Ce n’est pas par hasard si le chien fut le quatrième mammifère à bénéficier d’un effort massif de séquençage. Dans leur excellent article publié en 2004, Galibert et al. insistaient sur cette opportunité unique que la connaissance du génome du chien représente pour l’étude des allèles [ 1]. Car, depuis que l’homme a domestiqué le loup gris, il y a environ 15 000 ans, les populations humaines se sont efforcées de contrôler sa reproduction pour le façonner à leur gré. Ils ont ainsi créé, dans divers points du globe, des races canines qui constituent de véritables isolats génétiques. Si, comme l’a dit Watson, l’homme s’est pris pour Dieu en domestiquant les animaux¹, c’est sans doute avec le chien qu’il l’a fait de la façon la plus ludique. Le chat ne s’est laissé domestiquer qu’à demi, et bien plus tard (vers 7 000 avant notre ère), le cheval fut d’abord un animal de trait, et la domestication des autres races d’animaux avait surtout pour but d’accélérer la croissance et d’améliorer pour la consommation la qualité de la chair ou celle d’autres produits comme le lait ou la laine. Dans tous les pays, des associations répertorient les « chiens de race », décrivent leur morphologie et leur comportement et définissent ceux qui ont droit à cette appellation. En France, par exemple, n’ont droit au titre de « Chiens de race française » que ceux qui sont inscrits au LOF (Livre des Origines Françaises) datant de 1885.

La biologie moléculaire a démontré que tous les chiens vivant aujourd’hui appartenaient à une seule espèce, mais les différences phénotypiques et comportementales étaient telles qu’on s’est longtemps demandé s’ils ne provenaient pas de plusieurs genres (loups, chacal, coyote) de la famille des canidés. De nos jours, il existe environ 350 races de chiens reconnues par la Fédération cynologique internationale, dont les formes, les robes, et les comportements sont décrits et définis. À l’inverse des autres espèces d’animaux domestiqués où la sélection se fait aux dépens de la biodiversité, l’homme a réussi à obtenir des chiens très divers, mais toujours attachés à leur maître, avec une propension à lui obéir sans qu’on puisse savoir en toute certitude s’il s’agit d’un comportement inné ou s’il résulte de la domestication et du dressage.

Car, depuis des millénaires (entre 12 000 à 14 000 ans avant notre ère) de l’Est de la Russie au Moyen-Orient, puis un peu partout dans le monde, des pratiques de sélections et de croisements consanguins ont abouti à la création de nombreuses races canines souvent fragiles, avec parfois concentration d’allèles morbides et apparition de maladies génétiques. Au cours du temps, certaines régions génomiques ont été soumises à une pression sélective résultant de la sélection de certains caractères, comme la taille par exemple. Du Chihuahua (à peine 1 kg) au Saint Bernard (près de 100 kg), il s’agit bien d’une même espèce, d’un même génome, mais avec une sélection d’allèles différents². Pour analyser cette diversité génétique, l’identification de quelque 50 0000 sites génétiques polymorphes (SNP, single nucleotide polymorphism) a été effectuée à partir de diverses races de chiens et constitue une ressource incomparable. Car en privilégiant l’analyse des polymorphismes génétiques, Canis familiaris offre ainsi un modèle animal extrêmement précieux pour la compréhension du génome normal et pathologique des mammifères.

Un groupe de chercheurs anglo-saxons vient d’en apporter la preuve en démontrant le rôle majeur d’un des allèles du gène IGF1 (insulin like growth factor) expliquant les variations de taille des races canines [ 2]. Des travaux préliminaires avaient été présentés en octobre 2006 au meeting annuel de l’American Society of Human Genetics, mais la publication récente dans Science détaille une méthode d’analyse exemplaire. Elle pourra servir de modèle pour mesurer les variations d’autres caractères et permettre ainsi au chien de se rendre encore, d’une autre manière, utile à l’homme.

