Les cytokines pro-inflammatoires stimulent l’activité de métalloprotéinases matricielles (MMP) responsables de la dégradation des protéines de la matrice extracellulaire [ 7]. Plusieurs MMP sont présentes dans les plaques, mais l’importance relative de chacune d’entre elles dans l’amincissement de la chape fibreuse doit encore être précisée. Par ailleurs, la production des collagènes de types I et III par les CML est fortement inhibée par l’interféron (IFN)-g, ce qui conduit à l’appauvrissement de la plaque d’athérosclérose en tissu de soutien extracellulaire et à sa fragilisation. Les données actuelles montrent que les cytokines pro-inflammatoires impliquées dans la progression et la déstabilisation de l’athérosclérose sont celles qui favorisent l’activité de l’IFN-g, et agissent à la fois sur les lymphocytes et les macrophages.

Le rôle de l’IFN-g a été évalué chez des souris qui, déficientes en apolipoprotéine E (apoE^−/−), développent spontanément des plaques d’athérosclérose. Si ces animaux sont également rendus déficients en IFN-g ou en récepteur de l’IFN-g, la taille des plaques est nettement réduite ; on observe une diminution de leur richesse en cellules inflammatoires et une forte augmentation de leur contenu en collagène [ 8, 9]. En outre, la quantité d’interleukine (IL)-18, un inducteur de la production d’IFN-g présent dans les plaques carotides humaines, est positivement corrélée à l’instabilité clinique (présence d’accident vasculaire cérébral) et anatomique (présence d’ulcération) de la lésion [ 10]. L’injection à des souris apoE^−/− d’IL-18 ou d’IL-12, une autre cytokine pro-inflammatoire nécessaire à l’induction de la production d’IFN-g, augmente significativement la taille des plaques, qui deviennent alors très riches en cellules inflammatoires et présentent un phénotype instable [9, 11]. D’autres voies inflammatoires, comme celle impliquant l’interaction entre le récepteur CD40 et son ligand, sont également importantes pour la progression et l’instabilité des plaques [ 12].

La réponse inflammatoire est modulée par des cytokines dites anti-inflammatoires [ 13]. Plus particulièrement, trois protéines jouent un rôle critique dans la régulation de l’équilibre inflammatoire dans la plaque et dans la survenue d’accidents ischémiques : l’interleukine IL-10, le transforming growth factor-b (TGF-b) et l’IL-18BP (inhibiteur endogène de l’IL-18). La modulation de l’activité de chacune d’entre elles pourrait faire l’objet de retombées thérapeutiques.

L’expression de l’IL-10 dans les plaques humaines est associée à une baisse significative des signes d’inflammation locale. Un déficit en IL-10 chez les souris conduit quant à elle à une accélération considérable de la progression des plaques expérimentales [ 14], et les patients admis pour angor instable présentent des concentrations sanguines d’IL-10 plus faibles que les patients admis pour angor stable [ 15].

L’inhibition de l’activité du TGF-b dans les plaques conduit, quant à elle, à une progression et à une déstabilisation de ces plaques, ce qui suggère la place importante de cette cytokine dans l’évolution de la maladie, et permet d’entrevoir les bénéfices potentiels découlant d’une stimulation de son activité [ 16].

L’administration d’IL-18BP à des souris permet de réduire considérablement le développement des plaques expérimentales et induit la transformation des plaques instables (riches en cellules inflammatoires et pauvres en collagène) en lésions stables (moins inflammatoires, riches en CML et en collagène) [ 17]. Une stratégie visant à inhiber l’activité de l’IL-18 pourrait donc limiter les complications de l’athérosclérose.

L’apoptose est un événement important dans le développement de la plaque d’athérosclérose. Elle touche tous les types cellulaires, et plus particulièrement les macrophages. La distribution de l’apoptose dans la plaque est hétérogène : elle est ainsi plus fréquente dans les régions riches en cellules produisant des cytokines pro-inflammatoires [ 18]. Cette association étroite suggère que les zones de rupture de plaque, connues pour leur richesse en cellules inflammatoires, pourraient exposer un nombre important de cellules et de corps apoptotiques au niveau de la lumière artérielle, avec des conséquences possibles sur la thrombogénicité de la plaque.

De nombreux arguments sont en faveur d’un lien entre l’apoptose et l’inflammation. Plusieurs études ont permis de montrer que l’inflammation pouvait participer au déclenchement de l’apoptose, à la fois in vitro et in vivo. Mais tout aussi intéressante est l’hypothèse que l’apoptose peut être à l’origine d’une réaction immuno-inflammatoire dans la plaque d’athérosclérose. Le dogme de la mort « propre » par apoptose, récemment remis en cause, ne s’applique ainsi probablement pas à la mort par apoptose survenant dans la plaque d’athérosclérose humaine.

Des études récentes menées in vitro suggèrent l’existence d’anomalies dans le processus d’élimination des cellules apoptotiques du tissu athéromateux. Les phospholipides oxydés, ainsi que les anticorps dirigés contre eux, inhibent par compétition la reconnaissance et la phagocytose des cellules apoptotiques par les macrophages [ 19]. Il est donc fort probable que la capacité d’élimination des cellules apoptotiques est réduite dans les macrophages de la plaque d’athérosclérose, qui baignent alors dans un environnement riche en phospholipides oxydés, caractéristique de toutes les plaques d’athérosclérose.

La plaque est riche en facteur tissulaire (FT) activé, surtout présent au niveau du noyau lipidique [ 20] et déterminant majeur du déclenchement de la coagulation. L’activation du facteur tissulaire dépend de la présence de microparticules apoptotiques, qui apparaissent dès lors responsables de la thrombogénicité de la plaque.

