L’immunologie a offert à la médecine nombre de ses découvertes fondamentales et un langage propre, en particulier au cours des cinquante dernières années, avec la terminologie du soi et du non-soi [ 1]. Son influence, cependant, ne s’est pas limitée à la médecine, mais s’est étendue, à l’heure du sida, aux sociétés dans leur ensemble. Or, l’immunologie contemporaine doit faire face à un paradoxe. D’un côté, elle n’a cessé d’être, depuis le début du XX^e siècle, l’une des sciences expérimentales les plus théoriques et même les plus philosophiques, comme l’illustrent Elie Metchnikoff, Paul Ehrlich, Niels Jerne et surtout Frank M. Burnet, qui a affirmé que l’immunité était plus une question de philosophie que de pratique scientifique [ 2] ! Mais, d’un autre côté, elle semble ne plus disposer aujourd’hui d’une théorie admise par tous, et donc être en quête d’un cadre théorique nouveau, capable de rendre compte des données disponibles et de guider les recherches médicales vers des finalités précises. Ainsi, après une analyse historique du concept du soi, nous présenterons les défis adressés au modèle du soi et tenterons de dessiner les grandes lignes d’une réorientation théorique de l’immunologie.

Metchnikoff, à la fin du XIX^e siècle, a établi un lien fort entre l’immunité et la définition de l’identité de l’organisme [ 3], sans employer le terme « soi ». Metchnikoff plaçait l’inflammation, et non la défense, au cœur de l’immunité, et n’assimilait pas identité de l’organisme et défense de son intégrité [ 4]. Pour lui, l’organisme ne définit pas son identité par sa préservation contre toute influence étrangère, mais par un échange constant entre l’intérieur (l’organisme lui-même) et l’extérieur (l’environnement). Or, c’est précisément l’assimilation de l’immunité et de la défense de l’intégrité qui est devenue caractéristique de la notion de « soi » avec Ehrlich et Burnet.

Le principe du modèle du soi et du non-soi, formulé par Burnet [ 5], est qu’un organisme déclenche une réaction immunitaire contre toute entité qui lui est étrangère (non-soi), alors qu’il tolère toute entité qui lui est propre (soi). Tout ce qui déroge à ce principe est considéré comme une exception, par définition rare. Le soi est l’identité-forteresse, noyau de l’individualité que l’organisme doit protéger contre toute menace extérieure. La domination du modèle du soi, indéniable à partir des années 50 [ 6], est notamment liée au fait qu’il a été conforté par plusieurs expériences : rejet/tolérance de greffes [ 7], démonstration de la sélection négative [ 8], découverte du complexe majeur d’histocompatibilité, tendant à prouver que l’immunité s’appuie sur un véritable « système de reconnaissance » du soi [ 9].

Mais que signifie exactement le soi en immunologie ? Ce terme a de riches racines conceptuelles. Pour les comprendre, remontons aux « sources » du soi : immunologiques proprement dites, écologico-biologiques, philosophiques.

Le terme « soi » se révèle, à l’analyse, particulièrement équivoque et imprécis. Le soi immunitaire oscille entre quatre définitions : l’organisme dans son ensemble ([5], p. 85), le génome de l’individu [15], l’ensemble des peptides présentés aux immunocytes lors de leur maturation ([ 18], p. 16) et, définition tautologique, ce qui ne déclenche pas de réaction immunitaire [ 19]. Les partisans du modèle du soi préfèrent la plupart du temps ne pas faire de choix entre ces différentes significations et conserver au terme « soi » son sens le plus élastique. Aucune science, pourtant, ne saurait se contenter d’une telle imprécision conceptuelle ; elle doit trouver un équilibre entre exactitude et ouverture d’esprit à diverses interprétations possibles [ 20]. Dès lors, plusieurs épistémologues de l’immunologie ont considéré le soi immunitaire comme une simple métaphore, ou du moins comme un terme qu’il est impossible de considérer comme scientifique [3, 12], une sorte d’axiome destiné à donner l’illusion d’un consensus par le recours à un vocabulaire non défini.

Aux imprécisions conceptuelles du modèle du soi et du non-soi sont venus s’ajouter, depuis une vingtaine d’années, des doutes sur son adéquation aux données expérimentales actuelles.

