Faut-il le rappeler, la démence est un syndrome et la maladie d’Alzheimer une maladie. Cette maladie est déjà bien évoluée lorsqu’elle atteint le seuil de la démence. Ce n’est en effet qu’au 7e des 10 stades de Delacourte et al. [1] que les lésions de dégénérescence neurofibrillaire, jusque-là confinées aux régions interne et antérieure du lobe temporal, vont envahir le néocortex associatif pariéto-temporo-occipital et frontal. Cette extension rend compte de l’apparition tardive des signes cognitif set psycho-comportementaux qui définissent la démence. Mais la maladie d’Alzheimer a débuté bien avant, peut-être plus de 20 ans avant [2]. On en connaît maintenant l’histoire naturelle. Il y a d’abord une phase asymptomatique au cours de laquelle les lésions s’installent à bas bruit, en raison de mécanismes de compensation neuronale tels que l’hyperactivité des neurones restants et l’hypersensibilité des récepteurs postsynaptiques. Lorsque ces capacités de compensation sont dépassées, les symptômes apparaissent. Cette phase symptomatique évolue elle-même à bas bruit pendant plusieurs mois voire plusieurs années. C’est cette phase qui nous intéresse ici : il y a des symptômes, mais ils ne sont pas suffisants pour définir la démence.
Pour des raisons principalement réglementaires d’autorisation de mise sur le marché de médicament, on ne reconnaît pas aujourd’hui d’existence à cette phase de la maladie d’Alzheimer qui précède la démence. En effet, le diagnostic de maladie d’Alzheimer ne doit être porté que chez un patient dit « dément », c’est-à-dire chez un patient qui a perdu son autonomie [3]. Le spectre des troubles cognitifs se trouve donc interrompu en son milieu, entre, à une extrémité, les troubles cognitifs associés à l’âge (qui se sont successivement appelés : oubli bénin de l’âge [4] ; age associated memory impairment - AAMI [5] ; age associated cognitive decline -AACD [6] et age related cognitive decline - ARCD [7]) et à l’autre l’extrémité, les troubles cognitifs démentiels, quelle qu’en soit l’étiologie : vasculaire, dégénérative… C’est pour combler ce vide que Flicker et al. [8] puis l’équipe de la Mayo Clinic [9] ont proposé de désigner par le terme de mild cognitive impairment (MCI) l’état cognitif séparant les troubles cognitifs liés à l’âge et ceux liés à la démence (critères du MCI, Tableau I). L’intérêt du concept de MCI est donc d’attirer l’attention sur l’existence de troubles cognitifs pré-démentiels et de mobiliser ainsi la réflexion autour de la nature des maladies responsables. Ce concept a une indiscutable pertinence clinique car le nombre de patients non déments se plaignant de leur mémoire et ayant une baisse objective de leur performance en tests est de plus en plus important au sein des consultations de mémoire.
 | Tableau I. Critères du mild cognitive impairment selon Smith, Petersen et al. (1996). DS : déviation standard. |
Il n’empêche que le concept de MCI, tel qu’il a été défini par Petersen et son équipe, pose un certain nombre de problèmes. Certains sont d’importance mineure et pourraient être facilement résolus. Nombre de patients MCI ont, en fait, des difficultés réelles dans les activités complexes de vie quotidienne, ce qui n’est pas pris en compte dans les critères diagnostiques (Tableau I). Les tests neuropsychologiques et les scores requis pour le diagnostic de MCI ne sont pas précisés. Il en découle que des études conduites par des équipes différentes, utilisant pourtant les mêmes critères, aboutissent à des résultats divergents concernant, en particulier, le nombre de patients qui se convertissent dans des études de suivi [10, 11]. Une meilleure caractérisation du syndrome et une application plus stricte des critères faciliteraient certainement l’identification et l’étude des maladies concernées. Mais la critique principale tient au concept lui-même et à ce qu’il recouvre. Le MCI est aujourd’hui un syndrome aux limites floues, regroupant des entités pathologiques variées qui ont en commun certains critères, indépendamment de leur étiologie. Cette hétérogénéité de fait (contenue dans la définition même du syndrome) nous semble un facteur limitant pour trois raisons principales : (1) elle ne permet pas de définir des critères diagnostiques trop précis car ceux-ci doivent rester relativement vagues pour englober des affections de nature variée ; (2) elle ne permet pas de prédire une évolution spécifique pour un patient MCI donné ; (3) elle ne permet pas une approche thérapeutique spécifique. Si le concept de MCI peut être utile pour des enquêtes épidémiologiques sur de grandes populations ou chez des patients âgés pour lesquels la polypathologie peut rendre difficile l’identification d’une seule affection responsable, son utilité semble moins évidente en neurologie. Il est plus important, pour un patient donné, de diagnostiquer la maladie responsable du syndrome que le syndrome lui-même. Diagnostiquer la fièvre chez un patient qui a une élévation de la température corporelle n’a que peu d’utilité. En identifier la cause (par exemple une angine ou une méningite…) est en revanche essentiel en raison des implications pronostiques et thérapeutiques. Cette démarche a déjà été réalisée dans le cadre du syndrome démentiel. En effet, on ne s’arrête plus aujourd’hui au diagnostic de démence mais on cherche à en identifier la maladie responsable (maladie d’Alzheimer, démence fronto-temporale…) car le pronostic et le traitement en sont différents. Il s’agit d’un progrès indiscutable dans la prise en charge des patients.
