II. Épidémiologie

2013

4-

Lymphomes non-hodgkiniens

Classification

La classification des lymphomes est très complexe et évolue constamment suivant l’état des connaissances. Plusieurs systèmes de classifications existent et parmi eux citons la classification européanno-américaine (REAL) (Harris et coll., 1994) dont s’inspire largement la classification de l’Organisation Mondiale de la Santé en vigueur actualisée en 2008 (Swerdlow et coll., 2008). Cette dernière ne regroupe plus, à la différence de la classification REAL, les lymphomes selon leur grade de malignité mais les classe sur la base de critères cytologiques (grandes ou petites cellules), histologiques (nodulaires ou diffus), immunophénotypiques (selon les marqueurs antigéniques de surface), cytogénétiques et moléculaires (Drouet et coll., 2010). Dans cette dernière classification, les LNH sont répartis en entités clinico-biologiques de pronostic très différent. De manière très simplifiée, les LNH sont répertoriés en lymphomes à cellules B ou T selon leur type histologique. Les types les plus fréquents étant le lymphome diffus de type B à larges cellules (30-40 % des lymphomes dans les pays occidentaux) et les lymphomes folliculaires (20-30 %) (Jaffe et coll., 2001). L’agressivité clinique des LNH est corrélée au diagnostic histologique. Pour les LNH agressifs, la forme histologique la plus fréquente est le lymphome diffus à grandes cellules B (environ 60 % des formes agressives) alors que pour les LNH indolents c’est le lymphome folliculaire de type B (environ 80 % des formes indolentes) (Alexander et coll., 2007). Très souvent les systèmes de classification n’ont pas été utilisés dans les études épidémiologiques bien que des types spécifiques de LNH aient été étudiés dans certaines études.

Critères de diagnostic

Le diagnostic est généralement posé suite à la découverte d’adénopathies souvent multiples qui peuvent siéger dans toutes les aires ganglionnaires avec une prédominance au niveau cervical et axillaire. Les atteintes extra-ganglionnaires sont fréquentes et peuvent concerner tous les tissus avec une prédilection particulière pour la moelle, la rate, le tube digestif, la sphère ORL, la peau, le poumon, le foie, la plèvre, l’os, les reins, le système nerveux central. Les localisations préférentielles extra-ganglionnaires sont dépendantes du type histologique du LNH. Le diagnostic de LNH est donc essentiellement histologique et repose sur des prélèvements biopsiques (ganglionnaire et/ou tissulaire) (Drouet et coll., 2010).

Incidence et mortalité

Données d’incidence et de mortalité en France en population générale

En France, avec près de 12 000 nouveaux cas par an (11 631 estimés en 2011 dont 54,9 % chez l’homme), les LNH représentent un peu plus de 3 % de l’ensemble des cancers incidents, et se situent, par leur fréquence, au 7^e rang chez l’homme et au 5^e chez la femme. En 2005, l’incidence standardisée à l’âge de la population mondiale était de 12,1 pour 100 000 personnes-années chez l’homme et de 8,2 pour 100 000 personnes-années chez la femme avec un sex-ratio de 1,2. L’incidence qui présentait une forte augmentation entre 1980 et 2005 (taux annuels moyens d’évolution de 2,7 % chez les hommes et de 2,9 % chez les femmes) stagne sur la période 2000-2005, de manière plus tangible chez les hommes, et liée à une contribution plus importante des cohortes jeunes. Cette stagnation pourrait traduire une diminution de prévalence d’exposition à des facteurs de risque pour les cohortes plus jeunes (Monnereau et coll., 2008). L’incidence des LNH augmente avec l’âge. L’âge moyen au moment du diagnostic se situe autour de 65 ans (même si certains types de LNH se manifestent plus spécifiquement chez des sujets plus jeunes) (Drouet et coll., 2010).

Des projections de l’incidence et de la mortalité par cancer en 20111

http://www.invs.sante.fr/Dossier‑thematiques/Maladies‑chroniques‑et‑traumatismes/Cancers/Surveillance‑epidemiologique‑des‑cancers/Projections‑Estimations‑de‑l‑incidence‑et‑de‑la‑mortalite [consulté en 2012]

ont été publiées récemment (Inca, 2011). Elles s’appuient sur la modélisation statistique des données observées d’incidence provenant des registres sur la période 1975-2006 et sur les données de mortalité observées jusqu’en 2008 (tableau 4.I).

Tableau 4.I Projection pour l’année 2011 de l’incidence du LNH et de la mortalité en France (d’après Inca, 2011)

Taux standardisés monde pour 100 000 personnes-années

D’après les projections 2011, les décès dus aux LNH sont estimés à 3 675, avec une surmortalité masculine de 1,13. Les LNH représentent 2,4 et 2,7 % de l’ensemble des décès par cancers respectivement chez l’homme et chez la femme avec des taux de mortalité standardisés de 3,1 et de 1,7 (pour 100 000 personnes-année). L’évolution de la mortalité suit la même tendance que celle de l’incidence mais la précède dans le temps : après une augmentation jusqu’aux environs de 1995 (Monnereau et coll., 2008), la mortalité par LNH diminue de 1,6 % par an chez l’homme et de 2,2 % par an chez la femme (Hill et coll., 2009). Cette diminution est probablement due aux progrès thérapeutiques (Monnereau et coll., 2008). La comparaison des évolutions de la mortalité et de l’incidence entre 1980 et 2005 montre une stabilité de l’incidence des LNH dans les années récentes et une diminution de la mortalité tant chez les hommes que chez les femmes (Hill et coll., 2009).

Rappelons que les LNH représentent un groupe de pathologies très hétérogènes dont chaque entité possède une étiologie et une épidémiologie propre. L’interprétation des tendances évolutives récentes de mortalité et d’incidence de ces lymphomes peut, en outre, être compliquée par l’évolution des classifications (la dernière classification de l’OMS intégrant les codes des lymphomes lymphoblastiques et des leucémies prolymphocytaires), par une meilleure détection possible de la maladie ou par l’amélioration de la qualité de l’enregistrement des cas (Monnereau et coll., 2008).

Fréquences de la pathologie au niveau mondial : variations spatio-temporelles

Au niveau mondial, les LNH représentent la dixième pathologie maligne. Selon les données Globocan2

Globocan 2008 : http://globocan.iarc.fr/

2008 portant sur 20 régions du monde, les taux d’incidence de LNH pour 100 000 habitants, standardisés sur l’âge et sur la population mondiale, sont estimés à 5,1 pour les deux sexes, 6,1 pour les hommes et 4,2 pour les femmes, ce qui représente respectivement 2,8 % ; 3,0 % et 2,6 % de l’ensemble des nouveaux cas de cancer estimés (Ferlay et coll., 2010a). Les taux d’incidence les plus élevés sont observés dans les régions du monde les plus développées (Amérique du nord, Australie, Nouvelle-Zélande et Europe), avec une estimation du nombre de nouveaux cas de 95 000 hommes et 64 000 femmes contre 37 000 hommes et 33 000 femmes dans les régions en voie de développement (Globocan, 2008) ; les taux les plus faibles ont été rapportés pour les Caraïbes et l’Europe centrale et de l’est (Globocan, 2008). Les estimations de 2008 les placent au 10^e rang dans les 40 pays européens étudiés (Ferlay et coll., 2010b).

La répartition géographique des différents types de LNH est très variable : on note la prédominance des lymphomes folliculaires et diffus à grandes cellules B dans les pays occidentaux, des lymphomes T souvent agressifs en Asie et des lymphomes de Burkitt en Afrique (Müller et coll., 2005).

En 2008, le nombre de décès par LNH au niveau mondial a été estimé à 191 000 (109 000 hommes et 81 000 femmes), soit environ 2,5 % de l’ensemble des mortalités dues à des cancers. Les taux de mortalité dus aux LNH pour 100 000 habitants, standardisés sur l’âge et sur la population mondiale, sont estimés à 2,7 pour les deux sexes, 3,3 pour les hommes et 2,1 pour les femmes (Ferlay et coll., 2010a). L’estimation du nombre de décès dans les régions les plus développées étant 37 000 hommes et 33 000 femmes contre 71 000 hommes et 48 000 femmes dans les régions en voie de développement (Ferlay et coll., 2010a).

Durant les années 1970 et 1980, l’incidence mondiale des LNH s’est accrue de façon constante avec une augmentation annuelle du taux d’incidence d’environ 3-4 % aux États-Unis, ce qui correspond pratiquement à un doublement des taux. Cette augmentation concernait toutes les tranches d’âge excepté les moins de 15 ans et apparaissait surtout parmi la population la plus âgée, et plus rapidement dans les zones rurales que dans les zones urbaines. Cette augmentation était plus élevée chez les hommes que chez les femmes, chez les caucasiens que chez les afro-américains, le rythme d’accroissement de ces taux d’incidence parmi ces quatre groupes étant sensiblement identique (Reyes, 2001 ; Müller et coll., 2005). Depuis les années 1990, le taux d’incidence stagne aussi bien aux États-Unis qu’en Europe (Alexander et coll., 2007).

De la même manière que l’incidence, les taux de mortalité ont augmenté jusqu’au début des années 1990. Selon les données de l’OMS couvrant la période 1990-2006 pour 11 pays de différentes parties du monde, les taux de mortalité ont diminué pour 10 pays depuis la deuxième moitié des années 1990, à l’exception de la Russie qui avec le taux le plus faible montre une augmentation durant les dernières années (Saika et Zhang, 2011). Cette diminution est plus marquée pour les États-Unis et l’Australie qui présentaient les taux les plus élevés : ceux-ci se rapprochent de ceux observés en Europe. Les taux les plus élevés en Europe ont été observés pour le Royaume-Uni et les plus faibles pour l’Espagne et l’Allemagne (Saika et Zhang, 2011). Entre 2000 et 2004, la survie des patients atteints de LNH augmente entre 37 % et 62 % parmi les pays européens. L’augmentation des taux observés jusqu’au milieu des années 1990 peut partiellement être attribuée à l’épidémie de VIH et aux LNH associés au Sida. Cependant ces infections virales à elles seules, comme un meilleur diagnostic des LNH et de nouvelles définitions qui auraient favorisé l’inclusion de davantage de cas, ne peuvent expliquer l’ampleur de cette augmentation (pour revue voir Alexander et coll., 2007). Bien qu’aucun facteur spécifique n’ait pu être identifié, certains auteurs considèrent que d’importants changements dans l’exposition à des facteurs de risque peuvent avoir contribué aux augmentations observées (Liu et coll., 2003).

