En recherchant des gènes capables de réguler la longévité réplicative chez la levure, le groupe de Leonard Guarente a identifié, il y a quelques années, le gène Sir2 (silencing information regulator) comme étant capable d’augmenter le nombre de divisions d’une même cellule d’environ 30 %. La mutation de Sir2 chez le ver Caenorhabditis elegans et la mouche Drosophila melanogaster conduit aussi à une réduction de la longévité chez ces deux organismes. Les mammifères possèdent 7 homologues de Sir2 appelés sirtuines (SIRT1-7), et c’est la protéine SIRT1 qui semble être fonctionnellement la plus proche de sir2. SIRT1 est une désacétylase NAD-dépendante, dont l’activité dépend donc directement de l’état nutritionnel puisque celui-ci fait varier le rapport NAD/NADH. Cette caractéristique est un argument de poids pour suggérer que l’augmentation de la longévité provoquée par la restriction calorique, une condition qui augmente le rapport NAD/NADH, passerait au moins en partie par SIR2/SIRT1. Cette hypothèse, bien qu’étayée par certains travaux, reste très discutée. De même, l’implication de SIRT1 dans la longévité des mammifères n’a pour l’instant pas été directement établie. Il est cependant clairement démontré que SIRT1 régule de nombreux processus métaboliques notamment impliqués dans les mécanismes de vieillissement en déacétylant des régulateurs du métabolisme comme les facteurs de transcription FOXO, PGC1α (peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator1α) et le récepteur nucléaire LXR [ 1– 3]. Récemment, il vient d’être montré que l’augmentation du dosage du gène SIRT1 protège les souris contre le diabète [ 4]. De même, l’activation pharmacologique de SIRT1 par le resvératrol prévient les désordres métaboliques et restaure une longévité normale chez des souris nourries avec un régime hyperlipidique [4– 6].

Les groupes d’Ueli Schibler à Genève (Suisse) et de Paolo Sassone-Corsi à Irvine (États-Unis) viennent de montrer que la protéine de l’horloge BMAL1 (Brain and muscle Arnt-like protein-1) [ 14] est déacétylée par SIRT1 alors que l’activité de SIRT1 est régulée par l’horloge circadienne [ 7– 8]. L’ARN SIRT1 est exprimé de manière constitutive, mais l’un des groupes montre que l’abondance de la protéine varie selon un rythme circadien dans le foie des souris ainsi que dans des fibroblastes de souris en culture synchronisés par la dexaméthasone. La surexpression de SIRT1 dans des expériences de transfections transitoires augmente l’amplitude des oscillations circadiennes. À l’inverse, le sirtinol, un inhibiteur de l’activité déacétylase de SIRT1, des siARN dirigés contre SIRT1 ou la délétion de SIRT1 diminuent l’amplitude des oscillations. Ces travaux montrent également que l’action de SIRT1 sur BMAL1 nécessite une interaction entre SIRT1 et CLOCK, partenaire de BMAL1 pour l’activation de la transcription des gènes Period (PER) et Cryptochrome (CRY). Ce modèle est cohérent avec la démonstration récente que la protéine CLOCK possède une activité histone acétylase et que l’un de ses substrats n’est autre que BMAL1 [ 9]. L’acétylation de BMAL1 par CLOCK facilite le recrutement de CRY1, ce qui conduit à une répression transcriptionnelle. Il a été également montré que PER2, une autre protéine de l’horloge, est acétylée de façon cyclique, probablement par CLOCK, et que cette acétylation stabiliserait les protéines PER2 et BMAL1. PER2 est déacétylée par SIRT1. Il semble donc que la régulation post-traductionnelle des protéines de l’horloge par acétylation/déacétylation constitue un mécanisme supplémentaire de contrôle de la robustesse des oscillateurs moléculaires circadiens.

L’importance de l’horloge circadienne dans la régulation du métabolisme [ 15] est de plus en plus reconnue sur la base des études récentes d’épidémiologie et de génétique. On peut citer l’exemple des souris mutantes pour le gène horloge Clock qui présentent des désordres analogues à ceux du syndrome métabolique [ 10]. PGC1α, un régulateur central du métabolisme énergétique, est exprimé selon un rythme circadien et les souris déficientes en PGC1α présentent des rythmes altérés d’activité, de température corporelle et d’activités métaboliques [ 11]. Or PGC1α est, comme BMAL1, un substrat de SIRT1, ce qui suggère que le métabolisme, via SIRT1, exerce aussi une action à plusieurs niveaux de l’horloge circadienne [ 2]. Les relations entre métabolisme et vieillissement ont été abondamment documentées et un rôle de SIRT1 dans ces mécanismes est probable puisque, par exemple, l’activation de SIRT1 par le resvératrol augmente la longévité de souris rendues obèses par un régime hyperlipidique [6]. Le vieillissement s’accompagne de troubles du rythme circadien de sécrétions hormonales et d’une fragmentation du sommeil. Inversement, les souris mutantes Bmal1 qui n’ont plus d’horloge fonctionnelle, présentent des signes précoces de vieillissement (cataracte, sarcopénie, diminution de la graisse sous-cutanée…) [ 12]. Par ailleurs, la restriction calorique, qui augmente la longévité chez de nombreuses espèces, a aussi pour effet de re-synchroniser l’horloge centrale de l’hypothalamus [ 13]. SIRT1 et peut-être plus largement la voie des sirtuines pourraient donc constituer un lien fonctionnel important entre activité métabolique, système circadien, et longévité. À l’heure où la notion de vieillir en bonne santé est l’une des obsessions de notre société, le maintien du bon fonctionnement du système circadien sera certainement à prendre en compte avec une attention particulière.