La contraction du muscle squelettique est causée par une brusque augmentation du Ca²⁺ myoplasmique résultant de la vidange du réticulum sarcoplasmique (RS). Elle est déclenchée par une dépolarisation membranaire causée par l’excitation nerveuse de la fibre musculaire. La dépolarisation se propage jusqu’à des invaginations de la membrane plasmique, les tubules transverses (TT) (Figure 1). À ce niveau, la première étape du couplage excitation-contraction (CEC) est l’activation du récepteur des dihydropyridines (DHPR), un canal calcique de la membrane des TT sensible au voltage. La sortie du Ca²⁺ du RS, nécessaire à l’étape suivante d’activation des unités contractiles, se fait grâce à un canal calcique exprimé au niveau de la membrane du RS, le récepteur de la ryanodine de type I (RYR1). Elle est déclenchée par une interaction mécanique directe entre le DHPR activé et RYR1.

Figure 1. Structure d’une fibre musculaire.

Figure 1. Structure d’une fibre musculaire.

Le relâchement de Ca²⁺ du RS est réalisé par un homo-tétramère de sous-unités RYR1 (≈ 565 kDa par sous-unité) auquel sont associées de nombreuses protéines régulatrices (FKBP12, calmoduline, triadine, junctine, calséquestrine…). Chaque sous-unité RYR1 est formée d’une partie transmembranaire carboxy-terminale contenant le pore, et d’une large partie amino-terminale cytoplasmique impliquée dans la régulation de l’activité du canal. L’éventail des effecteurs endogènes de RYR1 s’étend d’ions et de petites molécules (Ca²⁺, Mg²⁺, adénine-nucléotides) à des polypeptides (calmoduline, FKBP12…) [ 1].

RYR1 est une cible pour les espèces oxygénées réactives (ROS, reactive oxygen species) et les espèces azotées réactives (RNS, reactive nitrogen species) produites lors de l’activité physique physiologique. RYR1 contient un total de 100 résidus cystéinyls, la moitié se trouvant à l’état réduit dans le muscle au repos et 6-10 d’entre eux étant plus particulièrement réactifs. L’activation du canal RYR1 serait modulée par des modifications redox de ces thiols par oxydation, S-nitrosylation ou alkylation. Chaque sous-unité compte entre 38 et 48 thiols à l’état libre, sensibles à l’oxydation. L’état d’activation de RYR1 répond de manière biphasique à l’administration de doses croissantes d’oxydants, le maximum d’activation se situant pour un état impliquant 23 SH/RYR1 [ 2]. L’oxyde nitrique NO est également considéré comme un modulateur physiologique de l’état redox de RYR1 par S-nitrosylation [ 3]. Par ailleurs, l’état redox et l’activité de RYR1 seraient aussi contrôlés par la pression partielle en O₂ [ 4].

Des travaux récents réalisés chez la souris et chez l’homme montrent qu’en réponse à un exercice physique intense, RYR1 serait le siège d’un important remodelage comportant d’une part une phosphorylation de la Ser 2843 dépendante de la PKA (protein kinase A) et une S-nitrosylation des Cys 3635 et 2327, et d’autre part une déplétion en FKBP12 [ 10]. La fuite importante du Ca²⁺ du RS au travers de ces RYR1 « remodelés » pourrait être la cause de dommages musculaires via une activation de la calpaïne par le Ca²⁺ et être l’un des composants de la limitation à l’exercice des muscles squelettiques.

Ces différentes données montrent que les modifications de l’état redox de RYR1 jouent un rôle important dans la modulation de son activité canal. Les différents événements impliqués dans le remodelage de RYR1 normal ou muté pourraient constituer des cibles thérapeutiques comme le suggère l’action du JTV519, une 1,4-benzothiazépine qui provoque la fixation de FKBP12 sur RYR1 et qui améliorerait la fonction musculaire squelettique dans un modèle d’infarctus post-myocardique chez le rongeur [10].