II. Épidémiologie
2013
| ANALYSE |
6-
Myélome multiple
Le myélome multiple ou maladie de Kahler atteint des cellules de la moelle osseuse, les plasmocytes, cellules du système immunitaire produisant les anticorps (ou immunoglobulines). Ces cellules sont la forme activée des lymphocytes B. Cette prolifération ne concerne qu’un seul clone de plasmocyte, conduisant ainsi à la sécrétion d’un seul type d’immunoglobuline. Cette prolifération s’accompagne d’une ostéolyse qui se traduit par des manifestations osseuses cliniques ou radiologiques.
Classification et diagnostic
Les manifestations osseuses (douleurs osseuses, fractures ou tassements vertébraux) sont souvent à l’origine de la découverte d’un myélome. Le diagnostic se pose également devant une dégradation progressive de l’état général ou d’un syndrome anémique, ou la découverte fortuite d’une augmentation de la vitesse de sédimentation, d’une protéinurie ou d’une gammapathie monoclonale lors d’un bilan systématique. Plus rarement, c’est la survenue d’une complication (infection, insuffisance rénale, complication neurologique) qui conduira au diagnostic.
La prolifération monoclonale de plasmocytes malins est mise en évidence par des techniques d’immuno-fluorescence (tous les plasmocytes produisant le même type d’immunoglobulines composé de la même chaîne lourde ou chaîne légère) et de biologie moléculaire (tous les plasmocytes possédant le même réarrangement de chaînes des immunoglobulines).
Les myélomes multiples peuvent être définis selon le type de chaines lourdes (Alpha, Delta, Epsilon, Gamma, Mu) ou légères (Kappa ou Lambda) de l’immunoglobuline monoclonale. Par ordre décroissant de fréquence, on individualise : les myélomes à IgG (55 %) ; les myélomes à IgA (20 %) ; les myélomes à chaîne légère (14 %), la chaîne légère étant lambda dans la majorité des cas ; le myélome à IgD est rare et particulièrement grave ; les myélomes à IgM et IgE sont exceptionnels.
Le myélome multiple est la conséquence de plusieurs événements oncogéniques concernant la lignée lymphocytaire B. La dysglobulinémie monoclonale bénigne (ou dysglobulinémie monoclonale d’origine indéterminée) est une prolifération polyclonale avec des anomalies chromosomiques de type translocation (11;14). L’apparition du myélome est liée à la survenue d’événements chromosomiques et moléculaires supplémentaires : translocation (4;14), dysrégulation des gènes c-myc, N-ras et K-ras, Rb.
Au cours de la progression de la maladie, on assiste à une augmentation du coefficient de prolifération tumorale, une évolution plasmoblastique, avec fréquemment la présence d’une translocation (14;16) et la mutation de gène suppresseur de tumeur p53.
Diagnostic différentiel
Le myélome multiple doit être différencié d’une gammapathie monoclonale bénigne, Monoclonal gammopathy of undetermined significance -MGUS- dont l’incidence est beaucoup plus grande que celle du myélome multiple.
Il doit également être différencié de la maladie des chaînes lourdes alpha (syndrome lymphoprolifératif particulier atteignant les populations du pourtour méditerranéen), caractérisée par une infiltration plasmocytaire massive de la muqueuse digestive accompagnée d’un syndrome de malabsorption, de diarrhées et de douleurs abdominales. L’immunoglobuline pathologique est un fragment de chaîne lourde alpha (souvent le fragment Fc).
Facteurs pronostiques
L’âge est un facteur important : on observe un pourcentage plus élevé de décès précoces chez les patients les plus âgés mais la maladie est plus agressive pour les sujets jeunes. Durie et Salmon ont proposé un modèle permettant d’apprécier l’importance de la masse tumorale à partir de paramètres simples comme le taux d’immunoglobuline monoclonale, son type, le taux d’hémoglobine, la calcémie, le nombre de lésions osseuses et l’importance de l’excrétion urinaire de chaîne légère (Durie et Salmon, 1975
). Cette classification répartit les patients en trois groupes (stades I, II et III) de valeur pronostique, la survie étant d’autant plus courte que la masse tumorale est importante.
). Cette classification répartit les patients en trois groupes (stades I, II et III) de valeur pronostique, la survie étant d’autant plus courte que la masse tumorale est importante.Les myélomes à IgA, IgD et à chaînes légères sont de plus mauvais pronostic que les myélomes à IgG.
La présence d’insuffisance rénale (liée au dépôt de chaînes légères, à l’amylose ou l’hypercalcémie) est aussi un facteur péjoratif.
En dehors de la classification de Durie et Salmon, de nouveaux facteurs pronostiques ont été récemment identifiés (Greipp et coll., 2005) : la b2 microglobuline, la protéine réactive C ou des anomalies cytogénétiques telle la délétion du chromosome 13.
) : la b2 microglobuline, la protéine réactive C ou des anomalies cytogénétiques telle la délétion du chromosome 13.Étiologie
Les causes de la maladie restent encore inconnues. Les marqueurs génétiques associés à la maladie sont hétérogènes, et les mécanismes moléculaires communs de l’initiation et de la progression du cancer chez les différents patients ne sont pas clarifiés. Récemment, il a été mis en évidence une sous-expression de plusieurs gènes dans les cellules plasmocytaires des patients. Le nombre de gènes sous-exprimés augmente avec la progression de la maladie. Beaucoup des gènes dérégulés sont la cible des protéines Polycomb (PcG) impliquées dans la formation des complexes qui peuvent remodeler la chromatine et réguler ainsi l’expression de certains gènes de manière épigénétique (Kalushkova et coll., 2010).
).Incidence et mortalité
Chez l’homme et chez la femme, l’incidence du myélome multiple et des maladies immunoprolifératives est en augmentation. En France, le taux d’incidence (standardisé sur l’âge de la population mondiale) a augmenté de 2,2 % par an chez l’homme et de 1,8 % chez la femme entre 1980 et 2005, l’augmentation étant respectivement de 1,5 et 1,1 % entre 2000 et 2005 (Bélot et coll., 2008). L’enregistrement du myélome multiple et des maladies immunoprolifératives présente certaines difficultés, le myélome multiple doit être distingué des MGUS qui ne sont pas considérées comme des cancers et non consignées dans les registres, et la distinction entre ces deux entités repose sur certains examens complémentaires non réalisés systématiquement. Une étude récente montre qu’après un suivi moyen de 15 ans, 8 % des patients porteurs de MGUS développent une hémopathie maligne, et le risque de transformation des MGUS est évalué à 1 % par an.
). L’enregistrement du myélome multiple et des maladies immunoprolifératives présente certaines difficultés, le myélome multiple doit être distingué des MGUS qui ne sont pas considérées comme des cancers et non consignées dans les registres, et la distinction entre ces deux entités repose sur certains examens complémentaires non réalisés systématiquement. Une étude récente montre qu’après un suivi moyen de 15 ans, 8 % des patients porteurs de MGUS développent une hémopathie maligne, et le risque de transformation des MGUS est évalué à 1 % par an.En 2005, avec 4 516 nouveaux cas estimés en 2005, dont 54 % survenant chez l’homme, le myélome multiple des os et les maladies immunoprolifératives se situent au 16e rang des cancers et représentent 1,4 % de l’ensemble des cancers incidents. Les taux d’incidence standardisés (pour 100 000 personnes-années) sont de 4,6 chez l’homme et 2,9 chez la femme. Le myélome est très rarement observé avant 40 ans et son incidence augmente avec l’âge chez l’homme et chez la femme.
Le myélome multiple se situe au 15e rang des décès par cancer, et représente 1,9 % de l’ensemble des décès par cancer. Les taux de mortalité standardisés (pour 100 000 personnes-années) sont respectivement de 2,3 et de 1,6, chez l’homme et chez la femme.
L’estimation pour 2011 est donnée dans le tableau 6.I.
.
Tableau 6.I Projection de l’incidence du myélome multiple et mortalité chez l’homme et chez la femme pour l’année 2011 en France (d’après InVS et InCa 2011)
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Homme
|
Femme
|
||||||
|
Incidence
|
Mortalité
|
Incidence
|
Mortalité
|
||||
|
Nombre
de cas |
Taux
|
Nombre
de décès |
Taux
|
Nombre
de cas |
Taux
|
Nombre
de décès |
Taux
|
|
3 210
|
5,3
|
1 588
|
2,3
|
2 720
|
3,5
|
1 455
|
1,4
|
Taux standardisés monde pour 100 000 personnes-années
Selon les données de Globocan 20081
, portant sur 20 régions du monde, les taux d’incidence du myélome multiple pour 100 000 personnes-années, standardisés pour l’âge et sur la population mondiale sont estimés à 1,5 pour les 2 sexes, et pour l’homme et la femme sont estimés respectivement de 1,7 et 1,3 ce qui représente 0,8 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancers estimés (Ferlay et coll., 2010). Les taux d’incidence les plus élevés sont observés dans les régions les plus développées (Amérique du Nord, Australie, Nouvelle-Zélande, Europe) et se situent entre 3,0 et 3,9. Les taux les plus faibles sont observés dans les régions en voie de développement (0,8).
). Les taux d’incidence les plus élevés sont observés dans les régions les plus développées (Amérique du Nord, Australie, Nouvelle-Zélande, Europe) et se situent entre 3,0 et 3,9. Les taux les plus faibles sont observés dans les régions en voie de développement (0,8).En 2008, le nombre de morts a été estimé à 72 000 soit environ 1 % de l’ensemble des mortalités dues à des cancers. Le taux de mortalité pour les deux sexes est estimé à 1,0 pour 100 000 personnes années ; il est légèrement plus élevé chez l’homme (1,2 versus 0,9). Les taux de mortalité les plus élevés sont observés dans les pays les plus développés (entre 1,7 et 2,1).
Exposition professionnelle aux pesticides et myélome multiple
Les données épidémiologiques concernant le lien entre pesticides et myélomes multiples sont nettement moins nombreuses que celles concernant les lymphomes non hodgkiniens ou les leucémies.
L’analyse des données sera articulée de la façon suivante : la synthèse des résultats des méta-analyses réalisées sur le sujet fera l’objet de la première partie. Seront abordés ensuite les résultats de cohortes concernant l’association entre une exposition professionnelle aux pesticides dans leur ensemble et le risque de myélomes multiples. Dans une troisième partie, les résultats seront présentés par familles chimiques. Il s’agira essentiellement de données émanant de cohortes industrielles et de la cohorte prospective Agricultural Health Study. L’analyse ne portera pas sur les études cas-témoins.
