La matrice extracellulaire (MEC) est un assemblage de macromolécules (de nature protéique et glucidique) qui lient entre elles des cellules homologues ou hétérologues et les organisent en tissus (seuls les êtres unicellulaires n’ont pas de matrice extracellulaire). La matrice extracellulaire est plus ou moins importante et de composition très différente selon le tissu considéré : le derme et les tendons sont presque exclusivement constitués de matrice extracellulaire, le cerveau en contient très peu. Les macromolécules de la matrice extracellulaire sont regroupées en quatre catégories : les collagènes, les protéoglycanes, l’élastine et les glycoprotéines de structure. La proportion de chacun de ces éléments est très variable selon le tissu considéré.

Après la description de chacune de ces familles, nous introduirons les mécanismes de vieillissement de la matrice extracellulaire. Ne pouvant, dans ce chapitre, présenter de manière exhaustive la matrice extracellulaire de tous les tissus [ 1], nous nous focaliserons sur la matrice extracellulaire artérielle et son vieillissement dans les conditions normales et pathologiques.

Même si la MEC constitue une charpente dans laquelle sont intégrées les cellules, les interactions cellules-matrices sont très étroites. Les cellules synthétisent la MEC qui les entoure et cette matrice détermine en retour le phénotype des cellules [ 2, 3].

Collagènes

Les collagènes sont les protéines les plus représentées dans l’organisme humain [ 4]. Le derme, les tendons, les parois vasculaires en contiennent respectivement 65-75 %, 70-85 % et 20-40 % (% du poids sec). Les collagènes forment une famille de 27 membres distincts (I à XXVII) regroupés en deux grandes sous-familles : les collagènes fibrillaires et les collagènes non-fibrillaires. Chaque molécule de collagène est un homotrimère ou un hétérotrimère composé de trois chaînes α, ayant un ou plusieurs domaines en triple hélice. La répétition du triplet (Gly-X-Y, X étant le plus souvent une proline et Y une hydroxyproline) sur les trois chaînes α permet cette conformation en triple hélice.

Les collagènes les plus représentés sont les collagènes fibrillaires I (derme, os, tendon, ligament, artères, veines…), II (cartilage) et III (derme, artères, veines…). Lorsqu’ils sont sécrétés par les cellules, les collagènes sont des triples hélices flanquées de domaines amino et carboxyterminaux globulaires (Figure 1A). Ces domaines sont excisés avant que les triples hélices ne s’associent de façon très organisée pour former les fibres de collagènes. Les collagènes fibrillaires moins représentés comme le collagène V et les collagènes non-fibrillaires comme le collagène IV ont également des rôles essentiels. Le collagène V détermine le diamètre des fibres de collagène I auquel il est associé ; le collagène IV forme la charpente de la jonction dermo-épidermique et autres membranes basales.

Figure 1. Synthèse des collagènes fibrillaires (A) et des fibres élastiques (B). A. Chaque triple hélice de collagène résulte de l’association de trois chaînes α codées par un gène (homotrimère) ou plusieurs gènes (hétérotrimère). Les gènes COL1A1, 2, codent pour les chaînes α1 et α2 du collagène I, les gènes COL5A1, 2, 3, 4 pour celles du collagène V et le gène COL3A1 pour celles du collagène III. La triple hélice flanquée de ses extrémités globulaires amino (gros cercles pleins) et carboxyterminale (petits cercles pleins) est sécrétée dans l’espace extracellulaire. Après l’action des amino et carboxyprotéinases, les triples hélices s’associent pour former les fibrilles. Les triples hélices sont liées de manière covalente les unes aux autres lors de la formation des acides aminés de pontage, formation dont la première étape est catalysée par une lysyl-oxidase (LOX ou LOXL). B. Au cours du développement, les microfibrilles formées des glycoprotéines de structure comme les fibrillines et de MAGP (microfibrillar-associated glycoproteins) sont synthétisées et sécrétées dans l’espace extracellulaire ; elles constituent une charpente sur laquelle se déposent les molécules de tropoélastine. Une lysyl-oxydase (LOX ou LOXL) catalyse la première étape de formation des acides aminés de pontage qui résultent de la liaison de deux, trois ou quatre résidus lysine. Les acides aminés de pontage desmosine et isodesmosine sont spécifiques de l’élastine. MFAP2, 5, gène de la MAGP1, 2 ; FBN1, 2 : gène de la fibrilline 1, 2 ; ELN : gène de l’élastine ; GLB1 : gène de la β-galactosidase 1 dont un des ARNm code l’elastin-binding protein.