Étiologie, facteurs de risque connus

L’étiologie des LNH reste largement méconnue. Si un certain nombre de facteurs de risque ont été établis (certains spécifiques de types particuliers de LNH), ils ne comptent que pour une faible proportion du nombre total de cas. Parmi eux, citons certaines infections virales (virus de l’immunodéficience humaine, le virus du lymphome humain à cellules T de type 1, le virus Epstein-Barr (virus de herpès responsable d’environ 8 % des décès) (Hill et coll., 2009), le virus de l’hépatite C, des infections bactériennes (Helicobacterpilori, Campylobacter jejuni) ainsi que l’affaiblissement du système immunitaire (immunosuppression résultant d’une infection virale, prise de médicaments immunosuppresseurs, maladies auto-immunes ou encore troubles héréditaires). Ces dernières dizaines d’années, les recherches sur l’étiologie du LNH se sont davantage orientées vers des expositions à des agents de l’environnement (exposition à des radiations ionisantes ou aux UV), à des agents chimiques résultant d’expositions professionnelles (solvants, benzène, pesticides…) ou autres (colorants pour cheveux), mais les résultats de ces études sont souvent contradictoires. Un nombre plus limité d’études ont porté sur les habitudes alimentaires, les facteurs familiaux et les polymorphismes génétiques (revues dans Müller et coll., 2005, Eriksson et coll., 2008 ; et Alexander et coll., 2007).

Exposition professionnelle aux pesticides et lymphomes non-hodgkiniens

Méta-analyses

Entre 1992 et 2009, sept méta-analyses ont été publiées (tableau 4.II) (Blair et coll., 1992 ; Keller-Byrne et coll., 1997 ; Khuder et coll., 1998 ; Acquavella et coll., 1998 ; Boffetta et de Vocht, 2007 ; Mehri et coll., 2007 ; Jones et coll., 2009). Parmi elles, trois portaient spécifiquement sur les LNH, une sur les cancers hématopoïétiques et trois sur l’ensemble des cancers. Le nombre d’enquêtes épidémiologiques incluses dans ces méta-analyses varie de 6 à 47, publiées entre 1980 et 2005 (tableau 4.II). Selon les activités professionnelles considérées, cinq des sept méta-analyses portent sur une exposition dans le secteur agricole, une concerne l’exposition de travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009) et une se rapporte à l’exposition professionnelle dans le secteur agricole et non-agricole (Mehri et coll., 2007).

Tableau 4.II Méta-analyses réalisées sur le risque de lymphomes non-hodgkiniens (LNH) en milieu rural et chez les populations exposées professionnellement aux pesticides

Références	Populations d’étude Années de publication des études	Nombres d’étudesa	Type d’étude / Famille chimique	Méta-risque relatif de LNH [IC 95 %]	Hétérogénéité Valeur de p (χ²)
Acquavella et coll., 1998 (mise à jour de Blair et coll., 1992)	Agriculteurs 1980-1994	23 8 8	Ensemble Cohortes Cas-témoins	1,03 [0,96–1,12] 0,95 [0,90-1,00] 1,13 [1,00-1,27]	5 x 10-5
Blair et coll., 1992	Agriculteurs 1981-1990	14	Ensemble	1,05 [0,98–1,12]	(0,64)
Boffetta et de Vocht, 2007 (mise à jour de Khuder et coll., 1998)b	Agriculteurs : - cultivateurs - éleveurs 1982-2004	47 4 6	Ensemble	1,11 [1,05-1,17] 0,96 [0,83-1,09] 1,31 [1,08-1,60]	<0,001 <0,001 <0,001
Keller-Byrne et coll., 1997b	Agriculteurs 1983-1994	6	Ensemble	1,34 [1,17-1,55]	NR
Khuder et coll., 1998b	Agriculteurs 1982-1997	36 8 18 3	Ensemble Cohortes Cas-témoins Phénoxy herbicides	1,10 [1,03-1,19] 0,95 [0,85-1,07] 1,19 [1,06-1,33] 1,41 [1,09-1,81]	NR
Mehri et coll., 2007	Exposition professionnelle aux pesticides (agricole et non-agricole, industries) 1992-2005	6	Ensemble	1,35 [1,17-1,55]	0,00
Jones et coll., 2009	Ouvriers en industrie de fabrication de produits phytopharmaceutiques 1980-2003	26 20	Ensemble Phénoxy herbicides	1,98 [1,45-2,69] 2,01 [1,38-2,93]	0,278 0,322
Pearce et McLean, 2005	Agriculteurs exposés aux phénoxy herbicides	15 2 13	Phénoxy herbicides Cohortes Cas-témoins	1,68 [1,34-2,10]c 1,33 [0,97-1,83]c 1,74 [1,36-2,23]c	1,6 x 10-5 0,737 0,014

^a Nombre d’études mentionnées ; ^b Méta-analyse portant spécifiquement sur les lymphomes non-hodgkiniens ; ^c Valeurs calculées par Geneviève Van Maele Fabry à partir des données rapportées dans la revue ; NR : Hétérogénéité détectée mais valeur non rapportée

Globalement, les 5 méta-analyses portant sur le secteur professionnel agricole soulignent un excès de risque de survenue de LNH allant de 3 % à 34 % dans ces populations comparé à la population générale. Cette augmentation atteint un seuil de significativité statistique dans 3 méta-analyses (Keller-Byrne et coll., 1997 ; Khuder et coll., 1998 ; Boffetta et de Vocht, 2007). L’absence de résultat statistiquement significatif dans celles de Blair et coll. (1992) et d’Acquavella et coll. (1998) pourrait s’expliquer par des différences méthodologiques, et plus particulièrement par la non-inclusion des études épidémiologiques ciblant une seule pathologie dans une même activité professionnelle. De plus, Boffetta et de Vocht (2007) de même que Khuder et coll. (1998) ont inclus dans leurs méta-analyses des études plus récentes (tableau 4.II). Il faut signaler que les résultats de ces méta-analyses ne sont pas totalement indépendants : deux d’entre elles (Acquavella et coll., 1998 et Boffetta et de Vocht, 2007) sont des réactualisations (mises à jour) d’autres méta-analyses (de Blair et coll., 1992 et de Khuder et coll., 1998, respectivement). Par ailleurs, un bon nombre d’études épidémiologiques se retrouvent dans plusieurs méta-analyses.

La plus forte augmentation significative du risque a été observée pour les travailleurs en industrie de fabrication de produits phytopharmaceutiques (Jones et coll., 2009) avec un excès de risque de survenue de LNH de 98 %.

Dans leur méta-analyse combinant à la fois des expositions agricoles et non-agricoles, Mehri et coll. (2007) ont rapporté une valeur d’excès de risque de 35 % par rapport à la population générale.

La plupart des auteurs des 7 méta-analyses ont observé une hétérogénéité importante entre les résultats des différentes études épidémiologiques dont ils ont recherché des causes possibles en réalisant des stratifications pour plusieurs facteurs (type d’enquête épidémiologique, localisation géographique, sexe, type d’activité professionnelle, classe de pesticide) (figure 4.1).

Figure 4.1 Résultats des méta-analyses sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et les lymphomes non-hodgkiniens (méta-RR et intervalle de confiance)

Figure 4.1

Figure 4.1 Résultats des méta-analyses sur l’association entre l’exposition professionnelle aux pesticides et les lymphomes non-hodgkiniens (méta-RR et intervalle de confiance)

Dans deux méta-analyses dans lesquelles les études ont été regroupées selon le type d’enquête épidémiologique, une augmentation statistiquement significative du risque a été mise en évidence uniquement dans les études cas-témoins, aucune augmentation n’apparaît dans les études de cohorte (Acquavella et coll., 1998 ; Khuder et coll., 1998). Trois autres méta-analyses incluant exclusivement (Mehri et coll., 2007) ou presque exclusivement (Keller-Byrne et coll., 1997 ; Boffetta et de Vocht, 2007) des études cas-témoins, montrent également une augmentation significative du risque. En revanche, les résultats de Jones et coll. (2009), n’incluant que des études de cohortes, montrent une augmentation statistiquement significative du risque observé (1,98 ; IC 95 % [1,45-2,65]). Ces différences pourraient être dues à la population concernée : l’analyse de Jones et coll. (2009) porte sur des travailleurs en industrie de production de produits phytopharmaceutiques alors que celles d’Acquavella et coll. (1998) et de Khuder et coll. (1998) concernent une exposition professionnelle dans le secteur agricole.

Un excès de risque a été rapporté quel que soit l’origine géographique des populations (États-Unis, Europe, autres) mais le seuil de significativité statistique n’a été atteint que pour les États-Unis (Khuder et coll., 1998). Les résultats de la méta-analyse de Keller-Byrne et coll. (1997) combinant uniquement des études du centre des États-Unis confirment cette observation.

Seuls Khuder et coll. (1998) ont effectué une méta-analyse des études réalisées chez les femmes (n=11), celle-ci ne révèle pas d’augmentation du risque (méta-RR=0,93 ; IC 95 % [0,82-1,06]).

Dans le secteur professionnel agricole, Boffetta et de Vocht (2007) ont distingué les éleveurs des cultivateurs. D’après leurs résultats, les éleveurs seraient davantage concernés par une augmentation (statistiquement significative) du risque de LNH (et plus particulièrement de la forme SLL (small lymphocytic lymphoma) ; métaRR=5,81 ; IC 95 % [2,01-16,8]) que les cultivateurs pour lesquels une augmentation n’a pas été mise en évidence. Ces résultats peuvent soulever l’hypothèse d’une origine virale du LNH chez les éleveurs, bien que ceux-ci soient exposés aux pesticides, et en particulier aux insecticides avec des modalités d’exposition particulières (bains contenant des insecticides).

Concernant les pesticides potentiellement impliqués, peu de données sont disponibles dans les méta-analyses. Deux d’entre elles (Khuder et coll., 1998 ; Jones et coll., 2009) en combinant les données pour une classe de pesticides, les phénoxyherbicides, ont rapporté une augmentation statistiquement significative du risque. Cet excès de risque en secteur professionnel agricole (Khuder et coll., 1998) a pu être confirmé grâce aux données rapportées dans l’étude de Pearce et McLean (2005). À partir de ces données, une quantification du risque a montré une augmentation statistiquement significative de celui-ci quand toutes les études (N=15, publiées entre 1981 et 2001) sont combinées (méta-RR=1,68 ; IC 95 % [1,34-2,10]), de même que pour le regroupement limité aux études cas-témoins (méta-RR=1,74 ; IC 95 % [1,36-2,23] ; N=13) ; la combinaison des études de cohortes montrant une augmentation non statistiquement significative du risque (méta-RR=1,33 ; IC 95 % [0,97-1,83] ; N=2) (Van Maele-Fabry ; données non publiées) vraisemblablement en raison du faible nombre de cohortes disponible.

Cohortes Agricultural Health Study et Agrican

Agricultural Health Study

L’incidence des LNH observée chez les exploitants agricoles applicateurs de pesticides, les applicateurs professionnels et chez leurs conjoints potentiellement exposés aux pesticides dans leur ensemble n’est pas statistiquement différente de celle de la population générale. À part pour les conjoints, les valeurs observées lors de la dernière réévaluation (Koutros et coll., 2010) incluant les données jusqu’au 31 décembre 2006 sont même légèrement inférieures à celles rapportées par Alavanja et coll. (2005) incluant les données observées jusqu’en décembre 2002. Bien que, d’une manière générale, les cancers lympho-hématopoïétiques soient moins fréquents chez les conjoints que chez les applicateurs, une augmentation statistiquement significative d’un certain type de lymphomes (de la zone marginale) a été observée parmi les conjoints des applicateurs issus de l’Iowa (SIR=2,34 ; IC 95 % [1,21-4,09]) mais pas de Caroline du Nord. Il se pourrait que cette augmentation soit due à des infections liées à des expositions aux animaux de ferme (les exploitants agricoles dans l’Iowa élèvent davantage de bétail qu’en Caroline du Nord). Signalons également que ce type de lymphome a été associé à une exposition aux pesticides dans une autre étude (Fagioli et coll., 1994).