Méta-analyses
La littérature épidémiologique portant sur les risques de myélomes multiples en lien avec une exposition professionnelle aux pesticides a été revue de façon systématique par plusieurs auteurs qui ont réalisé des méta-analyses. Entre 1992 et 2009, six méta-analyses ont été publiées (Blair et coll., 1992 ; Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Merhi et coll., 2007 ; Perrotta et coll., 2008 ; Jones et coll., 2009) (tableau 6.II). Parmi elles, deux portent spécifiquement sur les myélomes multiples (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), une sur les cancers hématopoïétiques (Merhi et coll., 2007) et trois portent sur l’ensemble des cancers mais présentent également les résultats pour chaque type de cancer individuellement (Blair et coll., 1992 ; Acquavella et coll., 1998 ; Jones et coll., 2009). Le nombre d’enquêtes épidémiologiques incluses dans ces méta-analyses vont de 2 à 32 et ont été publiées entre 1970 et 2007 (tableau 6.II). En se référant aux types d’activités professionnelles considérés, quatre méta-analyses portent sur une exposition dans le secteur professionnel agricole (Blair et coll., 1992 ; Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Perrotta et coll., 2008), une concerne l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009) et une se rapporte à l’exposition professionnelle dans le secteur agricole et non-agricole (Merhi et coll., 2007). Les résultats de ces méta-analyses (valeurs combinées des estimateurs de risque et intervalles de confiance à 95 %) sont repris dans la figure 6.1.
; Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Merhi et coll., 2007 ; Perrotta et coll., 2008 ; Jones et coll., 2009) (tableau 6.II). Parmi elles, deux portent spécifiquement sur les myélomes multiples (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), une sur les cancers hématopoïétiques (Merhi et coll., 2007) et trois portent sur l’ensemble des cancers mais présentent également les résultats pour chaque type de cancer individuellement (Blair et coll., 1992 ; Acquavella et coll., 1998 ; Jones et coll., 2009). Le nombre d’enquêtes épidémiologiques incluses dans ces méta-analyses vont de 2 à 32 et ont été publiées entre 1970 et 2007 (tableau 6.II). En se référant aux types d’activités professionnelles considérés, quatre méta-analyses portent sur une exposition dans le secteur professionnel agricole (Blair et coll., 1992 ; Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Perrotta et coll., 2008), une concerne l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009) et une se rapporte à l’exposition professionnelle dans le secteur agricole et non-agricole (Merhi et coll., 2007). Les résultats de ces méta-analyses (valeurs combinées des estimateurs de risque et intervalles de confiance à 95 %) sont repris dans la figure 6.1.Tableau 6.II Méta-analyses réalisées sur le risque de myélomes multiples en milieu rural et chez les populations exposées professionnellement aux pesticides
|
Références
|
Populations d’étude
Années de publication des études |
Nombre d’étudesa
|
Type d’étude/
Famille chimique |
Méta-risque relatif de myélomes multiples [IC 95 %]
|
Hétérogénéité
Valeur de p (χ²) |
|---|---|---|---|---|---|
|
Acquavella et coll., 1998
(mise à jour de Blair et coll, 1992 )(mortalité) |
Agriculteurs
1977-1994 |
22
7 8 7 |
Ensemble
Cohortes Cas-témoins PMR |
1,09 [0,99–1,19]
1,04 [0,84-1,28] 1,10 [0,90-1,33] 1,13 [1,06-1,22] |
0,001
0,00001 0,36 0,41 |
|
Blair et coll., 1992
(mortalité) |
Agriculteurs
1977-1990 |
12
|
Ensemble
|
1,12 [1,04–1,21]
|
(4,08 chi carré, p<0,05)
|
|
Khuder et Mutgi, 1997
(incidence + mortalité)b |
Agriculteurs
1981-1996 |
32
8 5 8 19 9 |
Ensemble (cas-témoins, PMR, cohorte)
Femmes Centre États-Unis Cohortes Cas-témoins Certificats de décès |
1,23 [1,14-1,32]
1,23 [1,17-1,29] 1,38 [1,27-1,51] 1,19 [1,08-1,31]c 1,27 [1,13-1,43] 1,17 [1,02-1,33] |
NR
|
|
Merhi et coll., 2007
(incidence) |
Exposition professionnelle aux pesticides (agricole et non-agricole, industries)
1998-2004 |
2
|
Cas-témoins
|
1,16 [0,99-1,36]
|
0,281 (pas d’hétéro)
|
|
Jones et coll., 2009
(mortalité) |
Ouvriers en industrie de production de produits phytopharmaceutiques
1980-2003 |
25
20 |
Cohortes
Phénoxy herbicides |
1,26 [0,89-1,77]
1,24 [0,82-1,86] |
<0,001
<0,001
|
|
Perrotta et coll., 2008
(incidence + mortalité)b |
Agriculteurs, exposition agricole et exposition aux animaux
1970-2007
|
21
5 7 5 7 2 3 1 1 2 2 4 |
Cas-témoins (agriculteurs)
Certificats de décès Ajustement fonction niveau d’éducation Travail de 10 ans ou plus dans une ferme Exposition aux pesticides DDT Herbicides Phénoxy acétiques Chlorophénols Éleveurs moutons Éleveurs chevaux Éleveurs bovins laitiers Cohortes (dans Khuder et Mutgi, 1997 ; + celles après) |
1,39 [1,18-1,65]
1,25 [1,03-1,52] 1,28 [1,02-1,62] 1,87 [1,11-3,16] 1,47 [1,11-1,94] 2,19 [1,30-2,95] 0,97 [0,68-1,38] 2,2 [1,15-4,66] 2,4 [1,00-5,90] 1,71 [1,25-2,33] 1,72 [1,26-2,37]
1,59 [1,26-2,01]
1,12 [1,09-1,16]
|
P=0,002 (hétéro)
pas hétéro pas hétéro p=0,021 p=0,09 (hétéro) P=0,006 (hétéro) |
a Nombre d’études mentionnées ; b Méta-analyse portant spécifiquement sur les myélomes multiples ; c Valeur calculée par Geneviève Van Maele-Fabry ; NR : Hétérogénéité détectée mais valeur non rapportée ; PMR : Proportional Mortality Ratio
Dans l’ensemble, toutes montrent une augmentation de risque de survenue de myélomes multiples allant de 9 % à 39 % chez les professionnels exposés aux pesticides comparés à la population générale. Sur les quatre méta-analyses portant sur des agriculteurs, cette augmentation de risque atteint un niveau de significativité statistique dans trois (Blair et coll., 1992 ; Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), l’augmentation est à la limite de la significativité statistique pour la quatrième (Acquavella et coll., 1998) ainsi que pour celle portant sur des travailleurs dans le secteur agricole et non-agricole (Merhi et coll., 2007). L’augmentation n’est pas significative dans la méta-analyse concernant l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009).
; Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), l’augmentation est à la limite de la significativité statistique pour la quatrième (Acquavella et coll., 1998) ainsi que pour celle portant sur des travailleurs dans le secteur agricole et non-agricole (Merhi et coll., 2007). L’augmentation n’est pas significative dans la méta-analyse concernant l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009).Rappelons que ces méta-analyses ne sont pas totalement indépendantes dans la mesure où Acquavella et coll. (1998) ont réactualisé la méta-analyse de Blair et coll. (1992) et, par ailleurs, un bon nombre d’études épidémiologiques se retrouvent dans plusieurs méta-analyses.
) ont réactualisé la méta-analyse de Blair et coll. (1992) et, par ailleurs, un bon nombre d’études épidémiologiques se retrouvent dans plusieurs méta-analyses.Les plus fortes augmentations significatives de risque ont été observées dans la méta-analyse de Perrotta et coll. (2008) pour les agriculteurs ayant travaillé au moins 10 ans dans une ferme ainsi que pour ceux qui ont été exposés au DDT. Concernant d’autres familles chimiques de pesticides, une augmentation non significative du risque de myélomes multiples a été rapportée par Jones et coll. (2009) chez les travailleurs exposés aux phénoxy herbicides pris dans leur ensemble alors qu’un degré de significativité statistique a été atteint dans une étude individuelle mentionnée dans la méta-analyse de Perrotta et coll. (2008).
) pour les agriculteurs ayant travaillé au moins 10 ans dans une ferme ainsi que pour ceux qui ont été exposés au DDT. Concernant d’autres familles chimiques de pesticides, une augmentation non significative du risque de myélomes multiples a été rapportée par Jones et coll. (2009) chez les travailleurs exposés aux phénoxy herbicides pris dans leur ensemble alors qu’un degré de significativité statistique a été atteint dans une étude individuelle mentionnée dans la méta-analyse de Perrotta et coll. (2008). | Figure 6.1 Résultats des méta-analyses sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et les myélomes multiples (méta-RR et intervalle de confiance à 95 %) |
La plupart des auteurs ont observé une hétérogénéité importante entre les résultats des différentes études épidémiologiques. Plusieurs regroupements d’études ont été réalisés afin d’essayer d’en identifier la (les) cause(s). Selon Perrotta et coll. (2008), les principales sources d’hétérogénéité seraient le design de l’étude, l’ajustement des estimateurs des études individuelles selon le niveau d’éducation et les différentes techniques agricoles (« farming techniques »), les pesticides utilisés à travers le monde et selon les décennies. Une analyse des données de l’ensemble des méta-analyses selon le type d’enquête épidémiologique n’a pas permis de mettre en évidence une augmentation de risque liée plus spécifiquement aux études cas-témoins par rapport aux études de cohortes. En effet, des résultats discordants ont été rapportés : sur les 4 méta-analyses ayant combiné des études de cohortes, 2 ont montré une augmentation statistiquement significative du risque (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008) alors que les 2 autres non (Acquavella et coll., 1998 ; Jones et coll., 2009). Il en va presque de même pour les études cas-témoins : 2 méta-analyses ont montré une augmentation significative du risque (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), un auteur n’a pas mis en évidence une telle augmentation (Acquavella et coll., 1998) et un auteur a montré une augmentation à la limite de la significativité statistique (Merhi et coll., 2007). Les regroupements d’études PMR (Proportional Mortality Ratio) et de celles se basant sur des certificats de décès ont toutes montré une augmentation significative du risque de développer un myélome multiple (Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Perrotta et coll., 2008).
