Le syndrome de Marfan (MFS) est une maladie orpheline (OMIM n° 154700) définie par les critères de Berlin révisés par De Paepe ; les principales caractéristiques sont la dolichosténomélie (membres disproportionnés par rapport au tronc), l’arachnodactylie, l’hypermobilité articulaire, la dilatation de l’aorte, les anomalies valvulaires et les ectopies cristalliniennes. Dès 1986, Sakaï et al. se sont intéressés à la zonule ciliaire de l’œil, attache du cristallin aux procès ciliaires (comprenant les muscles ciliaires, et dont la partie antérieure forme l’iris), dont les anomalies sont responsables des troubles de l’accommodation dans le syndrome de Marfan. Cette équipe a montré que cette zonule était constituée exclusivement de fibrilline 1 (FBN-1), ce qui faisait de cette protéine une candidate dans cette maladie [ 1]. Quatre ans plus tard, une altération quantitative du réseau microfibrillaire était identifiée [ 2]. Parallèlement, des études de liaison avaient permis de situer un locus d’intérêt dans le syndrome de Marfan sur le chromosome 15, en 15q15-q21.3, locus comprenant le gène FBN1 [ 3].

La fibrilline-1 est une glycoprotéine qui appartient à une famille de protéines comprenant 3 membres : la fibrilline-1, la fibrilline-2 et la fibrilline-3. La protéine FBN-1 est codée par un gène situé dans la région 15q21.1 ; il s’étend sur 230 kb et comporte 65 exons, dont 4 exons non transcrits dans la région 5’ du gène (exons A, B, C et M). La première caractérisation de la protéine FBN-1, en 1986, montre sa large distribution tissulaire et fait suspecter son rôle clé dans la composition des microfibrilles [1]. La FBN-1 est une glycoprotéine de 330 kDa comprenant 2 871 acides aminés formant 59 domaines : 47 sont de type « EGF-like » (epidermal growth factor-like) dont 43 domaines cb-EGF (calcium binding-epidermal growth factor domains), 8 de type TB (TGF-β-binding) participant aux interactions protéine-protéine notamment avec la LTBP-1 (latent TGF-β-binding protein 1) ; 2 domaines hybrides combinent un domaine « EGF-like » et un domaine TB et enfin les domaines uniques amino- et carboxy-terminaux (Figure 1). La FBN-1 est une protéine ubiquitaire, mais principalement exprimée dans le muscle lisse et le placenta, sous une forme monomérique qui polymérise pour former les microfibrilles de 10 à 12 nm de diamètre. Les microfibrilles en microscopie électronique ont un aspect particulier dit en « collier de perle ». La régulation de la synthèse de FBN-1 reste mal connue. Récemment, un rôle direct du TGF-β, activant l’incorporation de FBN-1 dans le réseau matriciel sans augmenter sa synthèse par les fibroblastes, a été montré [ 4]. Dans les microfibrilles, la FBN-1 est associée à de nombreuses autres protéines comme MAGP-1, MAGP-2, les fibulines 2 et 5, l’élastine, le versicane ou la LTBP-1. Ces microfibrilles participent à la constitution du tissu conjonctif divisé en tissu élastique et tissu non élastique (Figure 2).

Le TGF-β1 est le prototype des polypeptides appartenant à la superfamille qui porte le même nom. Celle-ci comporte de nombreux ligands classés en 3 groupes, les TGFβ, les BMP (bone morphogenic protein) et les activines, et leurs récepteurs respectifs (TGBR, BMPR et ActR) (Figure 2). Chaque classe de récepteurs est subdivisée en deux sous-types : les récepteurs de type I (ALK1 à 7, ALK pour activin receptor-like kinase) et II (TGBRII, BMPRII, ActRII). Cette voie de signalisation se caractérise par une polyvalence entre ligands et récepteurs ; toutefois la séquence événementielle permettant la transduction du signal reste invariable nécessitant l’hétérodimérisation du récepteur de type II au récepteur de type I qui acquiert alors son pouvoir phosphorylant. Par ailleurs, il existe un troisième type de récepteurs, dits accessoires, qui favorisent le recrutement d’ALK1 ; ces récepteurs incluent l’endogline (ENG, ou CD105) et le β-glycane.