Il est dommage de ne pas proposer la même approche pour les patients ayant des troubles cognitifs légers, et de ne pas chercher à identifier l’affection qui en est responsable. L’argument selon lequel cette identification précoce est impossible, n’apparaît pas fondé dans la grande majorité des cas. Nous savons reconnaître une dégénérescence fronto-temporale bien avant le stade de démence, devant un syndrome dyséxécutif progressif associé à des troubles du comportement à type d’apathie ou de désinhibition [12]. Il en est de même pour une aphasie ou une apraxie progressive où la démence est particulièrement tardive [13, 14] ; pour une maladie des corps de Lewy où l’association d’hallucinations précoces, de fluctuations cognitives et de signes extrapyramidaux permet, là encore, d’en évoquer le diagnostic très tôt, bien avant la démence [15]. Les troubles cognitifs, même légers, sont facilement rapportés à une pathologie cérébro-vasculaire par l’imagerie (scanner ou IRM cérébrale). Même la maladie d’Alzheimer peut être aujourd’hui identifiée au stade pré-démentiel [16]. Certes, il n’y a pas de biomarqueur dont la fiabilité soit de 100 %, même si des études récentes indiqueraient que la mesure combinée des concentrations de peptide β-amyloïde 1-42 et de protéine tau du LCR facilite l’identification de la maladie d’Alzheimer [17] et ce, même à un stade prédémentiel [18]. Des recherches en cours laissent espérer la mise au point d’un diagnostic biologique efficace dans les années futures [19]. Quant au phénotype ε4 de l’apolipoprotéine E, s’il est associé à une augmentation du taux de conversion des patients MCI en maladie d’Alzheimer [20], il n’indique en fait qu’un degré de susceptibilité, un facteur de risque, mais il n’est en aucun cas un marqueur du diagnostic. Il faut aussi tenir compte des progrès de la neuro-imagerie. Plusieurs études, ces dernières années, se sont attachées à examiner la valeur prédictive de l’imagerie par résonance magnétique morphologique ou fonctionnelle pour le diagnostic de maladie d’Alzheimer chez des sujets à risque. Jack et al. [21] et Visser et al. [22] ont ainsi montré que la morphométrie des formations hippocampiques ou du cortex entorhinal permettait d’identifier, parmi les patients MCI, ceux qui avaient le risque d’évoluer vers une maladie d’Alzheimer. De même, Small et al. [23] ont identifié, chez les patients à risque, un profil d’activation en IRM fonctionnelle, au cours d’une tâche de reconnaissance de visages, comparable à celui de patients ayant une maladie d’Alzheimer déclarée. Ces techniques sont prometteuses, même si elles n’autorisent pas encore à faire le diagnostic de maladie d’Alzheimer au stade prédémentiel avec certitude chez un sujet donné, compte tenu d’un certain degré de chevauchement avec des sujets témoins de même âge. Un apport non négligeable de tous ces travaux de neuro-imagerie est d’avoir souligné la précocité de l’atteinte des structures temporales internes (formation hippocampique, gyrus para-hippocampique, cortex entorhinal) au cours de la maladie d’Alzheimer. Quand on connaît le rôle de ces structures dans la mémorisation à long terme, on peut s’attendre à ce que le déficit de mémoire épisodique apparaisse très précocement au cours de la maladie. C’est précisément le cas puisqu’un déficit en rappel libre est observé plusieurs années avant le diagnostic de maladie d’Alzheimer [24–26]. C’est la raison pour laquelle la neuropsychologie est aujourd’hui l’approche qui permet le mieux d’identifier ces patients, si l’on prend soin d’utiliser des tests de mémoire qui permettent d’écarter les autres causes d’un trouble du rappel : dépression, prise de médicaments voire vieillissement… En effet, un déficit dans le rappel différé, par exemple d’une liste de mots, peut résulter d’au moins trois mécanismes différents (Tableau II). Il peut s’agir tout d’abord d’un mauvais enregistrement de la liste, lié à un trouble de l’attention, comme on peut le voir chez des patients déprimés ou lors de la prise de certains médicaments (benzodiazépines, anticholinergiques) ; il peut s’agir aussi d’un trouble de la mise en mémoire