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Med Sci (Paris). 2005 October; 21(10): 832–838.
Published online 2005 October 15. doi: 10.1051/medsci/20052110832.

L’ostéopontine, une molécule aux multiples facettes

Dorothée Chabas*1,2

1Inserm U.546, Faculté de médecine Pitié-Salpêtrière, 105, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France ;
2Fédération des maladies du système nerveux, UPMC, AP-HP, Hôpital Pitié- Salpêtrière, 47-83, boulevard de l’Hôpital, 75013 Paris, France
Corresponding author.
 

L’ostéopontine (OPN) est une molécule initialement découverte dans le cortex osseux de bœuf, par fractionnement protéique [ 1, 2], et considérée comme une molécule structurale faisant le lien entre les cellules osseuses et la matrice extracellulaire (ostéo : os, pontine : pont). Ses autres fonctions, notamment sur la prolifération cellulaire, la réponse aux infections et le système immunitaire ont été rapportées de façon exponentielle dans la littérature depuis une quinzaine d’années (Tableau I). Le comité officiel de nomenclature HUGO, chargé de définir les noms des gènes humains, a choisi le terme secreted phosphoprotein 1 (SPP1) pour l’OPN. Cependant, le terme le plus communément utilisé dans la littérature reste ostéopontine. Cet article tente de mettre l’accent sur la complexité de la structure et de la fonction de cette molécule, chez l’homme puis chez l’animal, et sur les implications potentielles qui en découlent en pathologie humaine. Une attention particulière sera portée sur les aspects immunologiques récemment mis en évidence, qui ont d’ailleurs valu à l’OPN le surnom d’ « interleukine-18 » et ont abouti au premier essai thérapeutique visant l’OPN chez l’animal.

Une molécule de structure complexe

L’OPN a été d’emblée identifiée par son caractère acide, avec des composants sialylés. C’est une petite molécule de structure très complexe, d’environ 60 kDa, avec des isoformes multiples correspondant à des épissages alternatifs différents, et surtout à des modifications post-traductionnelles par phosphorylation et glycosylation variables, expliquant les différents poids moléculaires apparents et les différents noms rapportés dans la littérature (sialoprotéine I, gène eta-1, 44 kDa bone pp, 2 ar, pp 69, pp 62, spp 1). L’OPN est aussi un substrat de la transglutaminase, qui permet sa polymérisation en complexes de plus de 4 000 kDa [ 3, 4]. Il existe des formes intracellulaires et extracellulaires, comme dans la matrice extracellulaire de l’os et dans certains fluides (lait, urine, bile) [ 5]. Enfin, il existe des formes libres et liées.

L’équipe de Larry Fisher a caractérisé la structure de l’OPN : elle appartient à une famille de proteines dont les gènes sont regroupés dans une même région d’environ 800 000 paires de base, située sur le chromosome 4 chez l’homme (et 5 chez la souris) : la famille SIBLING (small integrin binding lingand N-linked glycoproteins) (Figure 1) [ 6]. Tous les membres de la famille SIBLING ont en commun leur expression dans l’os ou la dent, et leur liaison à au moins un récepteur de la famille des intégrines. L’OPN a par ailleurs pour particularité d’être riche en aspartate et d’avoir un site de clivage par la thrombine.

En solution, l’OPN libre a une structure flexible, comme en témoignent les études par RMN : elle ne présente donc pas de structure secondaire (hélices α ou feuillets β) ou tertiaire particulière. L’hypothèse est que l’OPN adopte une structure fixée par sa liaison avec ses différents ligands.

Des ligands multiples

L’OPN a des ligands de structure très variée, aux fonctions à la fois redondantes et pléïotropes. Les interactions entre l’OPN et ses ligands, les cascades moléculaires intracellulaires secondaires à ces interactions et la spécificité de ces interactions, en termes de fonction, sont encore mal connues : ainsi, on ne sait pas si ces différents ligands sont impliqués de façon coordonnée ou non, ni quelle est la part entre les interactions auto/paracrines et endocrines.