Dans un premier temps, l’étude a porté sur le Chien d’eau Portugais (PWD), une race existant depuis des siècles sur les côtes du Portugal : le PWD se plaît à accompagner les pêcheurs en mer (Figure 1). Bon nageur et bon plongeur, il les aide à ramener leurs filets. Mais surtout, la définition de la race, en matière de taille, est tolérante et a été déterminante pour le choix de l’animal. En effet, des variations de taille assez importantes sont observées et acceptées, en particulier par l’American Kennel Club qui sert de référence aux États-Unis en la matière. Les radiographies squelettiques de 92 PWD ont donc été mesurées, et deux QTL (quantitative trait loci) sur le chromosome 15 canin se sont révélé être associés à la taille. Puis, sur 463 PWD, l’analyse a confirmé l’étroite corrélation entre la taille des animaux et l’un de ces QTL, dans lequel se trouve le gène IGF1. Ce gène, on le sait, joue un grand rôle dans la taille des souris et des hommes (bien que les disparités soient infiniment moindres que chez les chiens). Après avoir mis en évidence plusieurs centaines de SNP, le classement de 116 d’entre eux montra un seul pic correspondant à la région du gène IGF1 [ 3].

Figure 1. Chien d’eau Portugais.

Figure 1. Chien d’eau Portugais.

En déterminant l’haplotype de 20 SNP autour d’IGF1, il apparut que, sur 926 PWD, 889 d’entre eux (96 %) ne possédaient que deux haplotypes (appelés B et I) et que les chiens BB étaient plus petits et avaient des concentrations en protéine IGF1 (ou somatomédine C) plus basses que celles des chiens homozygotes II. Toutefois, le déséquilibre de liaison autour d’IGF1 chez les PWD était trop important pour permettre une cartographie plus fine, sans doute parce que la création de la race est trop récente [3]. Mais en admettant qu’une mutation intervienne dans la taille des chiens, l’étude comparative de chiens d’autres races, de taille différente et ayant par ailleurs des histoires généalogiques indépendantes, devait permettre de vérifier le rôle d’IGF1, d’autant plus que la taille a toujours été un facteur de sélection important pour la création des races canines.

On pouvait donc s’attendre à trouver, dans le QTL sélectionné, des différences entre les races de petits chiens et celles des très grands. Les 116 SNP ont donc été analysés chez 526 chiens de race, allant des Chihuahua aux Saint Bernard et aux grands Danois. Quatre-vingt trois autres SNP, situés sur d’autres chromosomes et n’ayant aucune relation avec la taille des animaux ont été utilisés comme témoins afin d’établir une distribution empirique pour les analyses statistiques.

Les résultats montrent qu’un même haplotype est retrouvé dans la quasi totalité des races de petite taille, identique à l’haplotype B des PWD. En revanche, d’autres haplotypes, surtout I et F, sont retrouvés dans les grandes races. Vingt marqueurs situés dans la région du gène IGF1 ont ensuite été retenus et séquencés. Les haplotypes, allant de A à L, sont diversement répartis. L’haplotype G devait correspondre aux populations originelles car il est retrouvé chez le loup gris (C. lupus), le chacal commun (C. aureus) et le coyote (C. latrans). En revanche, l’haplotype A, exceptionnel chez les grands chiens, est extrêmement fréquent chez les chiens de petite race.

Parmi les marqueurs de la région d’IGF1, le SNP 5 a été retenu comme le plus proche de la mutation causale car : (1) il comporte les haplotypes A, B et C associés aux petites races ; (2) il n’y a pas de recombinaison entre ce SNP 5 et le SNP4 ; (3) il est retrouvé chez le loup gris, le chacal commun et le coyote, montrant qu’il provient bien des races originelles de canidés.

Les analyses génétiques ont alors porté sur plus de 3000 chiens appartenant à 143 races différentes. Les résultats sont probants. L’association entre l’allèle SNP5 A et la taille est attestée par plusieurs études statistiques à deux exceptions près : les Rottweiler (d’origine allemande) et les Mastiff (d’origine anglaise, très ancienne) pour lesquels des études ultérieures devront être entreprises (Figure 2).