Sachant qu’un déficit était observé dans l’Agricultural Health Study pour l’ensemble des cancers, Koutros et coll. (2010) ont voulu tenir compte de ce facteur en calculant des ratios d’incidence standardisés (SIR) relatifs (rSIR) en divisant la valeur observée pour un site déterminé par celle observée pour l’ensemble des cancers moins celle de ce site. En procédant de la sorte, les exploitants agricoles applicateurs présentent un excès de risque significatif de survenue de LNH de 17 % et leurs conjoints de 38 %. Une augmentation statistiquement significative du risque est également apparue pour d’autres formes de LNH (tableau 4.III). Les résultats suggèrent que le risque serait limité aux lymphomes impliquant des cellules B, une augmentation du risque étant observée aussi bien chez les exploitants agricoles applicateurs que chez leurs conjoints.

Les taux de mortalité dus aux LNH observés au sein de l’AHS jusqu’en 2007 diffèrent entre les applicateurs de pesticides et leurs conjoints : une diminution du risque a été observée chez les applicateurs alors qu’on assiste à une légère augmentation chez les conjoints mais dans les deux cas, ces variations ne sont pas statistiquement significatives. Les valeurs de mortalité rapportées à la mortalité toutes causes ont montré une augmentation statistiquement significative des décès par cancers par rapport aux autres causes ainsi qu’une augmentation significative des mortalités dues au LNH aussi bien chez les applicateurs que chez les conjoints (Waggoner et coll., 2011).

Tableau 4.III Incidences des différentes formes de LNH dans l’Agricultural Health Study

Référence	LNH	Applicateurs exploitants agricoles	Applicateurs professionnels	Conjoints des applicateurs exploitants agricoles
Ratio d’incidence standardisé (SIR) [IC 95 %]
Alavanja et coll., 2005	Tous	1,02 [0,84-1,22]	0,96 [0,35-2,10]	0,88 [0,64-1,19]
Koutros et coll., 2010	Tous	0,99 [0,86-1,14]	0,82 [0,38-1,56]	0,99 [0,79-1,22]
	B-cell	1,03 [0,88-1,20]	0,86 [0,37-1,69]	1,06 [0,83-1,32]
	DLBCL	1,08 [0,85-1,36]	-	1,07 [0,73-1,51]
	LF	1,02 [0,73-1,38]	-	0,99 [0,62-1,48]
	LLC/SLL/LCM	1,28 [0,89-1,79]	-	-
	LZM	0,84 [0,40-1,54]	-	1,77 [0,94-3,03]
	T-cell	0,83 [0,43-1,45]	-	-
	LNH, NOS	0,79 [0,44-1,30]	-	-
Ratio d’incidence standardisé relatif (RSIR) [IC 95 %]
Koutros et coll., 2010	Tous	1,17 [1,01-1,35]	NR	1,38 [1,11-1,72]
	B-cell	1,22 [1,04-1,42]	NR	1,47 [1,17-1,85]
	DLBCL	1,27 [1,01-1,60]	NR	1,48 [1,05-2,10]
	LF	1,20 [0,88-1,62]	NR	1,36 [0,90-2,05]
	LLC/SLL/LCM	1,51 [1,08-2,12]	NR	-
	LZM	0,99 [0,53-1,83]	NR	2,45 [1,42-4,23]
	T-cell	0,97 [0,55-1,71]	NR	-
	LNH, NOS	0,92 [0,56-1,53]	NR	-
Ratio de mortalité standardisé (SMR) [IC 95 %]
Référence	LNH	Applicateurs (tous) : données combinées	Conjoints de tous les applicateurs
Waggoner et coll. 2011	Tous	0,84 [0,67-1,03]		1,1 [0,80-1,50]
Ratio de mortalité standardisé relatif (rSMR) [IC 95 %]
Waggoner et coll. 2011	Tous	1,57 [1,27-1,93]		2,15 [1,58-2,93]

DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC/SLL/LCM : leucémie lymphoïde chronique/small lymphocytic lymphoma/lymphome à cellules du manteau ; LZM : lymphome de la zone marginale ; NOS : non otherwise specified ; - : moins de 5 cas rapportés ; NR : données non rapportées

Agrican

Exposition à des familles chimiques ou substances actives de pesticides

Organochlorés

Un nombre important d’études se sont intéressées au lien entre exposition aux organochlorés (aldrine, dieldrine, DDT, chlordane, endrine, heptachlore, lindane, méthoxychlore, nonachlore, oxychlordane, toxaphène…) et LNH (tableau 4.IV).