Liaison aux cristaux d’hydroxyapatite et au facteur H
Les travaux de Larry Fisher ont déterminé la structure de l’OPN en solution et précisé ses interactions avec le facteur H et les cristaux d’hydroxyapatite (Figure 2) : l’OPN permet la survie des cellules la sécrétant, ce qui explique probablement en partie sa fonction protumorale (survie anormale des cellules transformées), de même que son rôle dans la survie de cellules fonctionnelles.
Liaison au CD44
La nature et les effets de la liaison de l’OPN au récepteur CD44 sont actuellement débattus. Le CD44, présent à la surface des lymphocytes T, est un ligand de la forme déphosphorylée de l’OPN et promeut son action pro-inflammatoire et chimiotactique [ 7, 8]. Récemment, Zohar et al. ont démontré que la forme intracellulaire de l’OPN (iOPN) est associée au complexe hyaluronane-CD44-ERM (protéine ezrine/radixine/moesine) dans les fibroblastes embryonnaires migrants [ 9]. Ce complexe d’attachement est impliqué dans la migration des fibroblastes, des macrophages activés et des cellules métastatiques.
Liaison au récepteur αVβ3
La liaison au récepteur αVβ3 dépend du motif RGD (arginine-glutamine-aspartate) et de la forme phosphorylée de l’OPN [8]. Elle induit, entre autres, un effet pro-inflammatoire [8] et inhibe de façon paradoxale la synthèse d’iNOS (nitric oxide synthase) [ 10]. La liaison OPN/αVβ3 est nécessaire au pouvoir chimiotactique de l’OPN pour les cellules musculaires lisses, les cellules endothéliales et les macrophages[ 11].
Une large expression physiologique in vivo

Dans les conditions physiologiques, l’OPN est produite dans de multiples organes. Dans l’os, elle est produite par les ostéoblastes à un stade tardif de maturation, lorsque ces cellules produisent la matrice avant la minéralisation, et par les ostéoclastes [5], et elle est sécrétée dans la matrice extracellulaire. Elle est également exprimée de façon constitutive par certaines cellules épithéliales, comme dans le tubule distal du néphron (rein), les follicules pileux de la peau, les cellules glandulaires de l’utérus, le placenta et les ovaires. Dans de rares études réalisées chez l’animal, l’OPN a pu être détectée dans certains neurones du tronc cérébral durant le développement [ 12– 15]. Elle a également été mise en évidence dans le liquide céphalorachidien par Western blot [ 16], avec des poids moléculaires variant au cours du développement, ainsi que dans le cerveau humain adulte sain [ 17].

Sous sa forme sécrétée, on la détecte dans le lait (environ 5 µg/ml), l’urine, la bile et le liquide labyrinthique (oreille interne). Enfin, on a décrit une forme intracellulaire périmembranaire de l’OPN, l’iOPN, dans des fibroblastes fœtaux migrants [ 18].

Des fonctions physiologiques et pathologiques variées

On sait aujourd’hui que les fonctions de l’OPN sont pléïotropiques [5, 19] : elles concernent classiquement la minéralisation, ainsi que les pathologies cancéreuses, vasculaires et neurologiques. Ses fonctions immunologiques, plus récemment décrites, font l’objet d’un paragraphe spécial.

Au-delà de son rôle structural, l’OPN inhibe la minéralisation osseuse, sous sa forme phosphorylée [ 20– 22]. Elle est, pour cette même raison, un inhibiteur naturel de la formation de lithiase rénale dans le tubule distal [ 23, 24].

L’OPN est impliquée dans de nombreux cancers : sein, côlon, prostate, ostéosarcomes, carcinomes disséminés et mélanomes [ 25, 26]. Marqueur de sévérité de la pathologie, l’augmentation de son expression est corrélée à une charge tumorale élevée et à une forte probabilité de métastases osseuses, peut-être en raison de son tropisme osseux [ 27– 30]. Mais l’OPN a des effets paradoxaux sur la pathologie cancéreuse, puisqu’elle semble également inhiber la croissance tumorale, en activant la réponse immune antitumorale TH1 et la différenciation de cellules cytotoxiques antitumorales (réponse immune innée) [ 31].