), les principales sources d’hétérogénéité seraient le design de l’étude, l’ajustement des estimateurs des études individuelles selon le niveau d’éducation et les différentes techniques agricoles (« farming techniques »), les pesticides utilisés à travers le monde et selon les décennies. Une analyse des données de l’ensemble des méta-analyses selon le type d’enquête épidémiologique n’a pas permis de mettre en évidence une augmentation de risque liée plus spécifiquement aux études cas-témoins par rapport aux études de cohortes. En effet, des résultats discordants ont été rapportés : sur les 4 méta-analyses ayant combiné des études de cohortes, 2 ont montré une augmentation statistiquement significative du risque (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008) alors que les 2 autres non (Acquavella et coll., 1998 ; Jones et coll., 2009). Il en va presque de même pour les études cas-témoins : 2 méta-analyses ont montré une augmentation significative du risque (Khuder et Mutgi, 1997 ; Perrotta et coll., 2008), un auteur n’a pas mis en évidence une telle augmentation (Acquavella et coll., 1998) et un auteur a montré une augmentation à la limite de la significativité statistique (Merhi et coll., 2007). Les regroupements d’études PMR (Proportional Mortality Ratio) et de celles se basant sur des certificats de décès ont toutes montré une augmentation significative du risque de développer un myélome multiple (Khuder et Mutgi, 1997 ; Acquavella et coll., 1998 ; Perrotta et coll., 2008).En résumé, toutes les méta-analyses réalisées sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et la survenue de myélomes multiples ont globalement rapporté une augmentation du risque. Un degré de significativité statistique a été atteint pour 3 d’entre-elles sur les 6, pour 2 méta-analyses les résultats étaient à la limite de la significativité statistique et pour la dernière, il n’y avait pas de significativité statistique. Une certaine cohérence a pu être observée entre les résultats des méta-analyses portant sur les agriculteurs. En revanche, il n’en va pas de même pour les résultats présentés selon le type d’étude épidémiologique (cas-témoins, cohortes). Par ailleurs, l’hétérogénéité existant entre les enquêtes épidémiologiques mise en évidence par plusieurs auteurs requière une grande prudence dans l’interprétation des résultats.
Études de cohortes : pesticides tous types confondus
Dans la présente section, seuls seront repris les résultats des enquêtes de cohorte ayant étudié la relation entre l’exposition aux pesticides tous types confondus et les myélomes multiples. Les cohortes focalisant sur un (des) type(s) ou famille(s) spécifique(s) de pesticide seront analysées dans les sections suivantes.
Agricultural Health Study (AHS)
Les valeurs d’incidence et de mortalité des myélomes multiples observées au sein de l’importante cohorte prospective nord-américaine AHS sont reprises dans le tableau 6.III.
.Tableau 6.III Incidence des myélomes multiples et mortalité dans l’Agricultural Health Study
|
Référence
|
Exposition
|
Applicateurs exploitants agricolesa
|
Conjoints des applicateurs exploitants agricoles
|
||
|---|---|---|---|---|---|
|
Ratio d’incidence standardisé (SIR) [IC 95 %]
| |||||
|
Alavanja et coll., 2005
|
Ensemble
|
1,34 [0,97-1,81]
|
(n=43)
|
1,13 [0,60-1,93]
|
(n=13)
|
|
Koutros et coll., 2010
|
Ensemble
|
1,20 [0,93-1,51]
|
(n=71)
|
0,94 [0,58-1,44]
|
(n=21)
|
|
Iowa
|
Iowa
| ||||
|
1,02 [0,71-1,43]
|
(n=34)
|
1,10 [0,61-1,81]
|
(n=15)
|
||
|
Caroline du Nord
|
Caroline du Nord
| ||||
|
1,42 [1,00-1,95]
|
(n=37)
|
0,70 [0,26-1,52]
|
(n=6)
|
||
|
Ratio d’incidence standardisé relatif (rSIR) [IC 95 %]b
| |||||
|
Koutros et coll., 2010
|
Ensemble
|
1,41 [1,11-1,78]
|
(n=71)
|
1,30 [0,84-2,00]
|
(n=21)
|
|
Ratio de mortalité standardisé (SMR) [IC 95 %]
| |||||
|
Waggoner et coll., 2011
|
Ensemble
|
1,01 [0,76-1,33]
|
(n=52)
|
0,56 [0,27-1,04]
|
(n=10)
|
|
Ratio de mortalité standardisé relatif (rSMR) [IC 95 %]c
| |||||
|
Waggoner et coll., 2011
|
Ensemble
|
1,89 [1,44-2,48]
|
1,08 [0,58-2,01]
| ||
a Pour les applicateurs professionnels, aucun cas dans l’étude d’Alavanja et coll. (2005) et 1 cas sans calcul du SIR pour Koutros et coll. (2010).
b Ratio d’incidence standardisé relatif (rSIR) = Ratio d’incidence standardisé pour le site x divisé par le ratio d’incidence standardisé pour l’ensemble des cancers moins ratio d’incidence standardisé pour le site x (SIRx/SIRcancers-SIRx)
c Ratio de mortalité standardisé relatif (rSMR) = Ratio de mortalité standardisé pour le site x divisé par le ratio de mortalité standardisé pour l’ensemble des cancers moins ratio de mortalité standardisé pour le site x (SMRx/SMRcancers-SMRx)
L’incidence est augmentée sans atteindre de degré de significativité chez les applicateurs exploitants agricoles exposés aux pesticides dans leur ensemble (Alavanja et coll., 2005 ; Koutros et coll., 2010). Une stratification par État (Iowa et Caroline du Nord) met en évidence une augmentation significative du risque de myélomes multiples chez ces applicateurs en Caroline du Nord alors que cette augmentation reste non significative pour l’État de l’Iowa (Koutros et coll., 2010). Pour les conjoints des applicateurs exploitants agricoles pris dans leur ensemble, une diminution (non significative) de risque a été rapportée lors de la dernière réévaluation des données de même que dans la sous-cohorte de Caroline du Nord (Koutros et coll., 2010).
; Koutros et coll., 2010). Une stratification par État (Iowa et Caroline du Nord) met en évidence une augmentation significative du risque de myélomes multiples chez ces applicateurs en Caroline du Nord alors que cette augmentation reste non significative pour l’État de l’Iowa (Koutros et coll., 2010). Pour les conjoints des applicateurs exploitants agricoles pris dans leur ensemble, une diminution (non significative) de risque a été rapportée lors de la dernière réévaluation des données de même que dans la sous-cohorte de Caroline du Nord (Koutros et coll., 2010).Des calculs de ratios d’incidence standardisée relatifs (rSIR) ont été effectués afin de tenir compte du déficit observé pour l’ensemble des cancers dans l’AHS (Koutros et coll., 2010). Des valeurs de rSIR supérieures à celles des SIR ont été observées : chez les applicateurs exploitants agricoles, l’augmentation, non significative pour le SIR, devient significative pour le rSIR et chez les conjoints, la diminution non significative du SIR se transforme en une augmentation non significative pour le rSIR.
). Des valeurs de rSIR supérieures à celles des SIR ont été observées : chez les applicateurs exploitants agricoles, l’augmentation, non significative pour le SIR, devient significative pour le rSIR et chez les conjoints, la diminution non significative du SIR se transforme en une augmentation non significative pour le rSIR.Les taux de mortalité dus aux myélomes multiples suivent la même tendance que les taux d’incidence avec un SMR augmenté de façon non significative chez les applicateurs de pesticides exploitants agricoles et diminué de manière non significative chez leurs conjoints. L’augmentation de mortalité devient statistiquement significative quand elle est exprimée sous forme de rSMR chez les applicateurs exploitants agricoles et la diminution (non significative) de mortalité observée chez les conjoints pour le SMR se transforme en une augmentation (non significative) quand les résultats sont exprimés en rSMR (Waggoner et coll., 2011).
).Cohortes autres que l’AHS
Les enquêtes épidémiologiques autres que celles de l’AHS sur le lien entre une exposition aux pesticides tous types confondus et les myélomes multiples sont reprises dans le tableau 6.IV. Cette liste n’est pas exhaustive : afin d’éviter autant que possible toute redondance entre les études, pour chaque localisation géographique et pour un même groupe d’exposition, n’ont été retenues que les études les plus récentes ou les plus complètes. Quinze études ont ainsi été sélectionnées : 8 études européennes, 3 études issues d’Amérique du Nord et 4 d’autres parties du monde (Australie, Amérique Centrale).
. Cette liste n’est pas exhaustive : afin d’éviter autant que possible toute redondance entre les études, pour chaque localisation géographique et pour un même groupe d’exposition, n’ont été retenues que les études les plus récentes ou les plus complètes. Quinze études ont ainsi été sélectionnées : 8 études européennes, 3 études issues d’Amérique du Nord et 4 d’autres parties du monde (Australie, Amérique Centrale).Tableau 6.IV Enquêtes de cohorte autres que l’Agricultural Health Study sur le lien entre exposition aux pesticides, tous types confondus, et myélomes multiples
|
Références
|
Pays
|
Exposition
|
Nombre
de cas |
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Beard et coll., 2003
|
Australie
|
Travailleurs (hommes) dans la lutte contre les tiques (insecticides) : toutes les périodes, toutes les durées
|
?