Figure 1. Synthèse des collagènes fibrillaires (A) et des fibres élastiques (B). A. Chaque triple hélice de collagène résulte de l’association de trois chaînes α codées par un gène (homotrimère) ou plusieurs gènes (hétérotrimère). Les gènes COL1A1, 2, codent pour les chaînes α1 et α2 du collagène I, les gènes COL5A1, 2, 3, 4 pour celles du collagène V et le gène COL3A1 pour celles du collagène III. La triple hélice flanquée de ses extrémités globulaires amino (gros cercles pleins) et carboxyterminale (petits cercles pleins) est sécrétée dans l’espace extracellulaire. Après l’action des amino et carboxyprotéinases, les triples hélices s’associent pour former les fibrilles. Les triples hélices sont liées de manière covalente les unes aux autres lors de la formation des acides aminés de pontage, formation dont la première étape est catalysée par une lysyl-oxidase (LOX ou LOXL). B. Au cours du développement, les microfibrilles formées des glycoprotéines de structure comme les fibrillines et de MAGP (microfibrillar-associated glycoproteins) sont synthétisées et sécrétées dans l’espace extracellulaire ; elles constituent une charpente sur laquelle se déposent les molécules de tropoélastine. Une lysyl-oxydase (LOX ou LOXL) catalyse la première étape de formation des acides aminés de pontage qui résultent de la liaison de deux, trois ou quatre résidus lysine. Les acides aminés de pontage desmosine et isodesmosine sont spécifiques de l’élastine. MFAP2, 5, gène de la MAGP1, 2 ; FBN1, 2 : gène de la fibrilline 1, 2 ; ELN : gène de l’élastine ; GLB1 : gène de la β-galactosidase 1 dont un des ARNm code l’elastin-binding protein.

Une mutation sur une chaîne α de collagène est plus délétère quand elle concerne un triplet Gly-X-Y à l’extrémité carboxyterminale d’une chaîne α : des mutations des chaînes α1 ou α2 du collagène I sont responsables d’ostéogenèses imparfaites et de syndromes d’Ehlers-Danlos de type I, II, VII ; des mutations au niveau du collagène IV sont associées au syndrome d’Alport et des mutations du collagène VII à certaines formes d’épidermolyse bulleuse. La fonction principale des collagènes est de conférer une résistance mécanique aux tissus.

Chez l’adulte, le renouvellement des macromolécules de la matrice extracellulaire est lent : en mesurant la concentration de D-aspartate, il a ainsi été calculé que la demi-vie de l’élastine dans le parenchyme pulmonaire et l’aorte est de 70 ans, en l’absence de toute pathologie [ 11]. Deux mécanismes interviennent dans le vieillissement des macromolécules de la matrice extracellulaire : l’interaction avec les facteurs environnementaux (glucose, lipides, calcium…) et l’altération des processus de synthèse et dégradation, les facteurs environnementaux pouvant eux-mêmes modifier les processus de synthèse et de dégradation.