Tableau 4.IV Études sur le lien entre exposition aux organochlorés et lymphomes non-hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances	Références Types d’étude	Exposition	Nombre de cas	Estimateur de risque [IC 95 %]
Travailleurs en production et applicateurs
DDT	Kogevinas et coll., 1995 Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale	24 cohortes issues de 11 pays	NR	OR	1,0 [0,4-2,8]
Lindane	Kogevinas et coll., 1995 Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale	24 cohortes issues de 11 pays	NR	OR	1,6 [0,3-8,8]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Organochlorés	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie (tertiles) : Non exposé 1-110 111-450 >450 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition	16 8 10 11 16 9 7 13	RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,20 [0,50-2,80] 1,50 [0,60-3,50] 1,50 [0,60-3,80] p-trend=0,32 1,00 [référence] 1,30 [0,60-3,10] 1,10 [0,40-2,90] 1,70 [0,70-4,20] p-trend=0,29
Organochlorés	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	58	RR	0,8 [0,5-1,3]
Aldrine	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	21	RR	0,6 [0,3-1,0]
Chlordane	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	27	RR	0,7 [0,4-1,2]
DDT	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	37	RR	0,9 [0,6-1,5]
Dieldrine	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	7	RR	0,6 [0,2-1,3]
Heptachlore	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	18	RR	0,8 [0,4-1,4]
Lindane	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	24	RR	1,3 [0,8-2,1]
Lindane	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie : Non exposé 1-22 >22 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition	34 6 7 34 5 8	RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,90 [0,80-4,70] 2,10 [0,80-5,50] p-trend=0,12 1,00 [référence] 1,60 [0,60-4,10] 2,60 [1,10-6,40] p-trend=0,04
Toxaphène	Purdue et coll., 2007a (incidence)	Exposé/non-exposé	24	RR	1,5 [0,9-2,5]
Agriculteurs / Études cas-témoins nichées
HCH (hexachlorocyclo hexane) (éleveurs)	Rafnsson, 2006 Cas-témoins « nichée » dans une cohorte de propriétaires de moutons	Pour les individus possédant 100 moutons ou plus par rapport à ceux qui en possèdent moins de 100 (Ajustement pour l’âge)	37	OR	3,86 [1,59-8,53]
		Fonction du nombre de moutons : <100 100-199 200-683	8 22 15	OR OR OR	1,00 [référence] 3,83 [1,58-9,31] 3,44 [1,31-9,04]
Toxaphène	Mills et coll., 2005a Cas-témoins « nichée » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers in America)	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extranodulaire	NR	OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 0,94 [0,48-1,86] 1,12 [0,51-2,45] 0,74 [0,17-3,26] 1,06 [0,46-2,47] 0,80 [0,25-2,53]
Agriculteurs / Études cas-témoins poolees
Aldrine	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation d’aldrine	47	OR	0,5 [0,3-0,9]
Chlordane	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de chlordane	39	OR	1,5 [0,8-2,6]
DDT	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de DDT	98	OR	1,0 [0,7-1,3]
DDT	Baris et coll., 1998a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990 ; Cantor et coll., 1992)	Utilisation en culture et élevage dont manipulation personnelle Utilisation en élevage dont manipulation personnelle Utilisation en culture dont manipulation personnelle Type de LNH : Folliculaires Diffus Petits lymphocytes Autres (Ajustement pour âge et État de résidence)	161 140 110 96 74 63 47 53 22 39	OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,2 [1,0-1,6] 1,3 [1,0-1,6] 1,2 [0,9-1,6] 1,2 [0,9-1,6] 1,5 [1,1-2,1] 1,6 [1,1-2,3] 1,3 [0,8-1,9] 1,2 [0,8-1,7] 1,6 [0,8-2,9] 1,3 [0,8-2,0]
		Durée d’utilisation (années) : 1-4 5-9 10-14 ≥15 Nombre de jours d’utilisation par an : ≤5 >5 Ensemble (au moins une fois) (ajustements pour d’autres pesticides, self ou proxy respondents) (Ajustement pour organophosphorés et 2,4-D)	36 31 29 39 12 11 161	OR OR OR OR OR OR OR	0,9 [0,4-2,0] 1,0 [0,4-2,5] 0,9 [0,4-2,3] 1,2 [0,5-2,8] 0,3 [0,0-6,0] 0,7 [0,0-15,0] 0,9 [0,4-1,8]
DDT (travailleurs)	Hardell et coll., 2002a 2 cas-témoins poolés	Utilisation de DDT 1 LNH + 1 leucémie à tricholeucocytes	77	OR	1,27 [0,92-1,73]
Dieldrine	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de dieldrine	21	OR	1,8 [0,8-3,9]
Heptachlore	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de heptachlore	28	OR	1,1 [0,6-2,4]
Lindane	Blair et coll., 1998a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990 ; Cantor et coll., 1992)	Ensemble (sans ajustement pour d’autres pesticides) Première utilisation : ≥20 ans <20 ans Nombre de jours d’utilisation par an : ≤4 ≥5 Types de LNH : Folliculaires Diffus Petits lymphocytes Autres Utilisation en culture Utilisation en élevage Utilisation d’un équipement de protection : Oui Non	93 59 18 8 5 36 28 14 15 NR NR 25 63	OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,5 [1,1-2,0] 1,7 [1,1-2,5] 1,3 [0,7-2,3] 1,6 [0,6-4,0] 2,0 [0,6-6,4] 1,6 [1,0-2,5] 1,5 [0,9-2,5] 1,9 [0,9-4,0] 1,1 [0,6-2,1] 1,9 [1,1-3,3] 1,3 [0,9-1,8] 1,4 [0,8-2,3] 1,5 [1,0-2,2]
Lindane	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de lindane	59	OR	1,2 [0,7-2,0]
Méthoxychlore	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de méthoxychlore	9	OR	0,8 [0,3-2,1]
Toxaphène	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Hoar et coll., 1986 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de toxaphène	17	OR	1,1 [0,5-2,4]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Organochlorés (DDT et chlordane)	Woods et coll., 1987	Agriculteurs Utilisation du DDT et du chlordane	NR	OR	1,46 [0,80-2,80]
Organochlorés	Weisenburger, 1990	Exposition agricole		OR	1,4 [0,8-2,3]
Organochlorés	Cantor et coll., 1992a	Culture Élevage	96 112	OR OR	1,4 [1,0-1,9] 1,3 [1,0-1,7]
Organochlorés	Zahm et coll., 1993 ba	Femmes, utilisation en exploitation agricole Manipulation personnelle Utilisation en culture Élevage bovin	20 5 7 7	OR OR OR OR	1,6 [0,8-3,1] 1,7 [0,5-5,8] 1,2 [0,4-3,2] 3,0 [0,9-9,3]
Organochlorés	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire : variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies,…)	50 50	OR OR	1,16 [0,81-1,66] 1,27 [0,87-1,84]
Organochlorés	Fritschi et coll., 2005a	Exposition professionnelle Ensemble : Exposition non-substantielle Exposition substantielle Type de LNH : B-cell, exposition non-substantielle B-cell, exposition substantielle DLBCL, exposition non-substantielle DLBCL, exposition substantielle LF, exposition non-substantielle LF, exposition substantielle	14 6 NR	OR OR OR OR OR OR OR OR	1,07 [0,50-2,32] 3,27 [0,66-16,4] 1,13 [0,52-2,45] 3,46 [0,69-17,3] 1,20 [0,42-3,44] 1,62 [0,15-18,1] 1,84 [0,72-4,75] 3,46 [0,48-25,2]
Organochlorés	Hohenadel et coll., 2011a	Exposition aux organochloré(s) : 0 1 2 et +	407 66 40	OR OR OR	1,00 [référence] 1,33 [0,97-1,81] 1,36 [0,92-2,02] p-trend=0,15
Organochlorés	Cocco et coll., 2012a	Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH) Lymphomes à cellules B DLBCL LLC	12 11 2 5	OR OR OR OR	1,0 [0,5-2,3] 1,1 [0,5-2,6] 0,7 [0,2-3,3] 1,9 [0,6-5,6]
Organochlorés	Pahwa et coll., 2012a	Exposition aux organochlorés auto-rapportée	106	OR	1,29 [0,99-1,67]
Aldrine	Cantor et coll., 1992a	Utilisation en culture	47	OR	1,1 [0,7-1,7]
Aldrine	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	10 10	OR OR	3,81 [1,34-10,79] 4,19 [1,48-11,96]
Chlordane	Woods et coll., 1987	Exposition professionnelle	NR	OR	1,6 [0,7-3,8]
Chlordane	Cantor et coll., 1992a	Culture Élevage	21 31	OR OR	1,7 [0,9-3,2] 1,7 [1,0-2,9]
Chlordane	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	36 36	OR OR	1,06 [0,71-1,59] 1,11 [0,74-1,69]
DDT	Woods et coll., 1987	Exposition professionnelle		OR	1,82 [1,04-3,2]
DDT	Cantor et coll., 1992a	Culture Élevage	57 79	OR OR	1,7 [1,2-2,6] 1,2 [0,9-1,7]
DDT	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	32 32	OR OR	1,63 [1,03-2,57] 1,73 [1,08-2,76]
DDT	Hardell et coll., 1981	Exposition au DDT	22	OR	1,8 [0,9-3,4]b
DDT	Miligi et coll., 2003	Hommes Femmes (LNH et LLC)	21 5	OR OR	0,6 [0,3-1,1] 0,3 [0,1-0,8]
DDT	Hardell et Eriksson, 1999	Exposition au DDT	66	OR	1,1 [0,7-1,7]
DDT	Hohenadel et coll., 2011	DDT seul DDT+malathion	13	OR OR	1,72 [0,86-3,42] 2,11 [1,17-3,80]
DDT	Cocco et coll., 2012	Exposition professionnelle aux pesticides Lymphomes à cellules B	3	OR	1,2 [0,2-5,9]
DDT	Pahwa et coll., 2012a	Exposition aux organochlorés auto-rapportée	33	OR	1,69 [1,07-2,67]
Dieldrine	Cantor et coll., 1992a	Culture	17	OR	1,4 [0,7-2,8]
Heptachlore	Cantor et coll., 1992a	Culture	25	OR	1,3 [0,7-2,2]
Lindane	Miligi et coll., 2003a	Hommes (LNH et LLC) Femmes	9	OR OR	2,0 [0,6-7,7] /
Lindane	Hoar et coll., 1986	cité ds Dreiher et Kordysh, 2006	3	OR	6,1 [1,3-29]
Lindane	Zahm et coll., 1990	cité ds Dreiher et Kordysh, 2006	19	OR	1,3 [0,7-2,4]
Lindane	Cantor et coll., 1992a	Culture Élevage	21 55	OR OR	2,0 [1,0-3,7] 1,4 [1,0-2,1]
Lindane	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	15 15	OR OR	2,05 [1,01-4,16] 2,06 [1,01-4,22]
Méthoxychlor	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	65 65	OR OR	1,08 [0,79-1,47] 1,02 [0,74-1,41]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins poolées ou non
Organochlorés	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	205 17	OR OR	1,2 [0,9-1,5] 1,5 [0,8-2,8]
Organochlorés	Zhu et coll., 2001	Avec historique familial de cancer lymphohématopoïétique Sans historique familial	9 44	OR OR	2,3 [1,0-5,0] 0,7 [0,5-1,0]
Organochlorés	Pahwa et coll., 2012a	Exposition aux organochlorés auto-rapportée : Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies Chez des asthmatiques Chez des non asthmatiques Chez des allergiques Chez des non allergiques	41 65 10 96 32 74	OR OR OR OR OR OR	1,42 [0,91-2,23] 1,20 [0,87-1,67] 2,80 [0,98-7,85] 1,23 [0,93-1,62] 1,42 [0,85-2,35] 1,24 [0,91-1,69]
Organochlorés	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs témoins t(14;18)négatif LNH vs témoins	17 18	OR OR	3,8 [1,3-10,9] 1,2 [0,6-2,4]
Aldrine	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	11 10	OR OR OR	1,5 [0,8-2,7] 0,7 [0,4-1,4] 1,9 [0,7-4,9]
Aldrine	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	66 10	OR OR	1,0 [0,7-1,5] 2,1 [0,9-5,1]
Chlordane	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	8 13	OR OR	1,4 [0,7-2,9] 1,5 [0,9-2,6] 1,0 [0,4-2,5]
Chlordane	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	67 9	OR OR	1,5 [1,1-2,2] 2,7 [1,0-7,2]
DDT	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	158 11	OR OR	1,2 [0,9-1,5] 1,2 [0,6-2,4]
DDT	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	13 22	OR OR OR	1,1 [0,6-1,9] 1,2 [0,8-1,7] 0,9 [0,4-1,9]
DDT	Pahwa et coll., 2012a	Exposition aux DDT auto-rapportée : Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies Chez des asthmatiques Chez des non asthmatiques Chez des allergiques Chez des non allergiques	15 18 4 29 13 20	OR OR OR OR OR OR	2,53 [1,17-5,47] 1,31 [0,73-2,36] 11,1 [1,59-78,1] 1,49 [0,92-2,40] 2,70 [1,20-6,10] 1,38 [0,78-2,42]
Dieldrine	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	7 1	OR OR OR	3,7 [1,9-7,0] NR NR
Dieldrine	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	30 5	OR OR	1,2 [0,7-1,9] 4,2 [0,98-18,2]
Dieldrine	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins	NR	OR	2,4 [0,8-7,9]
Heptachlore	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	44 6	OR OR	1,3 [0,9-2,0] 2,6 [0,8-8,4]
Lindane	Schroeder et coll., 2001 (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	14 12	OR OR OR	2,3 [1,3-3,9] 1,0 [0,5-1,7] 2,1 [0,9-5,1]
Lindane	Lee et coll., 2004a 2 cas-témoins poolés (Zahm et coll.,1990 ; Cantor et coll., 1992	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	84 11	OR OR	1,3 [0,97-1,8] 2,4 [1,0-5,7]
Lindane	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins	NR	OR	3,5 [1,4-8,4]
Toxaphène	Schroeder et coll., 2001 (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	5 1	OR	3,0 [1,5-6,1] NR NR
Toxaphène	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins	NR	OR	3,2 [0,8-12,5]

^a Facteurs d’ajustement :
Blair et coll. (1998) : Âge, interview proxy/directe et État de résidence
Cantor et coll. (1992) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
Fritschi et coll. (2005) : Sexe, âge, ethnie, région de résidence
Hardell et coll. (2002) : Étude, localisation, statut vital
Hohenadel et coll. (2011) : Âge, province et proxy respondent
Miligi et coll. (2003) : Localisation, âge
Mills et coll. (2005) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Pahwa et coll. (2012) : Âge, province de résidence, personne ayant répondu, exposition au gasoil
Purdue et coll. (2007) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, État de résidence, historique familial de cancer, jours d’exposition durant la vie à l’ensemble des pesticides
Schroeder et coll. (2001) : État, âge
Zahm et coll. (1993b) : Âge
^b Calculé à partir des données par Dreiher et Kordysh (2006) : État, âge
Zahm et coll. (1993b) : Âge
)
OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohortes

Plusieurs cohortes de travailleurs dans des industries dont cinq sont situées aux États-Unis (production de chlordane, heptachlore, endrine, aldrine, dieldrine, DDT), une aux Pays-Bas (production d’aldrine, dieldrine, endrine) et une en Italie (production de plusieurs agents chimiques dont des organochlorés) ont été suivies. Aucune des dernières mises à jour n’a rapporté de cas de LNH (Wong et coll., 1984 ; Amoateng-Adjepong et coll., 1995 ; Rapiti et coll., 1997 ; Van Amelsvoort et coll., 2009).

La relation entre l’incidence de cancers et l’utilisation de pesticides organochlorés par des applicateurs de pesticides dans la cohorte prospective AHS a été étudiée par Purdue et ses collaborateurs en 2007 (Purdue et coll., 2007). En exprimant l’exposition en nombre de jours durant la vie, pondérée par l’intensité de l’exposition (IWLD), l’utilisation d’organochlorés dans leur ensemble, a montré une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH. Quand l’analyse est réalisée par organochloré (aldrine, chlordane, DDT, dieldrine, heptachlore, lindane, toxaphène), une augmentation du risque de LNH a été observée uniquement pour le lindane : une augmentation statistiquement significative de l’incidence des LNH a été observée chez les agriculteurs pour la catégorie d’exposition la plus élevée (tertile le plus élevé) (RR=2,60 ; IC 95 % [1,10-6,40]) suite à une exposition en nombre de jours durant la vie pondérée par l’intensité de l’exposition (IWLD), avec l’existence d’une tendance exposition-réponse significative (trend). Quand l’exposition est exprimée en nombre de jours de vie, l’augmentation du risque n’atteint plus le seuil de significativité statistique.

Études cas-témoins

Une étude cas-témoin nichée dans une cohorte internationale (essentiellement européenne) de travailleurs en production de pesticides et d’applicateurs a montré une faible augmentation (non statistiquement significative) du risque de LNH suite à une exposition au lindane mais aucune association avec le DDT (Kogevinas et coll., 1995).