En aval, la voie de signalisation du TGF-β implique essentiellement les Smad : la phosphorylation des R-Smad (Smad 1, 2, 3, 5 ou 8), préalablement recrutées par différentes protéines auxiliaires dont SARA (smad anchor for receptor activation), permet leur hétérodimérisation puis la formation d’un complexe transcriptionnel avec Smad4 qui migre dans le noyau. Le rétrocontrôle de cette voie est principalement assuré par la dégradation des R-Smad par le système ubiquitine/protéasome via l’action des Smad 6 et 7 ou de Smurf 2 (Smad ubiquitin regulatory factor) [ 5]. Les R-Smad établissent schématiquement deux grandes voies : la voie Smad2/3 et la voie Smad1/5/8 (Figure 3). D’autres voies de signalisation comme celles faisant intervenir Erk, JNK, p38MAPK, Rho-like GTPase peuvent jouer un rôle dans la réponse au TGF-β.

Le TGF-β est une protéine comprenant 390 acides aminés, sécrétée sous deux formes : une forme dimérique inactive appelée SLC (small latent complex) comprenant une partie LAP (latency-associated propeptide) inactive et une partie TGF-β active, et une forme LLC (large latent complex) composée du SLC et de LTBP-1 (latent TGF-b-binding protein 1) liés de façon covalente. La libération du TGF-β actif est secondaire à un processus protéolytique complexe.

Le TGF-β intervient chez l’adulte dans la prolifération cellulaire, l’angiogenèse et l’activation de la synthèse de la matrice extracellulaire (dont les constituants majeurs le collagène et la fibronectine sont synthétisés par les fibroblastes) [ 6].

La FBN-1 et le TGF-β interagissent par l’intermédiaire de la protéine LTBP-1. Cette dernière a été localisée dans la MEC au contact des microfibrilles et plus particulièrement de la FBN-1 [ 7]. Il a, de plus, été démontré que l’interaction LTBP-1/FBN-1 se faisait par la région carboxy-terminale de la FBN-1 [7]. Cette liaison participerait à l’activation du TGF-β car des anticorps anti-LTBP-1 peuvent l’inhiber. L’hypothèse est donc que le LLC ne deviendrait sensible à la protéolyse, et donc à la libération de TGF-β actif, qu’après sa liaison à la MEC [ 8].

Depuis 1991 et la découverte des premières mutations de FBN1, plus de 1 300 mutations ont été décrites et sont répertoriées dans une base de données : Universal Mutations Database (UMD.be) [ 9]. Ces mutations sont quasiment toujours spécifiques d’une famille.

Les anomalies de la FBN-1 ne permettent pas d’expliquer certains traits caractéristiques (grande taille, grande envergure) ni la variabilité phénotypique observés dans le MFS, faisant suspecter l’intervention d’un autre facteur. Les premiers éléments évoquant un rôle du TGF-β sont issus de l’analyse d’un modèle murin (fbn1^−/− ) [ 10] présentant des anomalies vasculaires (anévrismes) et pulmonaires proches de celles rencontrées dans le MFS. Les anomalies de formation des septa alvéolaires distaux au stade postnatal précoce, sont, dans ce modèle, directement dépendantes du TGFβ car réversibles après l’administration d’anticorps anti-TGF-β [ 11].

Par ailleurs, en 2004, un locus majeur appelé MFS2 a été localisé en 3p25-p24.2, permettant d’identifier le gène TGFBR2 (récepteur de type II du TGF-β) comme le deuxième gène impliqué dans la pathogénie du MFS [ 12]. Un phénotype semblable résulte donc de mutations des gènes FBN1 et TGFBR2.

Enfin, le syndrome de Loeys-Dietz, caractérisé par des habitus marfanoïdes, dont l’anévrisme de l’aorte ascendante, est lié à des mutations inactivatrices des gènes TGFBR2 et TGFBR1 [ 13]. Ces mutations ont un retentissement fonctionnel paradoxal inexpliqué avec une activation de la voie du TGF-β dans les parois aortiques de ces patients [13].