|
SIR (mortalité)
|
0,59 [0,04-9,87]
|
|
Bucci et coll., 2004
|
Italie du Nord
(Forli ; Emilie Romagne) |
Travailleurs agricoles + propriétaires (hommes)
Travailleurs agricoles Propriétaires |
39
8 31 |
ASMR
ASMR ASMR |
0,92 [0,53-1,59]
1,10 [0,47-2,58] 0,89 [0,50-1,57] |
|
Cantor et Silberman, 1999
|
États-Unis
|
Applicateurs/instructeurs (exposés/non-exposés)
(hommes) |
4
|
Rate ratio (mortalité)
|
0,23 [0,1-0,8]
|
|
Dean, 1994
|
Irlande
|
Agriculteurs et autres travailleurs agricoles
Hommes + femmes Hommes Femmes |
242 170 72 |
SMR SMR SMR |
0,99 [0,87-1,12] 0,96 [0,82-1,11] 1,08 [0,84-1,37] |
|
Figa-Talamanca et coll., 1993
|
Italie
(Province de Rome) |
Utilisateurs de pesticides à usage agricole possédant une licence pour la manipulation de pesticides particulièrement toxiques (hommes)
Références : taux provinciaux (P), taux nationaux (N) |
2
|
SMR (P)
SMR (N) |
1,78 [0,22-6,45]
1,75[0,21-6,34] |
|
Frost et coll., 2011
|
Grande-Bretagne
|
Utilisateurs de pesticides à usage agricole
Hommes Femmes Hommes + femmes Hommes Femmes Hommes + femmes |
15 2 17 31 4 35 |
SMR SMR SMR SIR SIR SIR |
1,28 [0,77-2,12] 10,8 [2,70-43,2] 1,43 [0,83-2,29] 1,49 [1,05-2,13] 10,9 [4,10-29,1] 1,65 [1,15-2,29] |
|
Hofmann et coll., 2006
|
Costa Rica
|
Travailleurs dans des plantations de bananes (hommes)
Références : taux nationaux (N), taux locaux (L) |
8
8 |
SMR (N)
SMR (L) |
0,60 [0,26-1,18]
0,95 [0,41-1,87] |
|
MacFarlane et coll., 2010
|
Australie
|
Travailleurs exposés aux pesticides (production agricole et autres productions primaires incluant les agriculteurs, travailleurs dans l’industrie chimique incluant fabrication et distribution) (hommes)
|
11
|
SIR
|
0,92 [0,51-1,66]
|
|
Nanni et coll., 2005
|
Italie du Nord
(Province de Forli) |
Travailleuses agricoles + propriétaires (femmes)
Travailleuses agricoles Propriétaires |
27
2 25 |
ASMR
ASMR ASMR |
0,66 [0,36-1,21]
0,36 [0,13-1,03] 0,71 [0,39-1,31] |
|
Pukkala et coll., 2009
|
Pays nordiques
(Danemark, Islande, Norvège, Suède, Finlande) |
Agriculteurs
Hommes Femmes Jardiniers Hommes Femmes |
2 870 570 701 608 |
SIR SIR SIR SIR |
1,07 [1,03-1,11] 1,14 [1,05-1,24] 1,07 [1,00-1,16] 1,05 [0,97-1,13] |
|
Semenciw et coll., 1994
|
Canada
(Manitoba, Saskatchewan, Alberta) |
Agriculteurs (hommes)
|
160
|
SMR
|
0,82 [0,69-0,95]
|
|
Sperati et coll., 1999
|
Italie Centrale
(Province de Viterbo) |
Utilisateurs de pesticides ayant une licence pour l’achat et l’utilisation de pesticides toxiques
Hommes + femmes Hommes Femmes |
3 3 0 |
SMR SMR SMR |
1,01 [0,21-2,96] 1,54 [0,32-4,51] / [0,00-3,66] |
|
Stark et coll., 1990
|
États-Unis
(New York) |
Membres du bureau d’agriculteurs de l’État de New York (propriétaires et ouvriers agricoles) (hommes)
|
11
|
SIR
|
1,11 [0,55-1,98]
|
|
Viel et Richardson, 1993
|
France
|
Agriculteurs et ouvriers agricoles (hommes)
|
122
|
SMR
|
1,59 [1,32-1,89]
|
|
Wesseling et coll., 1996
|
Costa Rica
|
Travailleurs dans des plantations de bananes (hommes)
|
6
|
SIR
|
1,21 [0,44-2,64]
|
ASMR : Age Standardized Mortality Rate ratio; SMR: ratio de mortalité standardisé; SIR: ratio d’incidence standardisé
La plus importante étude européenne est celle de Pukkala et coll. (2009) qui fournit des données de suivi de 15 millions d’individus provenant de 5 pays nordiques : Suède, Norvège, Islande, Danemark et Finlande. Cette étude a montré une augmentation significative, modeste mais consistante, de l’incidence de myélomes multiples chez les agriculteurs, pour les deux sexes et pour tous les pays nordiques, excepté le Danemark. Une légère augmentation significative du risque de myélomes multiples a également été observée chez les hommes pratiquant le métier de jardinier. En France, un risque significativement augmenté de décès par suite de myélomes multiples de 59 % a été observé chez des agriculteurs et ouvriers agricoles (Viel et Richardson, 1993). En Grande-Bretagne, chez les utilisatrices de pesticides à usage agricole, des risques significativement accrus de mortalité et d’incidence on été rapportés mais avec des intervalles de confiance très larges (Frost et coll., 2011). Dans cette étude, des valeurs d’incidence significativement augmentées ont également été observées pour les hommes ainsi que pour les deux sexes confondus. À l’inverse, deux études d’Amérique du Nord sur les 3 sélectionnées montrent une diminution statistiquement significative du risque de mortalité chez des agriculteurs (Semenciw et coll., 1994) et chez des applicateurs aériens de pesticides par rapport au risque observé chez des instructeurs (Cantor et Silberman, 1999). Des diminutions non significatives de risque de myélomes multiples ont été observées dans les deux des quatre études émanant d’Italie du Nord (Bucci et coll., 2004 ; Nanni et coll., 2005). En Italie Centrale, une augmentation non significative de risque a été rapportée chez les utilisateurs de pesticides à usage agricole possédant une licence dans la Province de Rome (Figa-Talamanca et coll., 1993) ainsi que chez les utilisateurs de pesticides (hommes ; hommes et femmes combinés) de la Province de Viterbo possédant une licence (Sperati et coll., 1999). Dans une étude Irlandaise, l’exposition aux pesticides n’a pas modifié significativement les risques de mortalité : des diminutions de risque ont été rapportées chez des agriculteurs et autres travailleurs agricoles (hommes ; deux sexes confondus) alors qu’une légère augmentation de risque a été rapportée chez les femmes (Dean, 1994). Des tendances inverses ont été rapportées pour les 2 études du Costa Rica (augmentation non significative de l’incidence dans l’étude de Wesseling et coll., 1996 et diminution non significative de la mortalité dans l’étude de Hofmann et coll., 2006). Les deux études australiennes ont montré une diminution non significative de l’incidence de myélomes multiples chez des travailleurs exposés aux pesticides dans le cadre d’une campagne de lutte contre les tiques ou autres (Beard et coll., 2003 ; MacFarlane et coll., 2010).
) qui fournit des données de suivi de 15 millions d’individus provenant de 5 pays nordiques : Suède, Norvège, Islande, Danemark et Finlande. Cette étude a montré une augmentation significative, modeste mais consistante, de l’incidence de myélomes multiples chez les agriculteurs, pour les deux sexes et pour tous les pays nordiques, excepté le Danemark. Une légère augmentation significative du risque de myélomes multiples a également été observée chez les hommes pratiquant le métier de jardinier. En France, un risque significativement augmenté de décès par suite de myélomes multiples de 59 % a été observé chez des agriculteurs et ouvriers agricoles (Viel et Richardson, 1993). En Grande-Bretagne, chez les utilisatrices de pesticides à usage agricole, des risques significativement accrus de mortalité et d’incidence on été rapportés mais avec des intervalles de confiance très larges (Frost et coll., 2011). Dans cette étude, des valeurs d’incidence significativement augmentées ont également été observées pour les hommes ainsi que pour les deux sexes confondus. À l’inverse, deux études d’Amérique du Nord sur les 3 sélectionnées montrent une diminution statistiquement significative du risque de mortalité chez des agriculteurs (Semenciw et coll., 1994) et chez des applicateurs aériens de pesticides par rapport au risque observé chez des instructeurs (Cantor et Silberman, 1999). Des diminutions non significatives de risque de myélomes multiples ont été observées dans les deux des quatre études émanant d’Italie du Nord (Bucci et coll., 2004 ; Nanni et coll., 2005). En Italie Centrale, une augmentation non significative de risque a été rapportée chez les utilisateurs de pesticides à usage agricole possédant une licence dans la Province de Rome (Figa-Talamanca et coll., 1993) ainsi que chez les utilisateurs de pesticides (hommes ; hommes et femmes combinés) de la Province de Viterbo possédant une licence (Sperati et coll., 1999). Dans une étude Irlandaise, l’exposition aux pesticides n’a pas modifié significativement les risques de mortalité : des diminutions de risque ont été rapportées chez des agriculteurs et autres travailleurs agricoles (hommes ; deux sexes confondus) alors qu’une légère augmentation de risque a été rapportée chez les femmes (Dean, 1994). Des tendances inverses ont été rapportées pour les 2 études du Costa Rica (augmentation non significative de l’incidence dans l’étude de Wesseling et coll., 1996 et diminution non significative de la mortalité dans l’étude de Hofmann et coll., 2006). Les deux études australiennes ont montré une diminution non significative de l’incidence de myélomes multiples chez des travailleurs exposés aux pesticides dans le cadre d’une campagne de lutte contre les tiques ou autres (Beard et coll., 2003 ; MacFarlane et coll., 2010).En résumé, il est très difficile de conclure quant à l’existence ou non d’une relation entre l’exposition aux pesticides, tous types confondus, et la survenue de myélomes multiples sur la base du peu de cohérence entre les résultats observés. Néanmoins, les résultats les plus préoccupants sont, en Amérique du Nord, des augmentations significatives des ratios d’incidence (41 %) et de mortalité (89 %) standardisés relatifs observées chez les applicateurs de pesticides. En Europe, des augmentations significatives de l’incidence de myélomes multiples sont rapportées chez les agriculteurs des pays nordiques. On note une consistance des résultats au sein de cette large étude pour les deux sexes et pour 4 des 5 pays étudiés.
Exposition aux familles ou substances actives de pesticides
Organochlorés
Peu d’études ont rapporté des données sur le lien entre exposition aux organochlorés (par exemple : aldrine, dieldrine, DDT, chlordane, endrine, heptachlore, lindane, méthoxychlore, nonachlore, oxychlordane, taxophène) et les myélomes multiples (tableau 6.V).