En Islande, une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d’éleveurs de moutons montre une forte augmentation du risque de LNH suite à une exposition à l’hexachlorocyclohexane chez les propriétaires de moutons en possédant 100 et plus (Rafnsson, 2006). Dans une étude cas-témoins nichée dans la cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America), aucune augmentation de risque n’a été observée pour une exposition au toxaphène (Mills et coll., 2005).

Ainsi, les données de trois études cas-témoins réalisées au Nebraska, dans l’Iowa, au Minnesota et au Kansas ont été poolées afin d’étudier le risque lié à une exposition professionnelle à un pesticide particulier comme le DDT (Baris et coll., 1998) ou le lindane (Blair et coll., 1998) ou encore à des combinaisons de plusieurs pesticides (De Roos et coll., 2003). Une augmentation significative du risque de LNH a été observée après exposition au DDT suite à son utilisation en culture (OR=1,5 ; IC 95 % [1,1-2,1]) et parmi les agriculteurs l’ayant utilisé plus de 5 jours par an (OR=2,6 ; IC 95 % [1,1-5,9]) mais l’évidence de cette association est faible étant donnée la diminution des valeurs après ajustement pour l’utilisation d’autres pesticides (Baris et coll., 1998) jusqu’à une absence d’association (De Roos et coll., 2003). Le regroupement des données de deux études suédoises (l’une portant sur les LNH et l’autre sur les leucémies à tricholeucocytes) a montré une association non statistiquement significative entre exposition au DDT et LNH (Hardell et coll., 2002 ).

L’exposition au lindane (OR=1,5 ; IC 95 % [1,1-2,0]) et plus particulièrement son utilisation en culture (OR=1,9 ; IC 95 % [1,1-3,3]) par des agriculteurs l’ayant utilisé depuis plus de 20 ans avant le diagnostic (OR=1,7 ; IC 95 % [1,1-2,5]) est associée à une augmentation du risque de LNH (Blair et coll., 1998). Il n’est cependant pas exclu que cette augmentation du risque soit due au hasard étant donnée la diminution des valeurs après ajustement pour l’utilisation de certains autres pesticides (organophosphorés, diazinon, 2,4-D) et en raison des plus faibles risques résultants d’informations fournies suite à un interview direct des sujets par rapport à celles fournies par les proches (proxy). L’étude de De Roos et coll. (2003) ayant porté sur les risques de LNH associés à l’utilisation de pesticides multiples (n=47), n’a pas montré d’augmentation statistiquement significative du risque liée à l’utilisation de lindane. Parmi les autres organochlorés étudiés par ces mêmes auteurs, les risques les plus importants (mais non statistiquement significatifs) ont été observés chez les sujets exposés au chlordane et à la dieldrine.

Plusieurs études cas-témoins ont portés sur les risques liés à l’utilisation d’organochlorés en général (Woods et coll., 1987 ; Weisenburger, 1990 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1993b ; McDuffie et coll., 2001 ; Fritschi et coll., 2005 ; Hohenadel et coll., 2011 ; Cocco et coll., 2012 ; Pahwa et coll., 2012). Une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH a été rapportée par tous les auteurs de ces études à l’exception de Cantor et coll. (1992) et Pahwa et coll. (2012) qui ont rapporté des valeurs à la limite du seuil de significativité statistique. Bon nombre d’études ont présenté des estimations de risques liés à des expositions à des organochlorés spécifiques. Des augmentations statistiquement significatives de risque ont été observées principalement avec le DDT (Woods et coll., 1987 ; McDuffie et coll., 2001 ; Pahwa et coll., 2012) utilisé en culture (Cantor et coll., 1992) ou en combinaison avec le malathion (Hohenadel et coll., 2011) de même qu’avec le lindane (Hoar et coll., 1986 ; McDuffie et coll., 2001). Avec ce dernier, une augmentation à la limite du seuil de significativité statistique a également été observée par Cantor et coll. (1992). Signalons également l’augmentation statistiquement significative de risque rapportée par McDuffie et coll. (2001) suite à une exposition professionnelle à l’aldrine.

Population générale

Les études cas-témoins nichées dans des études de cohorte n’ont pas montré d’augmentation significative du risque de LNH chez les sujets pour lesquels les concentrations plasmatiques ou sériques en chlordane, DDT, DDE, dieldrine, HCH, heptachlore, oxychlordane étaient les plus élevées (Rothman et coll., 1997 ; Cantor et coll., 2003 ; Engel et coll., 2007). Les résultats des autres études cas-témoins sont résumés dans le tableau 4.V. Dans la plupart des cas, pour un agent donné, des résultats contradictoires ont été observés selon l’échantillon testé (plasma/sérum, graisse, poussières) ou, pour un même type d’échantillon, selon les auteurs. Les résultats qui semblent les plus convergents sont l’absence d’association entre LNH et exposition au DDT et l’existence d’une association possible avec l’oxychlordane.

Tableau 4.V Résultats des études cas-témoins réalisées sur la population générale selon la localisation des échantillons dosés

+ : existence d’une association statistiquement significative
– : absence d’association ou association non statistiquement significative
1 : Hardell et coll., 2009 ; 2 : Chang et coll., 2011 ; 3 : Colt et coll., 2005 ; 4 : Quintana et coll., 2004 ; 5 : Cocco et coll., 2008 ; 6 : De Roos et coll., 2005 ; 7 : Spinelli et coll., 2007 ; 8 : Cocco et coll., 2000
^a Surtout lymphome folliculaire ; Sous-groupe Cis : – (sauf lymphome folliculaire : +) ; Sous-groupe Trans : – ; ^b Sauf pour lymphome diffus à grandes cellules B (résultat +) ; ^c Surtout lymphome folliculaire ; ^d Surtout autres cellules B ;
^e Surtout cellules T ; ^f Sous-groupe Trans (surtout autres cellules B) ; ^g Sous-groupe Cis ; ^h Sous-groupe Trans (surtout lymphome folliculaire) ; ⁱ Sous-groupe Cis ; ^j Surtout lymphome folliculaire ; ^k Surtout cellules T ; ^l Sauf pour cellules T (résultat +)

Catégories de population à risques potentiellement accrus

Certaines catégories de population pourraient présenter un risque exacerbé de developpement de LNH suite à une exposition aux organochlorés. Ainsi, une augmentation plus importante du risque de LNH a été observée parmi les individus exposés ayant des antécédents familiaux de cancers lymphohématopoiétiques par rapport aux individus sans antécédents (Zhu et coll., 2001). Lee et coll. (2004a) ont montré un risque accru (non statistiquement significatif) de LNH chez des asthmatiques exposés aux organochlorés en général ou plus spécifiquement à l’aldrine, au chlordane, à la dieldrine, à l’heptachlore et au lindane mais pas au DDT, par rapport au risque observé chez les non-asthmatiques. En revanche, dans l’étude de Pahwa et coll. (2012), une exposition au DDT a été associée à un risque significativement accru de LNH chez les individus en conditions immunologiques particulières (asthmatiques, allergiques et asthmatiques/allergiques/ayant un rhume des foins) par rapport aux individus ne souffrant pas de ces pathologies. Deux études sur des agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) ont mis en évidence un risque augmenté de LNH associé à l’exposition aux organochlorés (aldrine, chlordane, DDT, dieldrine, lindane, toxaphène), par rapport aux agriculteurs non exposés (Schroeder et coll., 2001 ; Chiu et coll., 2006). Un degré de significativité statistique a été observé pour une exposition aux organochlorés en général (Chiu et coll., 2006), au lindane (Schroeder et coll., 2001 ; Chiu et coll., 2006), à la dieldrine (Schroeder et coll., 2001), et au toxaphène (Schroeder et coll., 2001).

Organophosphorés

Études de cohorte

Plusieurs organophosphorés ont fait l’objet d’investigations dans la population d’agriculteurs de la cohorte AHS : il s’agit du chlorpyrifos, coumaphos, diazinon, dichlorvos, fonofos, malathion, phorate, et terbufos mais des données sur les LNH n’ont été rapportées que pour le chlorpyrifos, le malathion et le terbufos (tableau 4.VI). L’exposition au chlorpyrifos et au malathion n’a pas induit d’augmentation significative de risque de LNH, quelle que soit la mesure d’exposition (vie entière modulée ou non par l’intensité) ni montré un quelconque effet par le test de tendance (Lee et coll., 2004b ; Bonner et coll., 2007). Une augmentation statistiquement significative de risque a en revanche été observée suite à une exposition au terbufos pour le niveau d’exposition intermédiaire. Cependant, l’absence d’effet significatif au plus fort niveau d’exposition, le manque de gradient exposition-réponse (quel que soit le groupe de référence) et le manque d’évidence expérimentale quant à la cancérogénicité potentielle du terbufos compliquent l’interprétation de cette augmentation (Bonner et coll., 2010).

Tableau 4.VI Résultats des études épidémiologiques sur le lien entre exposition aux organophosphorés et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon les groupes d’exposition