Au cours de leur synthèse, pendant le développement et la croissance, les molécules de collagènes d’une part, et les molécules d’élastine d’autre part, sont liées entre elles. Lors de la formation des acides aminés de pontage, la première étape est la désamisation oxydative de résidus lysine (collagènes et élastine) ou d’hydroxylysine (collagènes) catalysée par une lysyl-oxydase. C’est lors de la formation de ces acides aminés de pontage que les molécules acquièrent leurs fonctions de résistance à l’étirement pour les collagènes et d’élasticité pour l’élastine. Elles acquièrent simultanément leurs propriétés de résistance à la protéolyse. Au cours du vieillissement, d’autres liaisons intermoléculaires sont formées par réaction d’un ose avec les fonctions aminées libres. Toutes les protéines de l’organisme peuvent être oxydées et glyquées mais les conséquences de ces altérations sont plus néfastes sur les protéines de la MEC en raison de leur longue durée de vie dans l’organisme. La glycation non enzymatique, par la liaison de sucres réducteurs comme le glucose aux résidus lysine et arginine à l’extérieur des cellules, va former des produits dits d’Amadori [1]. Si des oxydations ultérieures ont lieu, il y a formation d’AGE (advanced-glycosylation end products) dont les archétypes sont la n-carboxyméthyl-lysine et la pentosidine qui s’accumulent avec le vieillissement et, de façon plus précoce, dans des pathologies comme le diabète. Ces AGE sont des liaisons intermoléculaires supplémentaires qui induisent une augmentation de la résistance à l’étirement pour les collagènes et une diminution de l’élasticité pour l’élastine. Leur formation modifie les chaînes latérales des acides aminés dans les protéines. Ces modifications peuvent également résulter de désamidation, isomérisation, racémisation, oxydation… [ 12]. De telles altérations des acides aminés perturbent les interactions entre macromolécules de la MEC et entre macromolécules de la MEC et cellules, en particulier lorsqu’elles touchent la séquence RGD.

Dans les différents tissus, les collagènes et les fibres élastiques sont synthétisés dans la période périnatale et dans l’enfance. Au-delà de la phase de croissance, leurs synthèses sont très faibles et leurs vitesses de renouvellement très lentes. La synthèse de ces macromolécules peut-être réactivée au niveau des sites de cicatrisation à la suite d’une blessure mécanique ou d’une agression protéolytique. La synthèse des différentes protéines constitutives des fibres élastiques, parfaitement coordonnée dans le temps et dans l’espace lors du développement, est cependant moins efficace lors de ces étapes de réparation tissulaire. La proportion des différents types de collagènes synthétisés peut également être modifiée.

Avec l’âge, les synthèses de fibronectine et laminine sont augmentées [ 13]. Cela est vrai pour la fibronectine plasmatique comme pour la fibronectine tissulaire, au niveau des ARNm comme de la protéine. Cette synthèse accrue de fibronectine est également observée au cours du syndrome de Werner. Des altérations des protéoglycanes sont également observées au cours du vieillissement : la longueur et la qualité des glycosaminoglycanes sont modifiées. Lorsque des cellules musculaires lisses artérielles évoluent vers un phénotype migratoire, elles synthétisent moins de protéoglycanes à héparane sulfate, inhibiteurs de la prolifération, et plus de longues chaînes de chondroïtine sulfate, portées principalement par le versicane. Ce changement de qualité des glycosaminoglycanes participerait à la rétention accrue des lipoprotéines LDL dans la paroi artérielle [ 14].

Le catabolisme des macromolécules de la MEC fait intervenir diverses protéases. Certaines (la métalloprotéinase matricielle MMP-2 des cellules musculaires lisses, par exemple) sont synthétisées et sécrétées par les cellules mésenchymateuses et les cellules épithéliales [3]. Mais, de par le contrôle de l’étape d’activation du zymogène et l’inhibition de son activité par les inhibiteurs synthétisés par les mêmes cellules, l’activité de la MMP-2 est très faible et le catabolisme de la MEC, lent.

Au cours du développement de diverses pathologies liées au vieillissement, d’autres enzymes (élastinolytiques, collagénolytiques…) sont détectables dans les tissus lors des phases inflammatoires aiguës ou chroniques. Celles-ci sont synthétisées et sécrétées par les cellules inflammatoires (polymorphonucléaires neutrophiles, macrophages) ou néosynthétisées par les cellules musculaires lisses stimulées par les cytokines pro-inflammatoires (IL-1β, TNF-α…) [ 15]. Les activateurs du plasminogène tPA ou uPA peuvent participer à la dégradation de la MEC si la concentration tissulaire de plasminogène est augmentée. La plasmine formée dégrade directement (les glycoprotéines de structure, par exemple) ou indirectement (en activant les métalloprotéinases matricielles) divers composants de la MEC.