).Tableau 6.V Études sur le lien entre exposition aux organochlorés et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Types d’étude Pays |
Exposition
|
Nombre
de cas |
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|
Travailleurs en industrie / Étude de Cohorte rétrospective
|
|||||
|
Dieldrine, aldrine (organochlorés)
|
Van Amelsvoort et coll., 2009
The Netherlands (Pernis) |
Industrie de production et formulation
| |||
|
Expositions basées sur dosages sanguins :
Toutes Faibles (« intake » de 270 mg de dieldrine et aldrine) Modérées (« intake » de 540 mg) Fortes (« intake » de 750 mg) |
2 1 0 1 |
SMR SMR SMR SMR |
1,27 [0,15-4,60] 2,54 [0,06-14,14] / 16,00 [0,04-8,92] |
||
|
Assistant opérateur (expositions estimées les plus fortes)
Maintenance Opérateur (expositions estimées les plus fortes) Superviseur |
0
0 1 1 |
/
/ 1,29 [0,03-7,19] 15,39 [0,39-85,7] |
|||
|
Autres groupes d’exposition / Études de Cohorte rétrospectives
|
|||||
|
Surtout fongicides inorganiques, aussi insecticides ; organochlorés remplacés ensuite par des organophosphorés et carbamates
|
Figa-Talamanca et coll., 1993
Italie (Province de Rome) |
Utilisateurs de pesticides à usage agricole possédant une licence pour la manipulation de pesticides particulièrement toxiques (hommes)
| |||
|
p/r taux provinciaux
p/r taux nationaux |
2
|
SMR
SMR |
1,78 [0,22-6,45]
1,75[0,21-6,34] |
||
|
Plus grande quantité de pesticides achetés : 2,4-D ; parathion, lindane, chlorfenvinphos…
|
Zhong et Rafnsson, 1996
Islande |
Utilisateurs de pesticides
Cohorte totale (hommes + femmes) |
1
|
SIR
|
0,96 [0,01-5,35]
|
SMR: ratio de mortalité standardisé; SIR: ratio d’incidence standardisé
Travailleurs en industrie
Plusieurs cohortes de travailleurs dans des industries dont cinq sont situées aux États-Unis (production de chlordane, heptachlore, endrine, aldrine, dieldrine, DDT), une aux Pays-Bas (production d’aldrine, dieldrine, endrin) et une en Italie (production de plusieurs agents chimiques dont des organochlorés) ont été suivies mais très peu d’entre elles rapportent des cas de myélomes multiples. La dernière mise à jour du suivi de la cohorte de travailleurs dans une industrie de production et de formulation d’aldrine et dieldrine aux Pays-Bas a montré une augmentation non significative du risque de myélomes multiples fondée sur 2 cas. Un cas a été observé pour les expositions les plus fortes (« intake » de 750 mg) et l’autre pour les expositions les plus faibles (« intake » de 270 mg) d’après des dosages sanguins. Et, de même, un cas a été observé parmi les travailleurs occupant les postes pour lesquels les expositions ont été estimées comme étant les plus fortes (opérateurs) et l’autre cas a été observé parmi les superviseurs très faiblement exposés. Il n’y a donc pas d’évidence d’une augmentation de risque de mortalité par myélomes multiples résultant d’une exposition à l’aldrine ou au dieldrine (Van Amelsvoort et coll., 2009). Deux cas de myélomes multiples ont également été rapportés par Amoateng-Adjepong et coll. (1995) dans la dernière mise à jour des données issues des industries américaines. Ces 2 cas ont été observés chez des travailleurs masculins noirs-américains pour lesquels une augmentation significative de risque est mentionnée par les auteurs. Toutefois, ceux-ci ne considèrent pas cette augmentation comme étant liée à leur activité professionnelle vu que cette activité n’est pas différente de celle des « blancs » et qu’aucun cas n’a été observé chez ces derniers. Notons également les travaux de Cohen et coll. (1998) qui observent une plus forte prévalence de MGUS et de myélomes multiples chez les populations noires suggérant une susceptibilité génétique à un évènement précoce de cancérogenèse conduisant au développement d’un myélome multiple.
). Deux cas de myélomes multiples ont également été rapportés par Amoateng-Adjepong et coll. (1995) dans la dernière mise à jour des données issues des industries américaines. Ces 2 cas ont été observés chez des travailleurs masculins noirs-américains pour lesquels une augmentation significative de risque est mentionnée par les auteurs. Toutefois, ceux-ci ne considèrent pas cette augmentation comme étant liée à leur activité professionnelle vu que cette activité n’est pas différente de celle des « blancs » et qu’aucun cas n’a été observé chez ces derniers. Notons également les travaux de Cohen et coll. (1998) qui observent une plus forte prévalence de MGUS et de myélomes multiples chez les populations noires suggérant une susceptibilité génétique à un évènement précoce de cancérogenèse conduisant au développement d’un myélome multiple.Agriculteurs : cohorte AHS
À notre connaissance, aucune étude issue de la cohorte prospective AHS n’a présenté de résultats sur la relation entre l’utilisation de pesticides organochlorés et l’incidence de myélomes multiples. Toutefois, une augmentation statistiquement significative de risque de prévalence de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) a été observée au sein des utilisateurs de dieldrine dans la cohorte AHS (Landgren et coll., 2009). Il est à noter que 8 % des MGUS évoluent vers un myélome multiple. L’utilisation de ce biomarqueur pourrait constituer une approche intéressante dans l’étude de facteurs étiologiques des myélomes multiples étant donné que l’exposition aux pesticides semble induire plus de cas de MGUS que de myélomes multiples (Alavanja et Bonner, 2012).
). Il est à noter que 8 % des MGUS évoluent vers un myélome multiple. L’utilisation de ce biomarqueur pourrait constituer une approche intéressante dans l’étude de facteurs étiologiques des myélomes multiples étant donné que l’exposition aux pesticides semble induire plus de cas de MGUS que de myélomes multiples (Alavanja et Bonner, 2012).Autres groupes d’exposition
Une étude de cohorte portant sur des travailleurs de la Province de Rome ayant obtenu une licence spéciale pour la manipulation de pesticides particulièrement toxiques, a montré une augmentation non significative du risque, quel que soit le groupe de comparaison (provincial ou national) (Figa-Talamanca et coll., 1993). En Islande, une cohorte d’utilisateurs de pesticides (horticulteurs, jardiniers, cultivateurs, producteurs de légumes…) a montré une diminution non significative de l’incidence de myélomes multiples (Zhong et Rafnsson, 1996). Parmi les pesticides utilisés, le 2,4-D (phénoxy herbicide), le parathion (organophosphoré), le lindane (organochloré) et le chlorfenvinphos (organophosphoré) représentent les pesticides pour lesquels les plus grandes quantités (en kg de matière active) ont été achetées.
). En Islande, une cohorte d’utilisateurs de pesticides (horticulteurs, jardiniers, cultivateurs, producteurs de légumes…) a montré une diminution non significative de l’incidence de myélomes multiples (Zhong et Rafnsson, 1996). Parmi les pesticides utilisés, le 2,4-D (phénoxy herbicide), le parathion (organophosphoré), le lindane (organochloré) et le chlorfenvinphos (organophosphoré) représentent les pesticides pour lesquels les plus grandes quantités (en kg de matière active) ont été achetées.En résumé, très peu d’études portent sur le lien entre l’exposition aux organochlorés et le risque de myélomes multiples. Les observations sont fondées sur un très faible nombre de cas (maximum 2). Pour deux études sur les trois, une augmentation non significative du risque a été observée. Pour deux études sur trois, les organochlorés représentent une classe de pesticides mentionnée parmi d’autres auxquelles sont également exposés les travailleurs.
Organophosphorés
Travailleurs en industrie
À notre connaissance, aucune cohorte de travailleurs en industrie de production ou de formulation d’organophosphorés n’a fait l’objet d’un suivi publié dans la littérature scientifique rapportant des données sur les myélomes multiples.
Agriculteurs : cohorte AHS
Parmi les différents organophosphorés ayant fait l’objet d’investigations au sein de la cohorte AHS, seule l’étude portant sur le chlorpyrifos a mentionné des cas de myélomes multiples (tableau 6.VI). Dans les catégories d’exposition les plus élevées, un risque augmenté (mais sans atteindre de significativité statistique) a été observé quelle que soit la mesure d’exposition (en jours d’exposition et en tenant compte de l’intensité) mais ce risque n’augmente pas avec l’exposition et est plus faible quand la mesure d’exposition tient compte de l’intensité (Lee et coll., 2004a).
). Dans les catégories d’exposition les plus élevées, un risque augmenté (mais sans atteindre de significativité statistique) a été observé quelle que soit la mesure d’exposition (en jours d’exposition et en tenant compte de l’intensité) mais ce risque n’augmente pas avec l’exposition et est plus faible quand la mesure d’exposition tient compte de l’intensité (Lee et coll., 2004a).Tableau 6.VI Études sur le lien entre exposition aux organophosphorés et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre de cas
|
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
|
|||||
|
Chlorpyrifos
|
Lee et coll., 2004a
a
(incidence) |
Jours d’exposition durant la vie :
Non-exposés 0,1-8,8 8,9-24,5 24,6-56,0 ≥56,1 |
22 1 2 3 4 |
RR RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,29 [0,04-2,24] 0,36 [0,05-2,78] 1,28 [0,35-4,60] 1,49 [0,46-4,85] p-trend=0,643 |
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
Non-exposés 0,1-48,9 49,0-135,9 136,0-417,6 ≥417,7 |
22 0 1 4 3 |
RR RR RR RR RR |
1,00 [référence] / 0,34 [0,04-2,68] 1,03 [0,28-3,75] 1,24 [0,32-4,75] p-trend=0,955 |
||
|
Ensemble (tous les applicateurs engagés)
|
10
|
RR
|
0,77 [0,32-1,82]
|
||
|
Autres groupes d’exposition / Études de Cohorte rétrospectives
|
|||||
|
Surtout fongicides inorganiques, aussi insecticides ; organochlorés remplacés ensuite par des organophosphorés et carbamates
|
Figa-Talamanca et coll., 1993
Italie (Province de Rome) |
Utilisateurs de pesticides à usage agricole possédant une licence pour la manipulation de pesticides particulièrement toxiques (hommes)
| |||
|
p/r taux provinciaux
p/r taux nationaux |
2
|
SMR
SMR |
1,78 [0,22-6,45]
1,75 [0,21-6,34] |
||
|
Plus grande quantité de pesticides achetés : 2,4-D, parathion, lindane, chlorfenvinphos…
|
Zhong et Rafnsson, 1996
Islande |
Utilisateurs de pesticides
Cohorte totale – Hommes Cohorte totale – Femmes Cohorte totale – Hommes + femmes |
0 1 1 |
SMR SMR SMR |
/ 11,11 [0,15-61,82] 0,96 [0,01-5,35] |
a Facteurs d’ajustement :
Lee et coll. (2004a) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, niveau d’éducation, historique familial de cancer, état de résidence, année d’engagement et pesticides les plus fortement corrélés à l’utilisation du chlorpyrifos (alachlore, carbofuran, fonofos, trifluraline)
RR : risque relatif ; SMR : ratio de mortalité standardisé
Agriculteurs : autres cohortes
Deux cohortes ayant suivi des utilisateurs de pesticides exposés à des organophosphorés parmi d’autres pesticides en Italie et en Islande ont rapporté des risques non significativement augmentés chez les hommes en Italie et uniquement chez les femmes en Islande (Figa-Talamanca et coll., 1993 ; Zhong et Rafnsson, 1996).