Substances	Référence Pays Type d’étude	Exposition	Nombre de cas	Estimateurs de risque [IC 95 %]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Chlorpyrifos	Lee et coll., 2004ba États-Unis (Iowa, Caroline du Nord) (incidence)	Vie entière : Non exposé 0,1-8,8 8,8-24,5 24,6-56,0 ≥ 56,1 Vie entière modulée par l’intensité : Non exposé 0,1-48,9 49,0-135,9 136,0-417,6 ≥417,7 Ensemble (tous les applicateurs engagés)	53 10 13 5 9 53 6 6 10 10 37	RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 0,60 [0,23-1,54] 1,79 [0,9-3,48] 0,91 [0,35-2,35] 1,01[0,43-2,35] p-trend=0,725 1,00 [référence] 0,85 [0,33-2,20] 0,62 [0,22-1,76] 1,24 [0,57-2,74] 1,61 [0,74-3,53] p-trend=0,385 1,03 [0,62-1,70]
Malathion	Bonner et coll., 2007a États-Unis (Iowa, Caroline du Nord) (incidence)	Vie entière : Non exposé >0-9 10-39 >39 Vie entière modulée par l’intensité : Non exposé >0-58 59-245 >245 Vie entière : Faible exposition 10-39 >39 Vie entière modulée par l’intensité : Faible exposition 59-245 >245	14 7 7 9 14 5 9 9 5 7 9 5 9 9	RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 0,62 [0,24-1,56] 0,69 [0,27-1,78] 0,81 [0,33-2,01] p-trend=0,96 1,00 [référence] 0,53 [0,19-1,51] 0,74 [0,31-1,79] 0,83 [0,34-2,04] p-trend=0,92 1,00 [référence] 1,09 [0,38-3,13] 1,07 [0,38-3,04] p-trend=0,93 1,00 [référence] 1,30 [0,43-3,90] 1,29 [0,41-4,00] p-trend=0,93
Terbufos	Bonner et coll., 2010a États-Unis (Iowa, Caroline du Nord) (incidence)	Vie entière modulée par l’intensité : Non exposé >0-107 107-352 >352 Vie entière modulée par l’intensité : Faible exposition 59-245 >245	69 17 24 15 17 24 15	HR HR HR HR HR HR HR	1,00 [référence] 1,28 [0,73-2,26] 1,94 [1,16-3,22] 1,22 [0,67-2,22] p-trend=0,62 1,00 [référence] 1,50 [0,80-2,79] 0,96 [0,48-1,94] p-trend=0,55
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées dans une cohorte
Diazinon	Mills et coll., 2005a États-Unis (Californie) Cohorte United Farm Workers of America	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extra nodulaire	NRa	OR OR OR OR OR	1,39 [0,76-2,53] 1,97 [0,97-4,00] 0,80 [0,23-2,81] 1,26 [0,60-2,66] 1,57 [0,57-4,32]
Malathion	Mills et coll., 2005a États-Unis (Californie) Cohorte United Farm Workers of America	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extra nodulaire		OR OR OR OR OR	1,77 [0,99-3,17] 2,01 [0,99-4,10] 1,92 [0,60-6,18] 1,25 [0,60-2,64] 3,52 [1,24-10,0]
Méthyl parathion	Mills et coll., 2005a États-Unis (Californie) Cohorte United Farm Workers of America	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extra nodulaire		OR OR OR OR OR	0,62 [0,31-1,24] 0,70 [0,31-1,58] 0,55 [0,12-2,46] 0,56 [0,23-1,38] 0,78 [0,26-2,37]
Agriculteurs / Études cas-témoins poolées Cantor et coll., 1992 (Iowa/Minnesota), Hoar et coll., 1986 (Kansas), Zahm et coll., 1990 (Nebraska)
Organophosphorésc	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs : pas d’utilisation Utilisation (agriculteurs utilisateurs) : Question directe Question aux proches Première utilisation >20 ans vs. <20 ans Utilisation ≥20 ans LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types	347 158 117 41 79 39 50 63 18 27	OR OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,0 [0,8-1,3] 1,5 [1,2-1,9] 1,2 [0,9-1,6] 3,0 [1,8-5,0] 1,6 [1,1-2,2] 1,5 [1,0-2,4] 1,3 [0,9-2,0] 1,8 [1,2-2,6] 1,6 [0,8-3,2] 1,2 [0,7-2,0]
Chlorpyrifos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	7	OR	3,2 [1,1-9,2]
Coumaphos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	23	OR	1,7 [1,0-2,9]
Coumaphos	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	15	OR	2,4 [1,0-5,8]
Crufomate	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	5	OR	1,6 [0,5-4,9]
Diazinon	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none Agriculteurs utilisateurs LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types Utilisation ≥20 ans	60 44 17 13 9 5 1	OR OR OR OR OR OR OR	1,7 [1,2-2,5] 1,3 [0,8-2,0] 1,3 [0,7-2,3] 1,2 [0,6-2,4] 2,8 [1,1-7,3] 0,7 [0,3-2,0] 1,9 [0,1-31,6]
Diazinon	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	40	OR	1,9 [1,1-3,6]
Dichlorvos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	23	OR	1,0 [0,6-1,7]
Dichlorvos	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	16	OR	0,9 [0,4-2,0]
Diméthoate	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	12	OR	1,8 [0,9-3,8]
Diméthoate	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	5	OR	1,2 [0,3-5,3]
Disulfoton	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	7	OR	2,0 [0,8-5,3]
Ethoprop	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	7	OR	0,9 [0,4-2,3]
Ethoprop	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	4	OR	0,7 [0,2-2,9]
Famphur	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	18	OR	1,0 [0,5-1,8]
Famphur	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	12	OR	0,7 [0,3-1,7]
Fensurfothion	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	4	OR	2,0 [0,5-8,2]
Fonofos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none Agriculteurs utilisateurs LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types Utilisation ≥20 ans	43 31 14 10 5 2 2	OR OR OR OR OR OR OR	1,7 [1,1-2,6] 1,2 [0,7-2,0] 1,2 [0,6-2,4] 1,3 [0,6-2,7] 2,6 [0,8-8,5] 0,4 [0,1-1,7] 4,2 [0,4-47,2]
Fonofos	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	28	OR	1,8 [0,9-3,5]
Malathion	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none Agriculteurs utilisateurs LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types Utilisation ≥20 ans	91 68 29 19 10 10 10	OR OR OR OR OR OR OR	1,6 [1,2-2,2] 1,2 [0,9-1,8] 1,3 [0,8-2,2] 1,1 [0,6-1,9] 1,9 [0,8-4,7] 0,9 [0,4-2,0] 1,1 [0,5-2,4]
Malathion	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	53	OR	1,1 [0,6-1,8]
Parathion	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	5	OR	2,9 [0,9-9,7]
Phorate	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none Agriculteurs utilisateurs LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types Utilisation ≥20 ans	44 35 10 10 8 7 4	OR OR OR OR OR OR OR	1,1 [0,8-1,7] 0,9 [0,6-1,4] 0,7 [0,3-1,4] 0,8 [0,4-1,8] 2,3 [0,9-6,0] 0,9 [0,4-2,3] 1,5 [0,4-5,9]
Phorate	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	28	OR	0,8 [0,4-1,6]
Ronnel	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	6	OR	1,3 [0,5-3,6]
Terbufos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none Agriculteurs utilisateurs LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes LNH autres types	32 26 9 7 5 5	OR OR OR OR OR OR	1,1 [0,7-1,8] 0,9 [0,5-1,5] 0,7 [0,3-1,6] 0,8 [0,4-2,0] 2,2 [0,7-7,4] 0,8 [0,3-2,3]
Terbufos	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	21	OR	0,8 [0,4-1,8]
Tetrachlorvinphos	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	9	OR	1,8 [0,7-4,7]
Tetrachlorvinphos	De Roos et coll., 2003a États-Unis	Agriculteurs utilisateurs	3	OR	0,4 [0,1-1,8]
Trichlorfon	Waddell et coll., 2001a États-Unis	Agriculteurs oui/none	7	OR	1,8 [0,7-4,7]
Agriculteurs / Études cas-témoins
Organophosphorés	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticides Utilisation culture et/ou élevage Utilisation culture Utilisation élevage	96 60 68	OR OR OR	1,5 [1,1-2,0] 1,3 [0,9-1,9] 1,5 [1,0-2,1]
Organophosphorés	Cocco et coll., 2012a Europe (6 pays : République Tchèque, France, Allemagne, Italie, Irlande, Espagne)	Exposition professionnelle aux pesticides Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH) : - tous niveaux de certitude quant à cette exposition - haut niveau de certitude Lymphomes à cellules B : - tous niveaux - haut niveau DLBCL : - tous niveaux - haut niveau LLC : - tous niveaux - haut niveau	32 11 23 7 5 1 9 1	OR OR OR OR OR OR OR OR	1,6 [0,9-2,6] 1,6 [0,6-4,2] 1,4 [0,8-2,6] 1,4 [0,5-3,9] 1,1 [0,4-2,9] 0,6 [0,1-5,3] 2,7 [1,2-6,0] 0,9 [0,1-7,7]
Organophosphorés	Fritschi et coll., 2005a Australie (2 États : New South Wales, Australian Capital Territory)	Ensemble : Exposition non-substantielle Exposition substantielle	20 12	OR OR	0,71 [0,39-1,28] 2,11 [0,78-5,68]
		Type de LNH : B-cell, exposition non-substantielle B-cell, exposition substantielle DLBCL, exposition non-substantielle DLBCL, exposition substantielle LF, exposition non-substantielle LF, exposition substantielle	NR NR NR NR NR NR	OR OR OR OR OR OR	0,63 [0,34-1,17] 2,22 [0,83-5,97] 0,63 [0,26-1,57] 2,14 [0,60-7,72] 1,07 [0,49-2,33] 4,28 [1,41-13,0]
Organophosphorés	Hohenadel et coll., 2011a Canada (6 provinces) Réactualisation de McDuffie et coll., 2001	Exposition à 1 organophosphate Exposition à 2 organophosphates	65 27	OR OR	2,10 [1,50-2,94] 1,69 [1,04-2,74]
Organophosphorés	McDuffie et coll., 2001a Canada (6 provinces)	Exposition professionnelle	90 90	OR	1,69 [1,26-2,27] 1,73 [1,27-2,36]
Organophosphorés	Orsi et coll., 2009a France (6 centres)	Exposition professionnelle LNH LNH larges cellules diffuses Lymphomes folliculaires	20 8 6	OR OR OR	1,7 [0,9-3,3] 1,5 [0,6-3,7] 2,7 [1,0-7,7]
Organophosphorés	Pahwa et coll., 2012a Canada (6 provinces) Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011	Exposition professionnelle et non-professionnelle	92	OR	1,91 [1,43-2,55]
Organophosphorés	Weisenburger, 1990 États-Unis (Nebraska)	Exposition agricole (résidence et travail dans une ferme)	NR	OR	1,9 [1,1-3,1]
Organophosphorés	Zahm et coll., 1990 États-Unis (Nebraska)	Utilisation d’OP dans la ferme (ever used) Fréquence d’utilisation : 1-5 jours/an 6-20 jours/an 21+ jours/an	NR NR NR NR	OR OR OR OR	2,4 [NR] 1,7 [NR] 1,8 [NR] 3,1 [NR]
Organophosphorés	Zahm et coll., 1993a États-Unis (Nebraska)	Exposition agricole des femmes : Utilisation dans la ferme Manipulation personnelle	14 6	OR OR	1,2 [0,6-2,5] 4,5 [1,1-17,9]
Organophosphorés (famille d’)	Miligi et coll., 2003a Italie (9 régions agricoles)	Insecticides : Tyolophosphates ((LNH et LLC) Tyonophosphates (LNH et LLC) Phosphonates (LNH et LLC) Phosphoramidon (LNH et LLC) Herbicides : Phosphates organiques	40 45 6 13 8	OR OR OR OR OR	1,1 [0,7-2,0] 1,0 [0,6-1,6] 4,1 [0,7-78,9] 1,4 [0,6-3,7] 0,8 [0,3-2,4]
Coumaphos	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en élevage Utilisation avant 1965	13 3	OR OR	1,6 [0,8-3,5] 1,5 [0,3-6,3]
Diazinon	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965	27 14	OR OR	1,5 [0,9-2,5] 2,6 [1,2-5,9]
Diazinon	McDuffie et coll., 2001a Canada (6 provinces)	Exposition professionnelle	18 18	OR OR	1,72 [0,92-3,19] 1,69 [0,88-3,24]
Dichlorvos	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en élevage Utilisation avant 1965	20 12	OR OR	1,2 [0,7-2,2] 1,8 [0,8-3,9]
Dimethoate	McDuffie et coll., 2001a Canada (6 provinces)	Exposition professionnelle	22 22	OR OR	1,20 [0,71-2,03] 1,20 [0,70-2,06]
Dimethoate	Cocco et coll., 2012a Europe (6 pays : république Tchèque, France, Allemagne, Italie, Irlande, Espagne)	Exposition professionnelle Lymphomes à cellules B	3	OR	1,8 [0,3-10,6]
Famphur	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en élevage	10	OR	1,7 [0,7-4,0]
Fonofos	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965	15	OR	1,1 [0,6-2,1]
Malathion	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965 Insecticide utilisé en élevage Utilisation avant 1965	21 11 43 25	OR OR OR OR	1,5 [0,8-2,7] 2,9 [1,1-7,4] 1,3 [0,9-2,1] 1,8 [1,0-3,3]
Malathion	McDuffie et coll., 2001a Canada (6 provinces)	Exposition professionnelle Fréquence d’exposition : 0-2 jours/an ≥2 jours/an	72 72 50 22	OR OR OR OR	1,77 [1,28-2,46] 1,83 [1,31-2,55] 1,82 [1,25-2,68] 1,75 [1,02-3,03]
Malathion	Pahwa et coll., 2012a Canada (6 provinces) Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011	Exposition professionnelle et non-professionnelle	72	OR	1,96 [1,42-2,70]
Malathion	Hohenadel et coll., 2011a Canada (6 provinces) Réactualisation de McDuffie et coll., 2001	Malathion seul Malathion + carbaryl Autres combinaisons avec effet significativement augmenté : Malathion + 2,4-D ; M + DDT ; M + glyphosate ; M +mecoprop	52 20	OR OR	1,75 [1,22-2,52] 3,34 [1,77-6,31]
Phorate	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965	21 9	OR OR	1,0 [0,6-1,7] 1,8 [0,7-4,5]
Terbufos	Cantor et coll., 1992a États-Unis (Iowa/Minnesota)	Insecticide utilisé en culture	15	OR	0,9 [0,5-1,7]
Sous-populations sensibles / Études cas-témoins poolées Cantor et coll., 1992 (Iowa/Minnesota) ; Zahm et coll., 1990 (Nebraska)
Organophosphorés (insecticide/culture)	Lee et coll., 2004aa États-Unis	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	149 14	OR OR	1,4 [1,1-1,7] 2,0 [1,0-4,2]
Diazinon	Lee et coll., 2004aa États-Unis	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	58 7	OR OR	1,6 [1,1-2,3] 1,9 [0,7-5,3]
Fonofos	Lee et coll., 2004aa États-Unis	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	41 8	OR OR	1,6 [1,0-2,4] 3,7 [1,3-10,9]
Malathion	Lee et coll., 2004aa États-Unis	Agriculteurs non-asthmatiques Agriculteurs asthmatiques	89 7	OR OR	1,5 [1,1-2,1] 1,9 [0,7-5,1]
Sous-populations sensibles / Études cas-témoins
Organophosphorés	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992) États-Unis (Iowa/Minnesota)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	15 20	OR OR OR	1,4 [0,8-2,5] 1,2 [0,8-1,8] 1,4 [0,6-3,0]
Organophosphorés	Pahwa et coll., 2012 Canada (6 provinces) Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011a	Exposition aux DDT auto-rapportée : Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies Chez des asthmatiques Chez des non asthmatiques Chez des allergiques Chez des non allergiques	24 68 2 90 21 71	OR OR OR OR OR OR	1,33 [0,78-2,29] 2,26 [1,60-3,20] 0,57 [0,11-2,96] 2,02 [1,50-2,72] 1,27 [0,71-2,26] 2,25 [1,60-3,16]
Organophosphorés	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. Témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins	17 15	OR OR	4,6 [1,6-13,2] 1,2 [0,6-2,5]
Malathion	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992) États-Unis (Iowa/Minnesota)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	9 13	OR OR OR	1,4 [0,7-2,7] 1,1 [0,7-1,9] 1,3 [0,5-3,2]
Malathion	Pahwa et coll., 2012a Canada (6 provinces) Réactualisation de Hohenadel et coll., 2011	Exposition aux DDT auto-rapportée : Chez des asthmatiques, allergiques ou ayant un rhume des foins Chez des individus ne souffrant pas de ces pathologies Chez des asthmatiques Chez des non asthmatiques Chez des allergiques Chez des non allergiques	19 53 2 70 17 55	OR OR OR OR OR OR	1,25 [0,69-2,26] 2,44 [1,65-3,61] 1,03 [0,18-6,38] 2,01 [1,44-2,80] 1,22 [0,65-2,29] 2,42 [1,65-3,56]