Figure 2. Courbes de régression binomiale de la fréquence de l’allèle SNP5 A sur la racine carrée de la masse moyenne. Les pointillés indiquent l’intervalle de confiance (95 %). Entre 5 et 143chiens (moyenne=22) ont été génotypés pour chacune des 143races (d’après [3]).

Figure 2. Courbes de régression binomiale de la fréquence de l’allèle SNP5 A sur la racine carrée de la masse moyenne. Les pointillés indiquent l’intervalle de confiance (95 %). Entre 5 et 143chiens (moyenne=22) ont été génotypés pour chacune des 143races (d’après [3]).

Le gène IGF1 est un déterminant génétique important de la taille des mammifères. Les souris déficientes en IGF1 ont un poids de naissance correspondant à 60% du poids normal. Chez l’homme, des délétions d’IGF1 (qui se situe en 12q22-q24.1) ont été rapportées avec une taille à la naissance de moins 3,9 déviations standard [ 4]. Chez les caniches, la concentration en protéine IGF1 est en relation avec la taille des différentes races : caniches royal, standard, nain, ou toy [ 5]. Les PWD ayant l’haplotype B ont une concentration en somatomédine C (ou IGF1) moins élevée. Le séquençage du gène IGF1 (les exons, certains introns et le promoteur) a été effectué dans différentes races de chiens, avec des différences en fonction de la taille, mais le variant causal n’a pu être déterminé.

L’ensemble des résultats fait donc penser que le gène IGF1 a substantiellement contribué à la variation de taille des chiens domestiques. Puisque toutes les petites races étudiées, dont les histoires sont très éloignées les unes des autres, portent le même haplotype, il est probable que la mutation est survenue très tôt dans l’histoire de l’espèce canine.

Les ossements canins les plus anciens datent d’environ 12 à 15 000 ans [ 6] et montrent que la diversité des tailles existait déjà au moment de la domestication. Ceux qui ont été retrouvés en Russie correspondent à des squelettes des chiens proches des grands Danois (60 à 70 kg). Ceux qui ont été découverts au Moyen-Orient et en Europe sont voisins des Terriers (7 à 9 kg) ; ils sont beaucoup plus nombreux et se trouvent dans des zones géographiques beaucoup plus étendues. Cet avantage aux petits chiens a fait supposer que la modification d’IGF1 est survenue très tôt et qu’elle a été maintenue par sélection. Certains auteurs s’interrogent pour savoir si elle fut intentionnelle ou si elle a résulté d’une adaptation à la coexistence avec les populations humaines [ 7]. La possibilité d’identifier un gène intervenant dans la morphologie en s’appuyant uniquement sur les races de chiens existant aujourd’hui est ainsi démontrée. Il faut toutefois souligner que ce type de recherche représente un travail considérable et qu’il faudra bien choisir l’hypothèse de départ pour qu’il puisse encore porter ses fruits. Mais il peut fournir de précieux renseignements sur la morphogenèse des mammifères, l’homme en particulier. On peut se demander – et on n’ose l’imaginer – si une reproduction dirigée, infligée à d’autres espèces de mammifères, nous fournirait aujourd’hui le spectacle d’une telle diversité. N’existe-t-il pas, dans l’espèce canine, une plasticité particulière ? Car la « création » de bien des chiens de race à la mode est récente et n’a nécessité que quelques siècles et parfois moins³. Si c’est le cas, la réponse se trouve peut-être dans des études voisines de celle qui est rapportée ici. Quant à l’homme, malgré les barrières culturelles et géographiques, sa liberté de procréation le conduit à la panmixie et les isolats sont de plus en plus rares dans les sociétés modernes. N’oublions pas, toutefois, la « dame de Flores ». Les ossements découverts dans l’île de Florès en Indonésie, provenant d’êtres humains vivant il y a environ 18000 ans, attestent de la très petite taille (un mètre environ) d’Homo floresiensi dont l’existence reste encore mystérieuse [ 8].

Je remercie Bertrand Jordan pour ses conseils.