis de mieux comprendre la physiopathologie de différentes maladies avec hyper- ou hypophosphatémie (Tableau I), ainsi que la genèse de l’hyperparathyroïdie secondaire au cours de l’insuffisance rénale. De nouveaux traitements interférant avec l’axe FGF23-Klotho devraient être développés dans les prochaines années et permettre un meilleur contrôle de la phosphatémie chez les patients, évitant ainsi la surmorbidité et peut être la surmortalité associées à ces désordres.