; Zhong et Rafnsson, 1996).En résumé, le très faible nombre d’études portant sur un lien potentiel entre l’exposition aux organophosphorés et le risque de myélomes multiples ne permet pas de conclure à ce sujet. Quant ils sont augmentés, les risques ne le sont pas de manière significative et ne suivent pas une relation dose-effet.
Triazines/triazinones
Une revue récente s’est intéressée aux associations entre une exposition aux herbicides de la famille des triazines et les cancers (Sathiakumar et coll., 2011). Les myélomes multiples n’ont été que très peu analysés et les études épidémiologiques disponibles ne fournissent pas d’évidence de l’existence d’une relation entre une exposition à l’atrazine ou autres herbicides de la famille en général et les myélomes multiples. Les résultats des 3 études de cohortes sur le lien entre exposition aux triazines et myélomes multiples sont synthétisés dans le tableau 6.VII selon le groupe d’exposition.
). Les myélomes multiples n’ont été que très peu analysés et les études épidémiologiques disponibles ne fournissent pas d’évidence de l’existence d’une relation entre une exposition à l’atrazine ou autres herbicides de la famille en général et les myélomes multiples. Les résultats des 3 études de cohortes sur le lien entre exposition aux triazines et myélomes multiples sont synthétisés dans le tableau 6.VII selon le groupe d’exposition.Tableau 6.VII Études sur le lien entre exposition aux triazines/triazinones et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre de cas
|
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
p-trend
|
|
|---|---|---|---|---|---|---|
|
Travailleurs en industrie / Étude de Cohorte rétrospective
|
||||||
|
Triazines
|
MacLennan et coll., 2002
(incidence) |
Industrie : Louisiane (Plant 2)
Exposition: principalement atrazine mais aussi autres triazines |
2
|
SIR
|
5 [0,61-18,05]
| |
|
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
|
||||||
|
Atrazine
|
Rusiecki et coll., 2004
a
(incidence) |
Jours d’exposition durant la vie (quartiles) :
1-20 21-56 57-178,5 >178,5 |
7 4 5 7 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,57 [0,10-3,13] 1,19 [0,31-4,65] 1,60 [0,37-7,01] |
0,41 |
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
1-102 103-327 328-912 >913 |
6 2 7 8 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,71 [0,12-4,30] 1,85 [0,42-8,24] 2,17 [0,45-10,32] |
0,21 |
||
|
Atrazine
|
Beane Freeman et coll., 2011
a
(incidence) (réactualisation des données de Rusiecki et coll., 2004 ) |
Jours d’exposition durant la vie (quartiles) :
1-20 21-56 57-178,5 >178,5 |
14 9 13 13 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,71 [0,31-1,64] 0,83 [0,38-1,79] 1,04 [0,47-2,29] |
0,45 |
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
Quartile 1 Quartile 2 Quartile 3 Quartile 4 |
13 10 14 12 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,71 [0,31-1,63] 0,98 [0,45-2,10] 0,79 [0,35-1,76] |
0,87 |
||
a Facteurs d’ajustement :
Rusiecki et coll. (2004) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, historique familial de cancer, résidence dans une ferme, état de résidence et les 10 pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine (dicamba, cyanazine, alachlore, trifluraline, 2,4-D, chlorimuronethyl, métribuzine, butylate, phorate, heptachlore)
Beane Freeman et coll. (2011) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, état de résidence, type de licence et les pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine
SIR : ratio d’incidence standardisé ; RR : risque relatif
Travailleurs en industrie
Les travailleurs de deux industries situées aux États-Unis (Alabama et Louisiane) ont été suivis et les observations ont été publiées dans 5 études de cohorte (Sathiakumar et coll., 1992 et 1996 ; Sathiakumar et Delzell, 1997 ; MacLennan et coll., 2002 et 2003). Seule l’étude de MacLennan et coll. (2002) a mentionné l’existence de 2 cas de myélomes multiples observés dans l’industrie de Louisiane. Ce nombre était supérieur au nombre attendu (0,4) et le calcul du SIR a montré une augmentation non significative du risque de myélomes multiples sans que ces résultats n’aient été commentés par les auteurs.
et 1996 ; Sathiakumar et Delzell, 1997 ; MacLennan et coll., 2002 et 2003). Seule l’étude de MacLennan et coll. (2002) a mentionné l’existence de 2 cas de myélomes multiples observés dans l’industrie de Louisiane. Ce nombre était supérieur au nombre attendu (0,4) et le calcul du SIR a montré une augmentation non significative du risque de myélomes multiples sans que ces résultats n’aient été commentés par les auteurs.Agriculteurs
À notre connaissance, seules 2 études de cohortes réalisées dans le cadre de l’AHS rapportent des données sur myélomes multiples et exposition spécifique aux triazines, et plus spécifiquement à l’atrazine (Rusiecki et coll., 2004 ; Beane Freeman et coll., 2011). Ces études sont redondantes, l’une étant une réactualisation des résultats de l’autre. L’étude la plus récente n’a montré qu’une très faible augmentation (non significative) du risque de myélomes multiples pour le quartile d’exposition le plus élevé et seulement pour la mesure d’exposition exprimée en jours d’exposition au cours de la vie. Dans tous les autres cas, c’est une diminution de risque qui a été observée.
; Beane Freeman et coll., 2011). Ces études sont redondantes, l’une étant une réactualisation des résultats de l’autre. L’étude la plus récente n’a montré qu’une très faible augmentation (non significative) du risque de myélomes multiples pour le quartile d’exposition le plus élevé et seulement pour la mesure d’exposition exprimée en jours d’exposition au cours de la vie. Dans tous les autres cas, c’est une diminution de risque qui a été observée.En résumé, les études épidémiologiques disponibles sont insuffisantes pour permettre de juger de l’existence d’un lien entre une exposition à l’atrazine ou aux herbicides de la famille des triazines en général et les myélomes multiples.
Chloroacétanilides
Travailleurs en industrie
Aux États-Unis (dans l’Iowa), aucune des 3 études portant sur la mortalité et l’incidence de cancers chez des travailleurs exposés à l’alachlore dans une industrie de production n’a rapporté de données sur les myélomes multiples (Leet et coll., 1996 ; Acquavella et coll., 1996 et 2004).
; Acquavella et coll., 1996 et 2004).Agriculteurs : cohorte AHS
Dans la cohorte AHS, le risque de survenue de myélomes multiples est augmenté de façon manifeste dans la catégorie d’exposition la plus élevée à l’alachlore sans toutefois atteindre le seuil de significativité statistique (intervalles de confiance très larges) (Lee et coll., 2004b). Une tendance exposition-réponse a également été mise en évidence (tableau 6.VIII). Bien que l’interprétation de ces résultats soit limitée par le faible nombre de cas, les auteurs suggèrent néanmoins une association possible entre l’application d’alachlore et les myélomes multiples. Un autre chloroacétanilide, le métolachlore, a fait l’objet d’une investigation au sein de l’AHS, mais le nombre de cas observés était insuffisant pour permettre une analyse (Rusiecki et coll., 2006).
). Une tendance exposition-réponse a également été mise en évidence (tableau 6.VIII). Bien que l’interprétation de ces résultats soit limitée par le faible nombre de cas, les auteurs suggèrent néanmoins une association possible entre l’application d’alachlore et les myélomes multiples. Un autre chloroacétanilide, le métolachlore, a fait l’objet d’une investigation au sein de l’AHS, mais le nombre de cas observés était insuffisant pour permettre une analyse (Rusiecki et coll., 2006).Tableau 6.VIII Études sur le lien entre exposition aux chloroacétanilides et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre de cas
|
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
|
|||||
|
Alachlore
|
Lee et coll., 2004b
a
(incidence) |
Jours d’exposition durant la vie (quartiles)
0,1-19,9 20-56 56,1-116 ≥116,1 |
3 1 2 5 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,48 [0,04-5,47] 1,53 [0,20-11,8] 2,99 [0,47-19,0] p-trend=0,14 |
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
<101,9 102,0–253,1 253,2–710,4 ≥710,5 |
3 2 1 5 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 2,22 [0,29-16,9] 1,12 [0,09-14,4] 5,66 [0,70-45,7] p-trend=0,13 |
||
|
Exposés
Non-exposés Exposés/non-exposés |
11
11 |
SIR
SIR RR |
1,04 [0,52-1,87]
1,30 [0,65-2,33] 0,93 [0,30-2,84] |
||
a Facteurs d’ajustement :
Lee et coll. (2004b) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, historique familial de cancer, année d’engagement, état de résidence et les 10 pesticides les plus fortement corrélés à l’alachlore (atrazine, cyanazine, métolachlore, trifluraline, 2,4-D)
SIR : ratio d’incidence standardisé ; RR : risque relatif
En résumé, une seule cohorte concernant une exposition professionnelle aux chloroacétanilides présente des résultats sur les risques de myélomes multiples, ce qui est évidemment tout à fait insuffisant pour permettre de conclure.
Hydrocarbures halogénés
Travailleurs en industrie
Aux États-Unis, le suivi de deux cohortes de travailleurs dans des unités de production de dibromo chloropropane (DBCP) de deux industries (Down Chemical et Vesicol Chemical Corporation) n’a pas mentionné de cas de myélomes multiples (Wong et coll., 1984 ; Olsen et coll., 1995).
; Olsen et coll., 1995).Agriculteurs : autre cohorte
Les travailleurs exposés au DBCP dans des plantations de bananes au Costa Rica ont fait l’objet de deux études (Wesseling et coll., 1996 ; Hofmann et coll., 2006) (tableau 6.IX). La première a étudié l’incidence de différents types de cancers chez ces travailleurs et a présenté les résultats pour des cancers observés au moins chez 5 cas. Une augmentation non significative du risque de myélomes multiples chez les hommes (portant sur 6 cas) a été observée. Aucune donnée n’a été rapportée pour les myélomes multiples chez les femmes (Wesseling et coll., 1996). La deuxième étude s’est intéressée à la mortalité observée chez ces travailleurs. Une diminution non significative de risque a été rapportée (portant sur 8 cas) chez les hommes alors qu’aucun cas n’a été mentionné chez les femmes (Hofmann et coll., 2006).