L’OPN intervient également dans différentes maladies vasculaires : dans la plaque d’athérome, elle est un inhibiteur naturel de la calcification [ 32, 33] ; dans le cœur, elle est synthétisée par les macrophages après un infarctus [ 34], ainsi que par les fibroblastes cardiaques et les cellules endothéliales : elle participe à la reconstruction du ventricule gauche en induisant la sécrétion de collagène [ 35].

Enfin, l’OPN est surexprimée dans le système nerveux au cours de diverses pathologies. Dans les gliomes cérébraux, on la détecte in situ [ 36], et dans les lignées gliomateuses, son expression est corrélée à l’agressivité tumorale [ 37]. Par ailleurs, au cours de l’accident vasculaire ischémique cérébral, elle est sécrétée par les cellules microgliales et se lie au récepteur αVβ3 exprimé à la surface des astrocytes qui migrent vers le foyer d’infarcissement à la phase de cicatrisation [ 38– 40]. Cette fonction a d’ailleurs valu à l’OPN le surnom d’ « astrokine ». Dans la maladie de Huntington, elle semble être une molécule régulatrice : son expression est accrue dans les cerveaux de patients atteints et, dans un des modèles animaux de cette maladie, elle augmente au cours du traitement par cystamine [ 41]. Enfin, l’OPN est surexprimée par certains neurones dans un modèle animal expérimental d’épilepsie [ 42]. Ainsi, l’OPN peut être exprimée par différentes cellules du système nerveux central, la glie, et notamment la microglie, et les neurones, au cours de diverses situations pathologiques.

Souris déficientes en ostéopontine

L’étude des souris déficientes en OPN (souris OPN−/− ) a permis de mieux comprendre le rôle de l’OPN et d’envisager ce qu’un traitement ciblé contre l’OPN pourrait entraîner comme effets secondaires. Le phénotype particulier de ces souris concerne différents organes et différentes fonctions. Le phénotype immunologique sera vu séparément dans le dernier chapitre.

Phénotype osseux
On a récemment montré que les souris OPN−/− ont des os globlement plus résistants et plus minéralisés que les souris témoins [ 43]. Cela serait dû à un retard de résorption osseuse, malgré un nombre d’ostéoclastes élevé. Deux études ont mis en évidence les interactions entre les hormones et l’OPN dans l’os : les souris OPN−/− sont en effet résistantes à un modèle expérimental d’ostéoporose post-ménopausique (souris ovariectomisées) [ 44], et on note par ailleurs une inhibition de la résorption osseuse induite par la PTH (hormone parathyroïde), par inhibition de la prolifération des ostéoclastes [ 45]. De ce fait, l’ostéopontine est une cible thérapeutique potentielle pour traiter la déminéralisation, notamment celle survenant au cours de l’ostéoporose post-ménopausique.
Phénotypes rénal et cardiovasculaire
Dans le rein des souris OPN−/− , on observe deux phénotypes associés : des anomalies immunologiques et un trouble de la minéralisation. Chez ces souris, l’obstruction urétérale s’accompagne d’un infiltrat macrophagique cinq fois moins important que chez les animaux témoins. Par ailleurs, elles présentent une formation anormale de cristaux d’oxalate de calcium dans les tubules rénaux [24].

Les souris OPN−/− présentent une calcification anormale des vaisseaux [32]. Après infarctus du myocarde, elles présentent une inhibition de dépôt de collagène qui empêche une bonne cicatrisation myocardique et entraîne une dilatation ventriculaire gauche exagérée [35].

Maladies tumorales
L’OPN est une molécule protumorale, favorisant les métastases. L’injection de cellules cancéreuses (mélanomiques) chez les souris OPN−/− induit moins de métastases osseuses et pulmonaires que chez les souris OPN+/+ [ 46]. Par ailleurs, l’effet procancéreux de la molécule oncogène Ras nécessite l’intervention de l’OPN : en effet, les cellules 3T3 déficientes en OPN et transformées avec Ras induisent des tumeurs moins importantes que les mêmes cellules tranformées avec Ras, mais non déficientes en OPN [ 47].