de la liste, lié à une atteinte lésionnelle du circuit de Papez et notamment des formations hippocampiques, comme on le voit au cours de la maladie d’Alzheimer ; il peut s’agir, enfin, d’un trouble de la récupération des informations, pourtant bien enregistrées et stockées, lié à une difficulté d’activation des stratégies de recherche en mémoire comme on peut le voir au cours du vieillissement normal ou de certaines démences fronto-temporales ou sous-cortico-frontales. Le recours à des tests simples, qui permettent de contrôler que l’information a bien été enregistrée et aussi d’en faciliter la récupération par l’utilisation d’indices sémantiques, offre la possibilité de mettre en évidence un trouble du rappel libre spécifiquement lié à une altération des circuits de la mémoire. En utilisant un tel test chez les patients atteints de démence de type Alzheimer, Tounsi et al. [27] ont pu définir un profil mnésique spécifique de l’affection appelé « syndrome amnésique de type hippocampique ». Il se caractérise par : (1) un rappel libre effondré ; (2) une aide très partielle de l’indiçage ; et (3) de nombreuses intrusions. Qui plus est, ce profil mnésique est non seulement spécifique, mais il est en encore très précoce, puisqu’il était observé chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer au stade pré-démentiel, dont le MMS était ≥ à 26. La contribution respective des marqueurs biologiques, des tests neuropsychologiques (et notamment les épreuves de mémoire épisodique verbale) et des données de la neuro-imagerie morphologique ou fonctionnelle est en cours d’évaluation dans le cadre d’une étude nationale (étude Pré-Al) [28] qui devrait apporter des réponses concernant les meilleurs critères diagnostiques de la maladie d’Alzheimer au stade pré-démentiel.
 | Tableau II. Les trois étapes mnésiques dont la perturbation peut être à l’origine d’un déficit de rappel libre. |
Il semble donc possible d’identifier la maladie d’Alzheimer avant la démence. Si tel est le cas, la justification du cadre MCI paraît moins fondée. Quel est, en effet, l’intérêt de maintenir ce concept de MCI s’il est possible d’identifier avec efficacité la population qui en est la plus importante, à savoir la maladie d’Alzheimer au stade pré-démentiel ? Identifier la maladie d’Alzheimer à ce stade aurait des conséquences importantes compte tenu : (1) de sa fréquence : selon certaines études, jusqu’à 80 % des MCI évoluent vers une maladie d’Alzheimer ; (2) des implications thérapeutiques qui en découlent : il serait alors possible d’étudier l’efficacité de médicaments visant à ralentir l’évolution de la maladie ; (3) de la possibilité d’analyser de façon prospective l’influence de facteurs de risque ou de facteurs protecteurs à un stade de la maladie où ils peuvent être plus facilement étudiés ; (4) de la possibilité de définir les différents profils évolutifs, par des études de suivi au long cours. Ces approches sont encore impossibles aujourd’hui en raison de l’hétérogénéité du MCI. Il est donc temps de décider ce que nous voulons faire de ce concept :
- soit un syndrome comprenant plusieurs étiologies distinctes, dont la maladie d’Alzheimer ;
- soit un cadre permettant l’identification très précoce de la maladie d’Alzheimer avant le stade pré-démentiel. C’est notre façon d’envisager aujourd’hui ce concept, que nous avons proposé de faire évoluer vers celui de maladie d’Alzheimer pré-démentielle [29]. Si l’on souhaite malgré tout garder le terme de MCI, il faudrait alors définir un mild cognitive impairment de type Alzheimer (MCI of the Alzheimer type) dont les critères diagnostiques pourraient être :
- une plainte mnésique, corroborée par l’entourage ;
- des troubles d’installation progressive ;
- des activités de la vie quotidienne normales ou légèrement perturbées pour les activités complexes ;
- un syndrome amnésique de type hippocampique caractérisé par un rappel libre effondré, une aide partielle de l’indiçage et des intrusions ;
- l’absence de démence ;
- avec un critère facultatif (à évaluer) : la mise en évidence d’une atrophie des structures temporales internes par neuro-imagerie.