Le modèle immunologique du soi et du non-soi est caractérisé par deux présupposés, l’autopréservation et une relative fermeture à l’extériorité. L’organisme est vu comme un être isolé et replié, c’est-à-dire fermé, indépendant et autonome [ 30]. Or, les observations récentes sur la tolérance suggèrent la fausseté de ce présupposé. Il paraît donc nécessaire de promouvoir, contre l’internalisme, une compréhension de l’organisme comme réalité ouverte à son environnement, c’est-à-dire une réalité hétérogène en ce qu’elle accueille en son sein des éléments externes (parasites, bactéries…) et résulte de l’influence de ces éléments. Une vision non internaliste de l’organisme permet de comprendre celui-ci comme une réalité ouverte à l’extériorité, et construite dans et par cette extériorité. Comme le montre Jean-Claude Ameisen [ 31], le Même (l’organisme) est nécessairement, et dès sa formation, pénétré d’Autre (son environnement), et le système immunitaire a toujours affaire à du soi mêlé de non-soi. L’une des illustrations les plus frappantes de cette compénétration du soi et du non-soi est l’origine bactérienne des mitochondries chez les eucaryotes [ 32] : ces « usines énergétiques », indispensables au bon fonctionnement des cellules, dérivent de ce qui apparaît pourtant comme le cas le plus typique du non-soi dangereux, à savoir des bactéries.

Selon l’hypothèse de la continuité que nous avons proposée récemment [ 33], ce qui déclenche une réaction immunitaire effectrice n’est pas le non-soi, mais toute discontinuité forte dans les interactions entre les récepteurs des cellules immunitaires (récepteurs B, récepteurs T, récepteurs des macrophages…) et les motifs antigéniques auxquels ils réagissent, que ceux-ci soient exogènes (non-soi) ou endogènes (soi). Autrement dit, une réponse immunitaire effectrice se produit dès qu’apparaît entre les cellules immunitaires et leurs cibles un phénomène d’adhésion inhabituel (pour un compte rendu détaillé des conditions d’immunogénicité proposées par l’hypothèse de la continuité, voir [ 34]). Cela permet d’expliquer, par exemple, les réponses immunitaires déclenchées contre les cellules cancéreuses (les cellules cancéreuses sont bien des cellules du « soi » en tant qu’elles viennent du génome de l’organisme, et pourtant elles sont la cible d’une réponse immunitaire), ou encore la phagocytose, par les mêmes cellules immunitaires, de pathogènes aussi bien que de cellules mortes (qui sont censées faire partie du soi, mais qui expriment à leur surface des motifs antigéniques différents de ceux des cellules normales de l’organisme). Notre hypothèse propose aussi de penser certains phénomènes d’induction de tolérance comme des phénomènes d’induction de continuité : dans ce cas, un antigène nouveau introduit dans l’organisme en faibles quantités, à plusieurs reprises, sans dommage ni inflammation, induit une tolérance par continuité au lieu de provoquer une réponse immunitaire (désensibilisation pour les allergies, diminution des risques de rejet de greffe après introduction d’antigènes du donneur…). On peut interpréter de nombreux phénomènes de tolérance comme des phénomènes d’induction de continuité (tolérance fœtomaternelle, tolérance à certains parasites, chimérisme…), ce qui permet de rendre compte de l’ouverture relative de tout organisme aux entités étrangères.

Le modèle du soi a été critiqué, au cours des trente dernières années, à la fois théoriquement et expérimentalement. Ces critiques ont conduit l’immunologie à une situation de doute théorique, marqué soit par une absence de théorie structurante, soit par l’idée erronée selon laquelle l’immunologie devrait se passer de théorie. Il apparaît en réalité que, si l’on prolonge les thèses de l’immunité comme système autoréactif d’interactions par la fondation de l’idée d’une ouverture de l’organisme à l’extériorité par tolérance immunitaire, un renouvellement théorique est possible en immunologie.

À Anouk Barberousse, Cédric Brun, Edgardo D. Carosella, Jean Gayon, Anne-Marie Moulin, Alfred Tauber et Guy-Cédric Werlings.