Selon d’autres auteurs, l’OPN participe au contraire à la prévention de la transformation cancéreuse. Par exemple, le gène de l’OPN est la cible du gène supresseur de tumeur TP53 [ 48]. Ainsi, l’induction de la transcription du gène de l’OPN par TP53 empêcherait les cellules abîmées d’entrer dans un cycle de transformation cancéreuse.

Implication de l’ostéopontine dans le système immunitaire

L’OPN est considérée depuis la fin des années 90 comme une molécule pro-inflammatoire majeure jouant un rôle actif dans différentes maladies immunologiques ou infectieuses (Figure 3).

Production par les cellules immunocompétentes
Au cours de ces pathologies immunologiques ou infectieuses, l’OPN est surtout sécrétée par les cellules macrophagiques [ 49] et histiocytaires. Son expression a également été rapportée à la phase précoce de l’activation des lymphocytes T, d’où son autre nom « eta-1 » (early T cell activation factor gene 1)[ 50]. Dans les lymphocytes T humains, l’OPN est spécifiquement surexprimée dans la sous-population TH1, pro-inflammatoire, et non dans la population TH2 [ 51], suggérant son implication dans les pathologies médiées par l’inflammation TH1.
Un rôle de cytokine pro-inflammatoire
L’OPN agit sur le réseau de cytokines comme une molécule pro-inflammatoire de type TH1 [8, 19, 52]. En effet, elle active la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires telles que l’interféron γ ou l’interleukine-12, et inhibe la sécrétion de cytokines régulatrices telles que l’interleukine-10. L’activité pro-TH1 dépend de sa forme phosphorylée et de sa liaison au récepteur αVβ3, via son motif RGD. L’inhibition de l’interleukine-10 est assurée par la liaison de la forme déphosphorylée de l’OPN à un autre récepteur, CD44. L’OPN active également la prolifération lymphocytaire dans la sarcoïdose [ 53].
Activation humorale
Dans le lupus et son modèle animal, l’OPN est surexprimée par les macrophages rénaux [ 54– 57]. Par ailleurs, les souris surexprimant l’OPN développent des anticorps antinucléaires (anti-ADN double brin) comme on en détecte chez les patients atteints de lupus [ 58]. Enfin, quand elles sont croisées avec des souris OPN−/− , les souris lpr développent une maladie atténuée, caractérisée par un moindre taux d’auto-anticorps [ 59]. Ces données suggèrent que l’OPN pourrait être une molécule activatrice de l’immunité B. Cependant, cet effet n’est pas certain, et est peut-être indirect : dans le cas du lupus, par exemple, l’OPN agit peut-être plus sur l’infiltrat macrophagique que, directement, sur l’activation des lymphocytes B.
Migration et adhérence cellulaire
L’OPN a des capacités d’attraction et d’adhérence cellulaire [ 60, 61] : son injection sous-cutanée induit ainsi un afflux local massif de macrophages [60], et les souris OPN−/− sont déficientes sans le recrutement de macrophages. L’OPN attire également les lymphocytes T et les astrocytes dans différents modèles, comme celui de l’accident vasculaire cérébral [38–40]. Ces capacités chimiotactiques et d’adhérence de l’OPN sont assurées par le CD44 [7] et les récepteurs de la famille des intégrines, cette dernière voie d’action étant activée par le clivage de l’OPN par la thrombine.
Phénotype immunologique des souris déficientes en ostéopontine
Les souris OPN−/− , ayant une déficience de l’immunité TH1, présentent des formes atténuées de maladies dysimmunitaires médiées par TH1. Elles présentent, par exemple, une forme atténuée du modèle de polyarthrite rhumatoïde induit par les anticorps anticollagène, avec une diminution de la destruction articulaire, de l’angiogenèse et de l’apoptose des chondrocytes [ 62].