; Hofmann et coll., 2006) (tableau 6.IX). La première a étudié l’incidence de différents types de cancers chez ces travailleurs et a présenté les résultats pour des cancers observés au moins chez 5 cas. Une augmentation non significative du risque de myélomes multiples chez les hommes (portant sur 6 cas) a été observée. Aucune donnée n’a été rapportée pour les myélomes multiples chez les femmes (Wesseling et coll., 1996). La deuxième étude s’est intéressée à la mortalité observée chez ces travailleurs. Une diminution non significative de risque a été rapportée (portant sur 8 cas) chez les hommes alors qu’aucun cas n’a été mentionné chez les femmes (Hofmann et coll., 2006).Tableau 6.IX Études sur le lien entre exposition aux hydrocarbures halogénés (nématocides) et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Pesticides
|
Références
|
Exposition
|
Nombre
de cas |
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|
Travailleurs dans des plantations de bananes / Études de Cohorte rétrospectives
|
|||||
|
DBCP (dibromo chloropropane)
|
Wesseling et coll., 1996
|
Travailleurs exposés dans des plantations de bananes
Hommes Femmes |
6 <5 |
SIR |
1,21 (0,44-2,64) NR |
|
DBCP (dibromo chloropropane)
|
Hofmann et coll., 2006
|
Travailleurs dans des plantations de bananes
Référence – population nationale : Hommes Femmes Référence – population locale : Hommes Femmes |
8 0 8 0 |
SMR SMR SMR SMR |
0,60 [0,26-1,18] / 0,95 [0,41-1,87] / |
SIR : ratio d’incidence standardisé ; SMR : ratio de mortalité standardisé ; NR : non rapporté
En résumé, trop peu de données sont disponibles pour permettre de conclure quant au risque de myélomes multiples suite à une exposition professionnelle aux hydrocarbures halogénés.
Carbamates-thiocarbamates
Il n’a pas été identifié d’étude de cohorte publiée dans la littérature scientifique et portant sur des travailleurs exposés aux carbamates, ayant développé des myélomes multiples.
Phénoxy herbicides : MCPA et 2,4-D
Les préparations commerciales de phénoxy herbicides peuvent être contaminées par des dibenzo-dioxines polychlorinées (PCDDs) et par des dibenzo-furanes polychlorinés (PCDFs), formés durant le processus de fabrication. L’exposition concomitante au(x) phénoxy herbicide(s), au(x) chlorophénol(s) et à leur(s) contaminant(s) présente un problème particulier de facteurs confondants potentiels et ne permet pas de distinguer leurs effets respectifs. Afin de limiter autant que possible cette confusion, l’analyse se concentrera sur les phénoxy herbicides les moins potentiellement contaminés par des PCDDs/PCDFs c’est-à-dire sur l’acide 4-chloro-2-méthyl phénoxyacétique (MCPA) et l’acide 2,4-dichlorophénoxy acétique (2,4-D). Dans de nombreuses études, l’exposition à un de ces deux phénoxy herbicides ne peut pas être distinguée de celle de l’autre, ce qui entraînera donc une certaine redondance.
Une étude internationale portant sur des travailleurs en usine de production de phénoxy herbicides et sur d’autres les pulvérisant, a rapporté une augmentation non significative du risque de myélomes multiples sur la base des 8 cas observés parmi les travailleurs non exposés aux TCDD (2,3,7,8-tétrachlorodibenzo-para-dioxine) ou aux dioxines (SMR=1,59 ; IC 95 % [0,69-3,13]) (Kogevinas et coll., 1997).
).MCPA – Travailleurs en industrie
Les dernières réactualisations de données sur des travailleurs en industrie de production et/ou de formulation de MCPA proviennent d’études réalisées en Allemagne (Becher et coll., 1996), aux Pays-Bas (Boers et coll., 2010), au Royaume-Uni (Coggon et coll., 1986) et au Danemark (Lynge, 1998) (tableau 6.X). Aucun cas n’a été rapporté par Becher et coll. (1996) ni par Boers et coll. (2010). Une augmentation non significative du risque de mortalité due aux myélomes multiples a été observée par Coggon et coll. (1986). Ces auteurs n’ont pas mis en évidence de gradient exposition-réponse quand l’exposition est exprimée en grade alors qu’une très légère augmentation est observée avec la durée d’exposition de même qu’avec le temps de latence depuis la première exposition. Lynge (1998) a rapporté des valeurs d’incidence élevées (mais non significatives) pour les femmes (SIR=4,55 ; IC 95 % [0,6-16,4]). En revanche, la combinaison des données pour les deux sexes montre une diminution non significative de risque.
), aux Pays-Bas (Boers et coll., 2010), au Royaume-Uni (Coggon et coll., 1986) et au Danemark (Lynge, 1998) (tableau 6.X). Aucun cas n’a été rapporté par Becher et coll. (1996) ni par Boers et coll. (2010). Une augmentation non significative du risque de mortalité due aux myélomes multiples a été observée par Coggon et coll. (1986). Ces auteurs n’ont pas mis en évidence de gradient exposition-réponse quand l’exposition est exprimée en grade alors qu’une très légère augmentation est observée avec la durée d’exposition de même qu’avec le temps de latence depuis la première exposition. Lynge (1998) a rapporté des valeurs d’incidence élevées (mais non significatives) pour les femmes (SIR=4,55 ; IC 95 % [0,6-16,4]). En revanche, la combinaison des données pour les deux sexes montre une diminution non significative de risque.Tableau 6.X Études sur le lien entre exposition au MCPA et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre de cas
|
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Travailleurs en industrie
|
|||||
|
MCPA
|
Coggon et coll., 1986
Cohorte rétrospective Royaume-Uni |
Travailleurs (hommes) dans une industrie de manufacturing, formulation et application de MCPA et autres phénoxy
2 groupes témoins : national (N), national avec facteur correctif rural (R) | |||
|
Ensemble : N
Ensemble : R |
5
5 |
SMR
SMR |
1,62 [0,53-3,77]
1,62 [0,53-3,78] |
||
|
Selon le grade d’exposition potentielle :
Background (N) Faible Forte |
1 2 2 |
SMR SMR SMR |
0,90 [0,02-5,01] 2,15 [0,26-7,76] 1,91 [0,23-6,90] |
||
|
Selon la durée de l’exposition :
<1 mois (N) 1-6 mois >6 mois |
0 1 3 |
SMR SMR SMR |
/ 1,45 [0,04-8,08] 2,71 [0,56-7,91] |
||
|
Temps de latence depuis la première exposition :
0 an (N) 5 ans 10 ans |
4 4 4 |
SMR SMR SMR |
2,02 [0,55-5,17] 2,09 [0,03-5,35] 2,25 [0,61-5,76] |
||
|
2,4-D ; 2,4-DP ; MCPA ; MCPP (2,4,5-T en très petites quantités)
|
Lynge, 1998
Danemark |
Travailleurs dans 2 manufactures de phénoxy
Hommes Femmes Hommes + femmes |
0 2 2 |
SIR SIR SIR |
/ 4,55 [0,60-16,4] 0,86 [0,10-3,10] |
|
Autres groupes d’exposition
|
|||||
|
Herbicides chlorophénoles, principalement 2,4-D et MCPA
|
Torchio et coll., 1994
Italie (Piémont : Asti, Alessandria, Cuneo) |
Utilisateurs de pesticides (hommes) ayant une licence (agriculteurs) (référence provinciale)
|
5
|
SMR
|
0,42 [0,14-0,99]
|
SIR : ratio d’incidence standardisé ; SMR : ratio de mortalité standardisé
MCPA – Autre cohorte
Une étude réalisée dans le Piémont chez des utilisateurs de pesticides ayant une licence d’utilisation a montré une diminution significative du risque de mortalité due aux myélomes multiples chez ces individus (Torchio et coll., 1994).
).2,4-D – Travailleurs en industrie
Les données émanant des études réalisées au Danemark (Lynge, 1998) sont équivalentes à celles présentées pour le MCPA vu la co-exposition existant entre MCPA et 2,4-D au sein de ces cohortes. Une cohorte américaine de travailleurs dans une industrie (Dow Chemical Company) de production, formulation et empaquetage de 2,4-D au Michigan a été suivie quant à sa mortalité à la suite de cancers (Burns et coll., 2001) et quant à l’incidence de ceux-ci chez ces travailleurs (Burns et coll., 2011) (tableau 6.XI). Une diminution (non significative) de risque de myélomes multiples a été observée dans ces deux études.