^a Facteurs d’ajustement :
Bonner et coll. (2007) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion et utilisation de lindane
Bonner et coll. (2010) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion, atrazine, 2,4-D, fonofos, carbofurane et phorate
Cantor et coll. (1992) : Statut vital, âge, État de résidence, cigarette, historique familial de cancer, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012) : Âge, sexe, éducation, centre
De Roos et coll. (2003) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État de résidence
Fritschi et coll. (2005) : Sexe, âge, ethnie, région de résidence
Hohenadel et coll. (2011) : Âge, province et réponses données par un proche (« proxy respondent »)
Lee et coll. (2004a) : Statut vital, âge, État
Lee et coll. (2004b) : Âge, sexe, alcool, tabac, niveau d’éducation, histoire familiale de cancer, État de résidence, année d’inclusion et utilisation d’alachlore, carbofuran, fonofos et trifluraline
McDuffie et coll. (2001) : Âge et province de résidence, ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)
Miligi et coll. (2003) : Âge, lieu de résidence
Mills et coll. (2005) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Orsi et coll. (2009) : Âge, centre, et statut socioéconomique
Pahwa et coll. (2012) : Âge, province de résidence, type de répondant, exposition au gasoil
Schroeder et coll. (2001) : État, âge
Waddell et coll. (2001) : Âge, État de résidence, type de répondant
Zahm et coll. (1993) : Âge
^b Le nombre total de LNH est de 60 mais le nombre de cas dans chacune des catégories d’exposition n’est pas précisé ; il y a 38 cas de LNH nodulaire et 22 cas de LNH extra nodulaire
^c 18 organophosphorés étudiés dans cette étude ; seulement 5 (diazinon, malathion, phorate, terbufos, fonofos) ont fait l’objet d’une étude plus approfondie car le nombre de cas exposés étaient assez nombreux (>32) ; ils présentent tous un OR supérieur à 1 (non significatif pour le terbufos et le phorate).
^e Agriculteurs oui/non : Données pour les agriculteurs exposés par rapport à des non-agriculteurs
OR : odds ratio ; HR : hazard ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LF : lymphome folliculaire ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études cas-témoins

Les résultats des études cas-témoins identifiées sont repris dans le tableau 4.VI.

L’étude cas-témoins nichée (Mills et coll., 2005) dans une cohorte d’agriculteurs de Californie a montré une augmentation à la limite du seuil de significativité statistique du risque de LNH suite à une exposition au malathion, en particulier chez les hommes. Le risque de developpement d’une forme extra nodulaire de LNH est plus important (augmentation statistiquement significative). Le potentiel cancérogène du malathion a été estimé par l’US-EPA comme étant « suggestive evidence of carcinogenicity but not sufficient to assess human carcinogenic potential » (US-EPA, 2004). L’exposition au diazinon augmente aussi le risque de LNH chez les hommes, mais sans atteindre le seuil de significativité statistique. Le risque serait plus élevé pour une forme extra nodulaire. En revanche, c’est un risque diminué (sans significativité statistique) qui a été observé pour toutes les associations étudiées avec le méthyl parathion.

Durant les années 1980, le National Cancer Institute a mené 3 études cas-témoins sur les LNH en relation avec l’exposition aux pesticides d’agriculteurs du Nebraska, de l’Iowa et du Minnesota de même que du Kansas (Zahm et coll., 1990 ; Cantor et coll., 1992 ; Hoar et coll., 1986, respectivement). Les données de ces études ont été regroupées afin d’obtenir un échantillonnage plus important et de permettre une approche par type de pesticide. Un auteur a focalisé son analyse sur l’exposition à des pesticides multiples (47) et sur leurs combinaisons (de Roos et coll., 2003), un autre s’est intéressé aux organophosphorés (Waddell et coll., 2001). Les agriculteurs ayant utilisé des organophosphorés ont un risque significativement accru de développer des LNH de 50 % par rapport aux non-agriculteurs. Les associations les plus notables ont été observées pour les LNH de types diffus et dans une moindre mesure, à petits lymphocytes. Les risques les plus élevés ont été rapportés pour des expositions précoces et/ou de longue durée. Toutefois, les risques nettement moins élevés observés suite aux interviews des agriculteurs eux-mêmes par rapport aux valeurs issues d’interviews des proches jettent un doute quant à la validité de ces associations. En effet il est fort peu probable que des proches (moins au courant de l’exposition réelle des agriculteurs) puissent avoir mis en évidence des associations qui ne l’aient pas été par les agriculteurs eux-mêmes. Dans les deux études, de fortes présomptions quant à l’existence d’une association avec les LNH portent sur le diazinon et des augmentations statistiquement significatives de risques ont également été rapportées pour le coumaphos. Waddell et coll. (2001) ont également montré des associations significatives avec les LNH après exposition à d’autres organophosphorés : le chlorpyrifos, le fonofos et le malathion.

Plusieurs études cas-témoins ont rapporté des données sur les LNH résultants d’expositions aux organophosphorés pris dans leur ensemble. Des risques significativement augmentés ont été observés dans toutes les études américaines (Cantor et coll., 1992 ; Weisenburger, 1990 ; Zahm et coll., 1993b) et canadiennes (McDuffie et coll., 2001 ; Hohenadel et coll., 2011 ; Pahwa et coll., 2012), la valeur la plus forte (mais avec un intervalle de confiance très large) ayant été observée chez les femmes qui ont manipulé des organophosphorés (Zahm et coll., 1993b). Trois études ont distingué les types de LNH concernés. Dans l’étude française (Orsi et coll., 2009) et dans l’étude australienne (Fritschi et coll., 2005), seuls les lymphomes folliculaires ont montré un risque significativement accru alors que le risque de survenue des autres formes de LNH était augmenté mais sans atteindre le seuil de significativité statistique. L’étude portant sur plusieurs pays européens (Cocco et coll., 2012) a montré un risque de LLC significativement accru suite à une exposition professionnelle aux organophosphorés, quel que soit le degré de certitude de l’exposition mais ce risque se voit diminué pour un degré de certitude élevé. L’étude italienne précisant les familles d’organophosphorés utilisés n’a rapporté aucun effet significatif (Miligi et coll., 2003).

Dans les études stipulant les organophosphorés impliqués, des risques augmentés de LNH ont été rapportés pour tous les agents étudiés (coumaphos, diazinon, dichlorvos, diméthoate, famfur, fonofos, malathion, phorate) à l’exclusion du terbufos. Un seuil de significativité statistique n’a toutefois été atteint que pour le diazinon et pour le malathion utilisés avant 1965 (Cantor et coll., 1992). Plusieurs données sur le malathion émanent d’études canadiennes qui ont toutes montré une augmentation significative de risque de LNH suite à son utilisation (McDuffie et coll., 2001 ; Hohenadel et coll., 2011 ; Pahwa et coll., 2012). Ce risque n’est toutefois pas augmenté davantage avec un nombre de jours d’utilisation par an plus élevé (McDuffie et coll., 2001). Dans l’étude d’Hohenadel et coll. (2011) se focalisant sur l’effet d’expositions à de multiples pesticides, peu de combinaisons de 2 pesticides ont montré des risques plus élevés de LNH mais l’utilisation conjointe de malathion et de carbaryl a montré un effet synergique.