L’exposition précoce de phosphatidylsérine (PS) sur la face externe de leur membrane plasmique est l’une des caractéristiques des cellules apoptotiques. La phosphatidylsérine est nécessaire à l’assemblage des complexes de la coagulation, dotés d’une grande efficacité catalytique (‹).

(‹) m/s 2004, n° 2, p. 189

Dans les cellules exprimant constitutivement le facteur tissulaire, l’activité de celui-ci est considérablement augmentée après l’induction de l’apoptose et ce, sans augmentation de sa quantité : l’accroissement d’activité est dû à la redistribution de la phosphatidylsérine à la surface de la membrane. Dans les cellules musculaires lisses artérielles humaines, la production de thrombine, à l’origine de la formation de fibrine, est plus importante si les cellules proviennent de plaques coronariennes ou carotidiennes humaines plutôt que d’artères normales. Dans ce cas également, le potentiel pro-coagulant des cellules athéroscléreuses est lié au nombre élevé de cellules en apoptose [ 21], et donc à l’exposition de PS à leur surface : en effet, la production de thrombine est également accrue dans les cellules endothéliales apoptotiques en culture [ 22]. Les activités procoagulantes dépendantes de la phosphatidylsérine (FT + thrombine) observées à la surface des cellules apoptotiques en culture sont également détectables dans le surnageant, où elles sont portées par les microparticules membranaires émanant des cellules en apoptose [ 23]. L’ensemble de ces observations réalisées in vitro suggère fortement que les cellules, de même que les microparticules apoptotiques, jouent un rôle probablement important dans le déclenchement et la propagation des états thrombotiques in vivo.

L’événement essentiel responsable du déclenchement de la coagulation après une lésion vasculaire est l’externalisation de molécules de facteur tissulaire à la surface de l’adventice, de la média ou de l’endothélium altéré : la thrombogénicité du matériel athéromateux carotidien est, ainsi, directement liée à sa richesse en facteur tissulaire. Dans un travail récent, une association a été montrée entre l’expression du facteur tissulaire et les zones d’apoptose dans des plaques d’athérome carotidiennes, suggérant que le facteur tissulaire était libéré pendant la mort cellulaire, probablement lié à des microparticules apoptotiques : de fait, la plaque d’athérome humaine contient un nombre important de microparticules apoptotiques qui, en exprimant une quantité élevée de facteur tissulaire activé à leur surface, sont directement responsables de la forte activité pro-coagulante du noyau lipidique [ 24]. L’apoptose semble, plus précisément, jouer un rôle critique dans la formation du thrombus après rupture de la plaque d’athérome, une étude récente sur des plaques coronariennes humaines montrant une localisation des cellules en apoptose préférentiellement au contact du thrombus responsable de la mort subite des patients [ 25].

Il est probable que l’apoptose - en particulier celle des cellules endothéliales luminales - est à l’origine de la formation d’un thrombus sur érosion, même en l’absence de rupture de la plaque. Les propriétés pro-adhésives et pro-coagulantes des cellules endothéliales en apoptose pourraient être responsables de la formation de thrombus plus ou moins importants à la surface de ces cellules, et être éventuellement responsables de la survenue de microemboles après détachement des cellules apoptotiques du tissu sous-jacent.

L’analyse de plaques d’athérome provenant d’endartériectomie carotidienne, coupées longitudinalement dans le sens du flux sanguin, a montré que l’apoptose des cellules endothéliales luminales, qui survient dans 60 % environ des plaques, est étroitement liée à la direction du flux : elle est ainsi sept fois plus importante en aval de la sténose maximale, où les forces de cisaillement sont basses, qu’en amont de la sténose, où les forces de cisaillement sont normales (Figure 2) [ 28]. Ces résultats fournissent la première validation in vivo, chez l’homme, des effets des forces de cisaillement sur la survie et la mort par apoptose des cellules endothéliales. Ils suggèrent par ailleurs un rôle important de l’apoptose des cellules endothéliales dans le mécanisme d’érosion et de thrombose de la plaque d’athérome (Figure 3).

Le processus d’apoptose et d’activation cellulaire se déroulant au contact de la lumière vasculaire peut être une source importante d’embolies périphériques. Une concentration circulante significativement accrue en microparticules pro-coagulantes est observée chez les patients admis pour angor instable ou pour infarctus du myocarde, en comparaison avec des patients en angor stable ou indemnes de maladie coronarienne [ 29]. Il existe alors une prédominance significative des microparticules circulantes d’origine endothéliale et plaquettaire. Ces observations complètent les données montrant des concentrations élevées de facteur tissulaire circulant chez les patients en angor instable et suggèrent, comme des résultats antérieurs [ 30], que le facteur tissulaire circulant est porté par des microparticules membranaires (le facteur tissulaire est une protéine transmembranaire non sécrétée) qui lui confèrent un environnement phospholipidique anionique favorable à son activation. Ces microparticules consituent un vecteur important du facteur tissulaire activé et pourraient jouer un rôle critique dans le déclenchement et la croissance du thrombus dans la lumière artérielle. Les microparticules circulantes sont au moins un reflet fiable de la présence d’une complication thrombogène d’une plaque athéroscléreuse, quelle que soit sa localisation, et pourraient être un indice pronostique des récidives ischémiques. De plus, les microparticules circulantes pourraient être le vecteur de la dissémination du potentiel procoagulant, favorisant la formation d’un thrombus sur un site athéroscléreux à distance du foyer d’origine.