La protéolyse péricellulaire des glycoprotéines d’adhésion induit l’anoïkis des cellules, c’est-à-dire l’apoptose consécutive à la rupture des communications entre les cellules et leur environnement. Ce processus est en partie responsable de la disparition des cellules musculaires lisses de la paroi anévrismale [ 16]. La dégradation des macromolécules de la MEC génère la formation de peptides dont les matrikines qui ont des propriétés biologiques propres et modulent la prolifération et la migration cellulaire, la production des protéases et l’apoptose des cellules [ 17].

Les principales altérations observées au cours du vieillissement dans les grandes artères, chez l’homme comme chez les animaux, sont l’augmentation de la lumière artérielle, l’épaississement de l’intima-média, l’augmentation de la rigidité artérielle et le dysfonctionnement des cellules endothéliales [ 18] (Figure 2). Chez l’homme, l’épaisseur intima-média augmente d’un facteur deux à trois entre 20 ans et 90 ans. L’épaississement de l’intima, plus important que celui de la média, est dû à la migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima et à la synthèse de matrice extracellulaire par ces cellules. L’épaississement de la média est le résultat des processus d’hypertrophie des cellules musculaires lisses et l’accumulation des collagènes et de la fibronectine, l’accumulation des collagènes étant directement liée à la formation des AGE. Chez le rat, espèce insensible au processus d’athérosclérose, la quantité absolue d’élastine ne varie pas en fonction de l’âge. Toutefois, du fait de l’augmentation des collagènes et autres macromolécules de la MEC, la proportion relative d’élastine diminue [ 19]. La diminution de la proportion d’élastine, l’augmentation de la proportion des collagènes auxquelles s’ajoute la fixation du calcium à l’élastine participent à l’accroissement de la rigidité artérielle avec l’âge. Cet accroissement de la rigidité artérielle est associé à une augmentation de la pression artérielle systolique, une diminution de la pression artérielle diastolique, c’est-à-dire une augmentation de la pression pulsée, altération qui peut être évaluée en mesurant la vitesse de l’onde du pouls [ 20]. Ces altérations sont observées en l’absence de tout état pathologique. Le lien entre la glycation non enzymatique des protéines (dont les collagènes) et la rigidité artérielle a été démontré par la diminution de la rigidité artérielle chez les animaux traités avec l’aminoguanidine qui inhibe la formation des AGE ou avec des « casseurs » d’AGE [ 21]. Ces altérations des grandes artères observées avec le vieillissement font de l’âge un facteur de risque majeur pour la morbidité-mortalité cardiovasculaire. D’autres altérations des macromolécules de la MEC sont observées au cours des pathologies cardiovasculaires : fixation des lipides sur l’élastine au cours de l’athérosclérose [ 22], dégradation des fibres élastiques au cours des anévrismes [ 23] (Figure 2B).

