Alors que les femelles d’insectes, d’amphibiens ou de poissons émettent des gamètes en abondance, celles des mammifères n’ovulent qu’avec parcimonie. Selon les espèces, chaque ponte compte ainsi entre un (femme, vache) et une quinzaine (rongeurs, truie) d’ovules. On peut expliquer cette différence par une meilleure survie de l’embryon chez les mammifères, en particulier parce qu’il est abrité des prédateurs, et par la capacité limitée des femelles de conduire la gestation in utero. On peut également formuler l’hypothèse d’un avantage évolutif de la rareté relative des ovules, laquelle induit celle des embryons issus de chaque couple, une situation propice à la contribution de génomes variés au sein de l’espèce, à chaque génération. En effet, les restrictions collectives du nombre de descendants permettent de ménager des caractères peu compétitifs qui auraient pu disparaître dans une situation de surpopulation [ 1].

En comparaison, le mâle produit quotidiennement des dizaines, voire des centaines de millions de gamètes, une abondance inutile puisque, même si la pollution environnementale l’affecte fortement [ 2], cette atteinte semble encore sans réelle conséquence sur la fertilité : en effet, quand l’éjaculat humain compte 20 millions de gamètes plutôt que 200 millions, cette carence ne suffit pas à expliquer complètement l’infertilité persistante d’un couple. En réalité, l’abondance des spermatozoïdes, héritée de la fécondation externe, n’est d’aucun effet évolutif puisque le génome du gamète fécondant ne semble pas de meilleure qualité que celui des gamètes qui ne parviendront pas à pénétrer l’ovule [ 3], sauf dans les cas, assez rares, où un handicap du spermatozoïde est associé à une anomalie de son génome.

Si la femelle est le lieu d’un contrôle limitatif des naissances chez les mammifères, elle n’intervient pas plus que le mâle dans la sélection génétique des gamètes. On estime qu’un spermatozoïde sur dix porte une aneuploïdie [ 4], mais que cette proportion s’élève à un ovule sur trois chez la femme [ 5], si bien que la moitié des embryons humains (au moins après conception in vitro) montre une anomalie chromosomique [ 6]. Encore n’existe-t-il aucune étude indiquant la fréquence des mutations géniques dans les gamètes ou l’embryon. Il est certain, et heureux, que la sélection naturelle précoce des embryons élimine presque toutes les anomalies chromosomiques, puisqu’elles sont retrouvées chez la moitié des avortons, alors que « seulement » 2 % des nouveau-nés présentent une malformation, dont l’origine chromosomique n’est établie que pour 0,6 % des naissances [ 7].

Ainsi, il apparaît que la procréation induit d’abord de la diversité aléatoire, grâce aux loteries successives de la méiose (haploïdisation, crossing over) et de la fécondation (identité des gamètes), et ne remédie qu’ultérieurement, mais imparfaitement, aux anomalies les plus graves. Dans ces conditions, la possibilité de multiplier très fortement le nombre d’ovules signifie l’explosion de la variété génétique des êtres humains potentiels produits par un même couple. Ce pourrait être l’occasion de véritables bouleversements, surtout si ces artifices en accompagnent d’autres, capables de sélectionner des embryons « normaux » parmi les embryons viables. Le but de cet article est d’esquisser les diverses voies acquises et futures pour une surproduction d’ovules dans l’espèce humaine.

Depuis quarante ans, la médecine recourt à des hormones gonadotropes pour stimuler l’ovulation féminine. Ces hormones permettent de favoriser la croissance des follicules ovariens grâce à l’hMG (human menopausal gonadotropin, extraite de l’urine de femmes ménopausées) et/ou la maturation finale de l’ovocyte et l’expulsion de l’ovule grâce à l’hCG (human chorionic gonadotropin, extraite de l’urine de femmes enceintes). Ainsi peut-on multiplier par 10, en moyenne (les réponses individuelles variant de 0 à 80…), le nombre d’ovules émis simultanément par une femme. Cette superovulation est favorable dans les programmes d’AMP (assistance médicale à la procréation), en particulier pour réaliser la fivète (fécondation in vitro et transfert d’embryon), car la probabilité de succès, qui est d’environ une naissance pour 4 ou 5 tentatives, serait très diminuée en cas d’AMP en cycle naturel. De nouvelles molécules sont devenues disponibles pour mieux maîtriser l’axe hypophyso-thalamique, et les réactions des ovaires à ces traitements, en particulier pour empêcher l’ovulation spontanée des follicules stimulés (agonistes ou antagonistes du GnRH, gonadotropin releasing hormone). De plus, les complexes hormonaux gonadotropes urinaires (hMG et hCG) sont de plus en plus souvent remplacés par des hormones purifiées (FSH, follicle stimulating hormone et LH, luteinizing hormone) ou produites par recombinaison génétique. Cependant, ces innovations n’augmentent pas le nombre moyen d’ovules obtenus dans les cycles stimulés [ 8], ce qui serait d’ailleurs sans intérêt pour l’issue du cycle de fivète, le nombre d’embryons transférés in utero étant en général inférieur à 3 afin de limiter les grossesses multiples. En revanche, la production d’ovules (et donc d’embryons) en plus grand effectif offre des perspectives de grossesses différées, obtenues à partir d’embryons cryoconservés. En effet, la conservation par congélation des embryons non immédiatement transférés est déjà à l’origine de 10 % des 10 000 naissances annuelles après fivète en France [ 9].