La sclérodermie systémique (ScS) se caractérise essentiellement par une fibrose généralisée vasculaire et tissulaire touchant la peau et différents organes. L’association d’évènements environnementaux sur un fond génétique particulier apparaît nécessaire pour le développement de la ScS. Dans les maladies multifactorielles comme la ScS, chaque facteur génétique impliqué a un impact mineur, insuffisant pour provoquer à lui seul l’apparition de la pathologie. C’est l’addition de plusieurs facteurs génétiques ainsi que d’éléments environnementaux extérieurs, qui conditionnent l’expression du phénotype de la maladie, et font de la ScS une maladie génétique complexe [ 16]. Dans ce contexte, un haplotype de la région 5’ UTR du gène FBN1 est lié à la ScS dans des études d’association réalisées chez des patients Choctaws (tribu amérindienne vivant dans le sud-est des États-Unis) et Japonais. Cependant, notre étude d’une large une cohorte de patients caucasiens n’a pas permis de confirmer cette association [ 17].

Le modèle animal de ScS le plus étudié est la souris « Tight skin 1 ». Le phénotype des souris hétérozygotes Tsk1^+/− (fibrose, dysimmunité mais sans atteinte vasculaire) est dû à une duplication partielle en phase des exons 17 à 40 du gène Fbn1, aboutissant à la synthèse d’une protéine dont le poids moléculaire est augmenté. McGaha et al., en créant des souris double transgéniques Tsk1^+/− x TGFb1 ^+/− dont la fibrose cutanée est réduite [ 14], soulignent le rôle du TGF-β dans la fibrose de la souris Tsk1. Récemment, la surexpression de TGFBRI dans une souris transgénique entraînant une fibrose cutanée et des anomalies vasculaires proches de celles qui caractérisent la ScS, confirme l’implication de cette voie [ 15].

Peu de travaux ont porté sur l’analyse protéique mais une instabilité de la protéine FBN-1 et des microfibrilles chez les patients ScS ainsi que chez leurs apparentés au premier degré a été suggérée [ 18]. Par ailleurs, des auto-anticorps dirigés contre la fibrilline-1 ont été décrits chez les patients ScS ; ceux-ci auraient la capacité d’induire un phénotype profibrotique dans des fibroblastes [ 19].

Dans la ScS, plusieurs arguments plaident pour une activation de la voie du TGF-β. Les taux sériques et tissulaires de TGFβ1 sont augmentés [ 20, 21]. De plus, dans les fibroblastes de patients, l’expression de TGFBRI (ALK5) semble également augmentée [ 22], ainsi que celle des Smad 2 et 3 phosphorylées au contraire de Smad 7, qui serait diminuée [ 23]. Plusieurs études à partir de modèles animaux ont démontré l’intérêt de neutraliser l’action du TGF-β pour bloquer le processus fibrosant. Un essai thérapeutique randomisé de phase II a été réalisé chez 43 patients atteints de ScS, qui ont reçu des anticorps anti-TGF-β (CAT-192) ou un placebo. La tolérance a été satisfaisante mais aucune réduction de la fibrose dermique n’a été observée [ 24]. Cependant, la spécificité de CAT-192 semble discutée et de nouveaux essais sont envisagés avec de nouveaux anticorps monoclonaux plus spécifiques du TGF-β.

La physiopathologie des fibrillinopathies et de la ScS fait intervenir des perturbations dans les interactions entre le TGF-β et la FBN-1 qui conduisent à l’activation de la voie de signalisation du TGF-β (Figure 4). Toute altération du réseau microfibrillaire pourrait modifier en partie son rôle de régulation du TGF-β. L’altération de la liaison entre la MEC et le TGF-β, nécessaire à l’activation de ce dernier, semble exclue car elle conduirait à une inhibition du TGF-β [9]. En revanche, les altérations pourraient concerner le relargage protéolytique du TGF-β à partir de la MEC, secondaire à un remodelage matriciel accru ou un défaut qualitatif des microfibrilles.