L’allergie de contact (hypersensibilité cutanée) est atténuée chez les souris OPN−/− , par défaut d’attraction des cellules dendritiques de Langerhans depuis la peau jusque dans les ganglions locorégionaux [61]. Ces souris sont également résistantes à l’induction de granulomes après injection de PVP (pyrrolidone de polyvinyle), en raison d’une inhibition de l’immunité TH1 [8].

Les souris OPN−/− présentent globalement des réponses inadaptées à diverses infections. Ces anomalies sont en rapport avec les fonctions pro-inflammatoires de l’OPN (relayant l’immunité TH1) et sa fonction chimiotactique sur les macrophages. Par exemple, l’afflux de macrophages formant des granulomes pulmonaires après inhalation de Schistosoma mansoni est significativement diminuée [ 63]. On sait par ailleurs que l’OPN est surexprimée au cours de la tuberculose. Les souris OPN−/− sont également résistantes à l’infection de la cornée induite par le virus HSV1, infection nomalement relayée par l’immunité TH1 [8]. Par ailleurs, les souris OPN−/− sont incapables de lutter contre l’infection systémique par Listeria monocytogenes, ce qui normalement requiert une immunité TH1 compétente [8]. Enfin, l’induction de la maladie de Lyme par Borrelia burgdorferi chez les souris OPN−/− induit une arthrite dont la sévérité varie en fonction de polymorphismes localisés sur le chromosome 5, mais cette influence serait due plutôt à des gènes liés qu’au gène de l’OPN [ 64].

L’ostéopontine dans la sclérose en plaques : de la physiopathologie à l’application pratique
La sclérose en plaques (SEP) est considérée comme une attaque auto-immune de la gaine de myéline du système nerveux central médiée par l’inflammation TH1, d’évolution imprévisible et au traitement seulement partiellement efficace. En 2001, l’analyse transcriptionnelle à large échelle d’échantillons de SEP et de son modèle murin, l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), a détecté une surexpression de l’OPN dans les lésions [ 65]. Cette expression par les cellules immunocompétentes (cellules microgliales) et les cellules fonctionnelles (neurones) est corrélée à la gravité clinique de l’EAE. L’absence d’OPN (souris OPN−/− ) s’accompagne d’une maladie moins sévère et de rémissions, effets médié par une inhibition de la prolifération lymphocytaire, une diminution des cytokines TH1 et une surproduction d’IL-10.

Par la suite, des corrélations clinicobiologiques ont été établies chez l’homme, montrant que la concentration d’OPN dans le sang est corrélée à certaines formes agressives de la maladie : les formes secondairement progressives en aggravation, notamment [ 66– 68].

Cependant, il semble que la fonction de l’OPN dans la maladie soit plus complexe puisque, in vitro, elle est paradoxalement un facteur de différenciation des progéniteurs d’oligodendrocytes, donc a priori bénéfique dans le processus de remyélinisation au cours de la maladie [ 69]. L’OPN est donc une molécule aux fonctions complexes dans cette maladie, influençant l’inflammation, mais peut-être aussi la remyélinisation et la fonction neuronale.

Quoiqu’il en soit, le premier essai thérapeutique ciblant l’OPN a été mené en 2003 chez des souris souffrant d’EAE. Ce travail a montré que la vaccination par un ADN codant pour l’OPN atténue la maladie en induisant la production d’anticorps anti-OPN, probablement neutralisants, confirmant l’intérêt de l’OPN en tant que cible thérapeutique [ 70].

Conclusions

L’OPN est une molécule complexe aux fonctions multiples. Reconnue comme une molécule pro-inflammatoire, elle a récemment été rebaptisée « interleukine-18 » du fait de cette propriété. L’utilisation de l’OPN comme cible thérapeutique s’est révélée efficace pour la première fois dans un modèle animal de sclérose en plaques. Cependant, cette utilisation chez l’homme est pour l’instant prématurée et nécessite une meilleure compréhension de la participation de l’ostéopontine à d’autres phénomènes que l’inflammation, par exemple la dégénérescence axonale et la démyélinisation dans la sclérose en plaques.

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