Pourtant, certains embryons ainsi conservés ne seront jamais « repris » par le couple géniteur, et leur nombre croît d’année en année puisque la plupart d’entre eux n’ont pas d’autre destinée (ni destruction, ni accueil par un autre couple). Les rapports fournis réglementairement au ministre de la Santé par les équipes de fivète font état de cet effectif croissant d’embryons « avec projet parental interrompu » : 9 300 en 1997, 12 800 en 1998, 17 400 en 1999 et 23 400 en 2000, la moitié d’entre eux environ étant conservée depuis plus de 5 ans. C’est dire que la production d’ovules est excédentaire, en moyenne et dans le seul cadre de l’AMP intraconjugale. Mais cet excédent moyen ne rend pas compte de la carence d’ovocytes chez certaines femmes ou de l’incapacité médicale actuelle à obtenir des ovocytes en effectif réduit mais non nul. Il ne considère pas non plus les besoins d’ovocytes pour réaliser l’AMP avec tiers donneur ou pour certaines recherches scientifiques.

Il existe plusieurs stratégies en cours d’expérimentation pour obtenir des ovules fécondables à partir d’ovocytes immatures, de cellules souches embryonnaires, ou même de cellules somatiques.

Disposer d’une source abondante d’ovules humains modifierait les pratiques actuelles de l’AMP et pourrait ouvrir la voie à de nouvelles pratiques comme le clonage, grand consommateur de gamètes féminins. L’origine de ces ovules est évidemment à prendre en compte pour leur usage procréatif. Par exemple, même si on obtenait des développements viables à partir d’ovules obtenus par culture in vitro de cellules germinales primordiales embryonnaires [18], ces ovules ne pourraient pas être utilisés pour la FIV dans le couple ayant produit l’embryon, le partenaire masculin de ce couple étant aussi le père de cet embryon. En revanche, de tels ovules auraient une place potentielle dans la FIV avec don d’ovules et dans les diverses modalités du clonage (« thérapeutique » ou « reproductif »), comme dans la recherche scientifique. Ainsi pourrait-on, par exemple, étudier le rôle de certains gènes dans le développement normal ou pathologique, les mécanismes de la méiose et ceux déterminant l’empreinte génomique. Toutefois, il est évident que ces connaissances sont d’abord à acquérir à partir de modèles animaux.

Cependant, de véritables bouleversements pourraient survenir dans la médecine et la société, et même dans l’évolution de l’espèce. En effet, la production abondante d’ovules dans un couple donné, démultipliant la variété génétique des embryons, il deviendrait alors possible de sélectionner, simultanément parmi des dizaines de génomes, l’embryon de « meilleure qualité » génétique, c’est-à-dire celui qui présenterait les moindres risques pathologiques [ 29]. Une telle pratique, privilégiant des normes souvent arbitraires, pourrait conduire à la régression du droit à l’altérité autant qu’aux déceptions succédant à cette utopie de « l’homme normal » [ 30]. Mais la puissance sanitaire de la sélection ultra-précoce des êtres humains, parce que statistiquement prometteuse, cadre bien avec les objectifs hygiénistes de la médecine dite « prédictive » [ 31]. Sans conteste, l’identification dans l’ADN des mutations et des facteurs de risque progresse à grands pas. Comme cela est indiqué dans une récente plaquette de l’Inserm [ 32], « les tests prédictifs qui évaluent la susceptibilité génétique […] ne serviront à rien. Dépister les polymorphismes, même nombreux, n’a qu’une faible valeur informative et peu d’influence sur l’évolution de la maladie à l’échelle de la population » (Josué Feingold). Pourtant, si ces tests concernaient non plus des personnes existantes (et qu’on reste incapable de soigner), mais des cohortes de « personnes potentielles » parmi lesquelles on ne retiendrait que celle portant les risques pathologiques les moins graves, leur usage potentiel serait fort différent. L’irruption d’une capacité nouvelle à multiplier les ovules devrait révéler soudainement le pouvoir eugénique du diagnostic génétique préimplantatoire, jusqu’ici masqué par le faible nombre des embryons à trier. Peut-être faut-il réviser la loi (article L 2141-II, titre IV, livre 1er, 2e partie du Code de la santé publique) qui consacre l’égalité fonctionnelle et symbolique entre ovule et spermatozoïde. A-t-on déjà vu un spermatozoïde fécondé par un ovule et se développant alors en embryon ? Ou un spermatozoïde énucléé devenant clone après transfert d’un noyau somatique ? La seule cellule omnipotente est bien l’ovule, et sa « surproduction » nous réserve bien des surprises.

Personnellement, je ne parviens pas à comprendre pourquoi scientifiques et commentateurs refusent de prévoir l’association fonctionnelle de deux champs aujourd’hui séparés de la biologie : celui de la production massive d’ovules et celui des identifications du génome. Ni à accepter la tranquille assurance du législateur qui ne veut pas voir que les remarquables dispositions de 1994 sur le diagnostic préimplantatoire seront balayées par les perspectives inédites qu’apporteront ces nouvelles technologies.