) sont équivalentes à celles présentées pour le MCPA vu la co-exposition existant entre MCPA et 2,4-D au sein de ces cohortes. Une cohorte américaine de travailleurs dans une industrie (Dow Chemical Company) de production, formulation et empaquetage de 2,4-D au Michigan a été suivie quant à sa mortalité à la suite de cancers (Burns et coll., 2001) et quant à l’incidence de ceux-ci chez ces travailleurs (Burns et coll., 2011) (tableau 6.XI). Une diminution (non significative) de risque de myélomes multiples a été observée dans ces deux études.Tableau 6.XI Études sur le lien entre exposition au 2,4-D et myélomes multiples selon le groupe d’exposition
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre
de cas |
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Travailleurs en industrie
|
|||||
|
2,4-D (chlorophénoxy herbicide)
|
Burns et coll., 2001
Cohorte rétrospective États-Unis (Midland, Michigan) |
Travailleurs (hommes) en industrie de manufacturing et production (Down Chemical Company)
| |||
|
Ensemble
≥20 ans depuis le recrutement |
1
1 |
SMR
SMR |
0,80 [0,02-4,46]
0,84 [0,02-4,69] |
||
|
2,4-D
|
Burns et coll., 2011
États-Unis (Midland, Michigan) |
Travailleurs (hommes) en industrie de manufacturing, formulation et production
| |||
|
Classification selon le nombre maximum et minimum de « personnes-années à risque » :
Cohorte 1 : cohorte entière Cohorte 2 Cohorte 3 : la plus restrictive |
2 2 2 |
SIR SIR SIR |
0,57 [0,06-2,05] 0,63 [0,07-2,28] 0,79 [0,09-2,87] |
||
|
Autres groupes d’exposition
|
|||||
|
Herbicides
Principalement 2,4-D ? |
Ritter et coll., 1990
Canada (Saskatchewan) |
Exploitants agricoles (hommes) dont environ 50 % ont rapporté avoir « pulvérisé » des herbicides
|
138
|
SMR
|
0,88 [0,74-1,04]
|
|
Herbicides chlorophénoles, principalement 2,4-D et MCPA
|
Torchio et coll., 1994
Italie (Piémont : Asti, Alessandria, Cuneo) |
Utilisateurs de pesticides ayant une licence (agriculteurs) (hommes) (référence provinciale)
|
5
|
SMR
|
0,42 [0,14-0,99]
|
|
Plus grande quantité de pesticides achetés : 2,4-D ; parathion, lindane, chlorfenvinphos…
|
Zhong et Rafnsson, 1996
Islande |
Utilisateurs de pesticides
Cohorte totale – Hommes Cohorte totale – Femmes Cohorte totale – Hommes + femmes |
0 1 1 |
SIR SIR SIR |
/ 11,11 [0,15-61,82] 0,96 [0,01-5,35] |
SIR : ratio d’incidence standardisé ; SMR : ratio de mortalité standardisé
2,4-D – Autres cohortes
Le suivi de 3 autres cohortes rapportant des valeurs de mortalité ou d’incidence chez différents types d’utilisateurs de pesticides au Canada, en Italie et en Islande (Ritter et coll., 1990 ; Torchio et coll., 1994 ; Zhong et Rafnsson, 1996) a montré une diminution non significative de risque de mortalité des suites de myélomes multiples dans ces cohortes à l’exception d’une forte augmentation (non significative) de risque observée chez les femmes dans l’étude de Zhong et Rafnsson (1996) (tableau 6.XI).
; Torchio et coll., 1994 ; Zhong et Rafnsson, 1996) a montré une diminution non significative de risque de mortalité des suites de myélomes multiples dans ces cohortes à l’exception d’une forte augmentation (non significative) de risque observée chez les femmes dans l’étude de Zhong et Rafnsson (1996) (tableau 6.XI).En résumé, les données épidémiologiques disponibles sur les deux phénoxy herbicides (MCPA et 2,4-D) pour lesquels une contamination aux PCDDs/PCDFs est peu probable sont peu nombreuses et, pour un même agent, montrent peu de cohérence entre les résultats. Aucun effet significatif pertinent n’a été rapporté et si des tendances à l’augmentation de risque sont observées dans certains groupes d’exposition, elles ne présentaient pas de gradient exposition-réponses et elles étaient inversées dans d’autres groupes. Les données disponibles sont insuffisantes pour pouvoir conclure quant aux risques de myélomes multiples que représentent ces agents.
Autres (classes de) pesticides
Il existe d’autres (classes de) pesticides ayant fait l’objet d’investigations uniquement dans l’AHS sur le risque de myélomes multiples (tableau 6.XII).
).Tableau 6.XII Études sur le lien entre exposition à des pesticides spécifiques uniquement explorés dans l’Agricultural Health Study et myélomes multiples
|
Substances
|
Références
Type d’étude |
Exposition
|
Nombre de cas
|
Estimateur de risque
[IC 95 %] |
|
|---|---|---|---|---|---|
|
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
|
|||||
|
Glyphosate (Roundup)
|
De Roos et coll., 2005
a
(incidence) |
Jours d’exposition durant la vie :
1-20 21-56 57-2 678 |
8 5 6 |
RR RR RR |
1,00 [référence] 1,1 [0,4-3,5] 1,9 [0,6-6,3] p-trend=0,27 |
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
0,1-79,5 79,6-337,1 337,2-18 241 |
5 6 8 |
RR RR RR |
1,00 [référence] 1,2 [0,4-3,8] 2,1 [0,6-7,0] p-trend=0,17 |
||
|
Exposés par rapport à non exposés (« ever used »)
|
32
|
RR
|
2,6 [0,7-9,4]
|
||
|
Permétrine (pyréthrinoïde)
|
Rusiecki et coll., 2009
(incidence) |
Jours d’exposition durant la vie :
0 (non-exposés) T1 T2 T3 |
29 3 2 10 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 1,21 [0,37-3,99] 1,02 [0,24-4,31]
5,72 [2,76-11,87]
p-trend <0,01
|
|
Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition :
0 T1 T2 T3 |
29 2 3 10 |
RR RR RR RR |
1,00 [référence] 0,92 [0,22-3,85] 1,55 [0,47-5,12]
5,01 [2,41-10,42]
p-trend <0,01
|
||
a Facteurs d’ajustement :
De Roos et coll. (2005) : Âge, facteurs démographiques, style de vie et autres pesticides
Rusiecki et coll. (2009) : Âge, année d’engagement, sexe, race, tabagisme, alcoolisme, état de résidence, éducation, historique familial de cancer
RR : risque relatif ; T1 : 1er tercile, T2 : 2e tercile, T3 : 3e tercile
Glyphosate (Roundup)
Le fait d’avoir utilisé (ever used) du glyphosate augmente le risque de myélomes multiples de plus de 2 fois (mais sans atteindre le seuil de significativité statistique) (De Roos et coll., 2005). Cette augmentation est consistante selon l’état considéré (Iowa ou Caroline du Nord). Une observation similaire a été faite pour le tercile d’exposition le plus élevé quand elle est exprimée en journées d’utilisation cumulatives (combinant durée et fréquence). Il existe également certaines indications de l’existence d’une relation dose-réponse dans la mesure où les risques augmentent avec les expositions les plus élevées. Cependant, les auteurs de l’étude ne concluent pas à l’existence d’une association entre exposition au glyphosate et risque de myélomes multiples mais la suggèrent seulement étant donné, entre autres, que cette association disparaît quand l’exposition tient également compte de l’intensité et quand le tercile le plus bas est pris comme groupe de comparaison plutôt que l’absence d’exposition (De Roos et coll., 2005).
). Cette augmentation est consistante selon l’état considéré (Iowa ou Caroline du Nord). Une observation similaire a été faite pour le tercile d’exposition le plus élevé quand elle est exprimée en journées d’utilisation cumulatives (combinant durée et fréquence). Il existe également certaines indications de l’existence d’une relation dose-réponse dans la mesure où les risques augmentent avec les expositions les plus élevées. Cependant, les auteurs de l’étude ne concluent pas à l’existence d’une association entre exposition au glyphosate et risque de myélomes multiples mais la suggèrent seulement étant donné, entre autres, que cette association disparaît quand l’exposition tient également compte de l’intensité et quand le tercile le plus bas est pris comme groupe de comparaison plutôt que l’absence d’exposition (De Roos et coll., 2005).Perméthrine
Une augmentation significative de risque de myélomes multiples est observée pour les groupes présentant le niveau d’exposition le plus élevé, quelle que soit la catégorie d’exposition et quel que soit le groupe de comparaison (Rusiecki et coll., 2009). De plus, les tests de tendance sont statistiquement significatifs. Les auteurs ont complété leur analyse par l’utilisation d’autres métriques d’exposition (le nombre d’années d’exposition, le nombre de jours moyen d’exposition par an, un score d’intensité pour la perméthrine) et tous les résultats ont confirmé l’existence d’une relation. Néanmoins, les auteurs n’excluent pas que ces résultats soient dus à la chance vu le nombre peu élevé de cas observés (Rusiecki et coll., 2009).
). De plus, les tests de tendance sont statistiquement significatifs. Les auteurs ont complété leur analyse par l’utilisation d’autres métriques d’exposition (le nombre d’années d’exposition, le nombre de jours moyen d’exposition par an, un score d’intensité pour la perméthrine) et tous les résultats ont confirmé l’existence d’une relation. Néanmoins, les auteurs n’excluent pas que ces résultats soient dus à la chance vu le nombre peu élevé de cas observés (Rusiecki et coll., 2009).
En conclusion, si globalement, comme en attestent les méta-analyses réalisées sur le sujet, les études tendent à mettre en évidence l’existence d’un lien entre exposition aux pesticides et myélomes multiples, trop d’imprécisions subsistent pour pouvoir le confirmer. Les données disponibles sont très nettement insuffisantes et les résultats peu consistants pour permettre une conclusion objective. Les observations émanant des cohortes d’individus exposés aux pesticides, tous types confondus, qui paraissent les plus préoccupantes proviennent de l’AHS pour les études d’Amérique du Nord et de la grande cohorte reprenant les données de 5 Pays nordiques, pour les études européennes. Dans l’étude AHS, des augmentations significatives des ratios d’incidence (41 %) et de mortalité (89 %) standardisés relatifs chez les applicateurs exploitants agricoles de pesticides ont été rapportés. Et, dans les Pays nordiques, des augmentations significatives de l’incidence de myélomes multiples chez les agriculteurs, consistantes quel que soit le sexe ou le pays concerné (à l’exclusion du Danemark) ont été observées.
Les cohortes de travailleurs exposés principalement à une famille ou à une substance active de pesticide bien spécifique sont très nettement insuffisantes. Elles portent généralement sur un nombre de cas très limité et rendent extrêmement difficile l’étude de l’existence éventuelle d’une relation entre ce type d’exposition et les myélomes multiples. Il faut rappeler que l’incidence du myélome multiple est faible ce qui explique le peu de cas retrouvés dans les études. Ceci constitue une des limitations des analyses par substance active. Si des tendances à l’augmentation de risque ont été observées dans certaines études, elles ne présentaient pas de gradient exposition-réponses et elles étaient inversées dans d’autres groupes. Toutefois les résultats de l’AHS suggèrent que le risque de myélomes multiples pourrait être augmenté suite à une exposition au glyphosate ou à la perméthrine mais ces observations doivent être confirmées par d’autres études. Dans leur revue, Alavanja et Bonner (2012) considèrent que l’utilisation de biomarqueurs précliniques de myélomes multiples comme le MGUS, pourrait constituer une approche très intéressante pour évaluer des hypothèses sur l’étiologie des myélomes multiples étant donné que l’exposition aux pesticides semble induire plus de cas de MGUS que de myélomes multiples.
) considèrent que l’utilisation de biomarqueurs précliniques de myélomes multiples comme le MGUS, pourrait constituer une approche très intéressante pour évaluer des hypothèses sur l’étiologie des myélomes multiples étant donné que l’exposition aux pesticides semble induire plus de cas de MGUS que de myélomes multiples.Bibliographie
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