Figure 2. La matrice extracellulaire des artères jeunes (A) et ses modifications au cours du vieillissement et des pathologies artérielles (B). A. Les artères sont organisées en trois couches concentriques, l’intima, la média et l’adventice et contiennent les quatre catégories de macromolécules de la MEC. Ces macromolécules sont les collagènes, les protéoglycanes (PG), l’élastine et les glycoprotéines de structure dont la fibronectine (FN) et les glycoprotéines associées à l’élastine. Les fibres élastiques artérielles sont organisées en lames fenestrées (LE, lame élastique, LEI, lame élastique interne, LEE, lame élastique externe). La MEC est synthétisée par les cellules endothéliales (CE), les cellules musculaires lisses (CML) et les fibroblastes (F). B. Au cours du vieillissement, l’intima et la média s’épaississent, les cellules musculaires lisses s’hypertrophient, la quantité des collagènes augmente (fibrose) ainsi que la quantité de fibronectine. La quantité de calcium (Ca) lié aux fibres élastiques augmente. L’ensemble de ces processus conduit à la rigidification des artères. Lors de la formation des plaques d’athérome, les lipides transportés par les LDL et les macrophages s’accumulent dans l’espace sous-endothélial. La migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima et la synthèse de MEC par ces cellules conduit à la formation d’une chape fibreuse plus ou moins importante. Les lipides et le calcium se lient à l’élastine qui devient plus susceptible aux protéases élastolytiques. Lors du développement d’un anévrisme, les fibres élastiques sont intensément hydrolysées et les cellules musculaires lisses disparaissent. L’épaisseur de la média diminue et l’artère se dilate ; l’adventice s’épaissit du fait de la synthèse de collagènes par les fibroblastes. Un thrombus est le plus souvent associé à la paroi anévrismale.

Figure 2. La matrice extracellulaire des artères jeunes (A) et ses modifications au cours du vieillissement et des pathologies artérielles (B). A. Les artères sont organisées en trois couches concentriques, l’intima, la média et l’adventice et contiennent les quatre catégories de macromolécules de la MEC. Ces macromolécules sont les collagènes, les protéoglycanes (PG), l’élastine et les glycoprotéines de structure dont la fibronectine (FN) et les glycoprotéines associées à l’élastine. Les fibres élastiques artérielles sont organisées en lames fenestrées (LE, lame élastique, LEI, lame élastique interne, LEE, lame élastique externe). La MEC est synthétisée par les cellules endothéliales (CE), les cellules musculaires lisses (CML) et les fibroblastes (F). B. Au cours du vieillissement, l’intima et la média s’épaississent, les cellules musculaires lisses s’hypertrophient, la quantité des collagènes augmente (fibrose) ainsi que la quantité de fibronectine. La quantité de calcium (Ca) lié aux fibres élastiques augmente. L’ensemble de ces processus conduit à la rigidification des artères. Lors de la formation des plaques d’athérome, les lipides transportés par les LDL et les macrophages s’accumulent dans l’espace sous-endothélial. La migration des cellules musculaires lisses de la média vers l’intima et la synthèse de MEC par ces cellules conduit à la formation d’une chape fibreuse plus ou moins importante. Les lipides et le calcium se lient à l’élastine qui devient plus susceptible aux protéases élastolytiques. Lors du développement d’un anévrisme, les fibres élastiques sont intensément hydrolysées et les cellules musculaires lisses disparaissent. L’épaisseur de la média diminue et l’artère se dilate ; l’adventice s’épaissit du fait de la synthèse de collagènes par les fibroblastes. Un thrombus est le plus souvent associé à la paroi anévrismale.

La diversité et la complexité des MEC laissent penser qu’elles sont de véritables puzzles où une seule pièce manquante ou défectueuse peut déstabiliser la structure entière et conduire à des défauts graves dans les propriétés biomécaniques et fonctionnelles d’un tissu. L’organisation tridimensionnelle de chacun des composants et celle des composants les uns par rapport aux autres se mettent en place d’une manière optimale lors du développement et de la croissance de l’organisme. Chacun des composants est remplacé lorsqu’il est altéré ou dégradé. Toutefois, l’organisation tridimensionnelle de la molécule néosynthétisée dans la MEC ne sera jamais optimale, d’où l’intérêt de limiter sa dégradation.

Les altérations de la MEC accentuent-elles le vieillissement des cellules, des tissus, de l’organisme ? Sans doute, ni plus ni moins que les altérations des molécules et des structures intracellulaires, la composition et l’organisation tridimensionnelle de l’une conditionnant le phénotype et les fonctions des autres. Seuls les mécanismes d’altérations des molécules diffèrent, les protéines intracellulaires étant moins sensibles aux modifications post-traductionnelles de par leur vitesse de renouvellement plus rapide [ 24].