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Les modifications de risques de LNH suivant les conditions immunologiques des individus sont complexes et difficiles à expliquer. Alors qu’on se serait attendu à voir un risque significativement accru de LNH chez des individus exposés possédant des caractéristiques immunologiques particulières (asthmatiques, allergiques, personne souffrant de rhumes des foins ou les 3) par rapport au risque observé dans une population ne possédant pas ces pathologies, c’est l’inverse qui a été observé par Lee et coll. (2004a) de même que par Pahwa et coll. (2012). Toutefois, un risque significativement accru a été observé chez les asthmatiques exposés au fonofos (Lee et coll., 2004a). Ces observations sont difficiles à interpréter d’autant plus que les modifications de risque ne vont pas nécessairement dans le même sens pour une même classe de pesticides. Les auteurs n’excluent pas que ces résultats soient dus au hasard, vu le faible nombre de cas observé dans certains groupes mais soulignent l’importance de poursuivre les investigations au sein de ces populations. Une étude portant sur les individus porteurs d’une translocation chromosomique t(14 ;18) a rapporté des augmentations non significatives de risques tant chez les porteurs de cette translocation que chez les individus non porteurs exposés aux organophosphorés pris dans leur ensemble et plus spécifiquement à ceux qui sont exposés au malathion (Schroeder et coll., 2001). En revanche, le seuil de significativité statistique a été atteint chez des individus porteurs de cette même translocation exposés aux organophosphorés tous types confondus par rapport aux individus témoins (Chiu et coll., 2006).

Triazines

Une revue récente des études épidémiologiques s’intéressant aux associations entre une exposition aux herbicides de la famille des triazines et les cancers a été réalisée par Sathiakumar et coll. (2011). Les LNH sont parmi les cancers les plus fréquemment investigués. Les résultats des différentes études sur le lien entre exposition aux triazines et LNH sont synthétisés dans le tableau 4.VII. Elles sont regroupées suivant le type d’enquête épidémiologique utilisé (étude de cohorte, études cas-témoins) et selon le groupe d’exposition concerné (travailleurs en industrie, applicateurs de pesticides, autres professionnels dans le secteur agricole, autres).

Tableau 4.VII Études sur le lien entre exposition aux triazines et lymphomes non-hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances	Références Types d’étude	Exposition	Nombre de cas	Estimateur de risque [IC 95%]
Travailleurs en industrie / Études Cohortes rétrospectives
Triazines	Sathiakumar et coll., 1992 (mortalité)	Industrie : Alabama (Plant 1)	4	SMR	2,03 [0,55-5,2]
Triazines	Sathiakumar et coll., 1996 (mortalité)	Industries : Alabama (Plant 1) et Louisiane (Plant 2) Exposition définie ou probable Exposition possible	5 3 2	SMR SMR SMR	2,79 [0,91-6,52] 3,85 [0,79-11,24] 1 [NR]
Triazines	Sathiakumar et Delzell, 1997 (réactualisation de Sathiakumar et coll., 1996) (mortalité)	Industries : Alabama (Plant 1) et Louisiane (Plant 2) Exposition définie ou probable Exposition possible	9 5 4	SMR SMR SMR	2,29 [1,05-4,35] 2,96 [0,96-6,90] 1,79 [0,49-4,57]
Triazines	MacLennan et coll., 2002 (incidence)	Industrie : Louisiane (Plant 2)	3	SIR	1,36 [0,28-3,98]
Triazines	MacLennan et coll., 2003 (réactualisation de Sathiakumar et Delzell, 1997 : seulement pour Plant 2) (mortalité)	Industrie : Louisiane (Plant 2)	4	SMR	3,72 [1,01-9,52]
Travailleurs en production et applicateurs
Triazines	Kogevinas et coll., 1995 Cas-témoins nichée dans une cohorte internationale	24 cohortes issues de 11 pays	NR	OR	0,7 [0,1-3,1]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Atrazine	Rusiecki et coll., 2004a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie (quartiles) : 1-20 21-56 57-178,5 >178,5 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition	17 19 17 15 17 16 15 20	RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,56 [0,66-3,69] 1,59 [0,67-3,79] 1,61 [0,62-4,16] p-trend=0,35 1,00 [référence] 0,88 [0,35-2,27] 1,36 [0,56-3,28] 1,75 [0,73-4,20] p-trend=0,14
Atrazine	Freeman et coll., 2011a (Réactualisation des données de Rusiecki et coll., 2004) (incidence)	Jours d’exposition durant la vie (quartiles) : 1-20 21-56 57-178,5 >178,5 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition	41 41 38 32 38 45 34 34	RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,10 [0,71-1,70] 0,92 [0,59-1,45] 0,96 [0,60-1,55] p-trend=0,73 1,00 [référence] 1,20 [0,78-1,86] 0,93 [0,58-1,48] 0,93 [0,58-1,50] p-trend=0,48
Cyanazine	Lynch et coll., 2006a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie (tertiles) : 1-16 17-56 >57 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition	9 18 9 10 12 13	RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,56 [0,69-3,50] 1,25 [0,47-3,35] p-trend=0,97 1,00 [référence] 1,30 [0,56-3,00] 1,43 [0,61-3,37] p-trend=0,49
Métribuzine	Delancey et coll., 2009a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie (tertiles) : >0-8,75 8,76-24,5 >24,5 Tenant compte de l’intensité de l’exposition (tertiles) : >0-58,3 >58,3-174,4 >174,4	5 6 8 4 6 9	RR RR RR	1,00 [référence] 2,31 [0,62-8,63] 2,64 [0,76-9,11] p-trend=0,13 1,00 [référence] 1,39 [0,33-5,84] 2,52 [0,66-9,59] p-trend=0,13
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées / Cas-témoins poolées
Simazine	Mills et coll., 2005a Cas-témoins « nichée » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extranodulaire	NR	OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,65 [0,89-3,04] 1,64 [0,78-3,44] 2,65 [0,83-8,50] 1,25 [0,58-2,67] 2,80 [0,96-8,17]
Atrazine	Zahm et coll., 1993a (réanalysé par De Roos et coll., 2003) 3 cas-témoins poolés : Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1990	Utilisation d’atrazine Manipulation personnelle Utilisation mais pas de manipulation (Ajustement pour l’âge et l’État) Type de LNH : Folliculaire Diffus Autre (Ajustement pour l’âge et l’état)	130 94 36 40 66 24	OR OR OR OR OR OR	1,4 [1,1-1,8] 1,4 [1,0-1,8] 1,6 [1,0-2,4] 1,3 [0,9-1,9] 1,6 [1,1-2,2] 1,1 [0,7-1,8]
		Utilisation d’atrazine (Ajustement pour âge, État, 2,4-D et organophosphorés)	130	OR	1,2 [0,9-1,7]
Atrazine	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993a)	Utilisation d’atrazine	90	OR	1,6 [1,1-2,5]
Cyanazine	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993a)	Utilisation de cyanazine	37	OR	0,6 [0,3-1,0]
Métribuzine	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (voir Zahm et coll., 1993a)	Utilisation de métribuzine	20	OR	0,8 [0,4-1,7]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Triazines	Cantor et coll., 1992a	Utilisation de triazines	64	OR	1,10 [0,80-1,60]
Triazines	Hoar et coll., 1986a	Utilisation de triazines vs. non-agriculteurs	14	OR	2,5 [1,2-5,4]
		Exposition aux triazines vs. agriculteurs non-exposés	-	OR	1,7 [0,8-3,3] (cité par Sathiakumar et coll., 2011)
		Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy versus non-agriculteurs		OR	1,9 [0,4-8,0]
		Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy ou uraciles versus non-agriculteurs	3	OR	2,20 [0,40-9,10]
		Essentiellement exposés aux triazines, pas aux phénoxy ou uraciles versus agriculteurs non-exposés		OR	1,5 [0,3-5,7] (cité par Sathiakumar et coll., 2011)
Triazines	Zahm et coll., 1993ba	Utilisation (femmes) Manipulation personnelle (femmes)	12 1	OR OR	1,2 [0,6-2,6] 2,20 [0,10-31,5]
Triazines	Miligi et coll., 2003a	Hommes (LNH et LLC) Femmes	14 5	OR OR	1,0 [0,5-2,3] 2,0 [0,4-14,4]
Triazines	Orsi et coll., 2009a	Exposition professionnelle aux pesticides (agriculteurs) : Ensemble des LNH Lymphomes à larges cellules diffuses Lymphomes folliculaires	17 8 4	OR OR OR	1,9 [0,9-3,8] 2,1 [0,8-5,0] 2,3 [0,7-7,7]
Triazines et triazoles	Cocco et coll., 2012a	Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH) Lymphomes à cellules B DLBCL LLC	5 3 1 1		0,9 [0,3-2,8] 0,6 [0,2-2,5] 0,8 [0,1-6,4] 0,8 [0,1-6,9]
Atrazine	Miligi et coll., 2003a	Hommes (LNH et LLC)	11	OR	0,8 [0,3-2,0]
Atrazine	Cantor et coll., 1992a	Manipulation d’atrazine Manipulation avant 1965	59 19	OR OR	1,20 [0,90-1,80] 1,3 [0,7-2,5]
Atrazine	Weisenburger, 1990	Utilisation d’atrazine auto-rapportée		OR	1,4 [0,8-2,2]
Atrazine	Zahm et coll., 1993ba	Utilisation (femmes) manipulation personnelle (femmes)	11 1	OR OR	1,4 [0,6-3,0] 2,20 [0,10-31,5]
Cyanazine	Cantor et coll., 1992a	Manipulation de cyanazine	27	OR	0,9 [0,6-1,5]
Cyanazine	Zahm et coll., 1993ba	Utilisation (femmes)	4	OR	1,3 [0,3-4,5]
Métribuzine	Cantor et coll., 1992a	Manipulation	12	OR	0,7 [0,4-1,4]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins
Triazines	Lee et coll., 2004aa	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	131 12	OR OR	1,1 [0,9-1,5] 1,7 [0,8-3,7]
Triazines	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	15 17	OR OR OR	1,5 [0,9-2,5] 0,9 [0,6-1,4] 1,6 [0,7-3,5]
Triazines	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins	11 11	OR OR	3,4 [1,1-10,4] 1,0 [0,4-2,2]
Atrazine	Lee et coll., 2004aa	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	119 9	OR OR	1,3 [0,96-1,6] 1,4 [0,6-3,3]
Atrazine	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs. témoins t(14;18)négatif LNH vs. témoins t(14;18)positif LNH vs. négatif LNH	15 16	OR OR OR	1,7 [1,0-2,8] 1,0 [0,6-1,5] 1,7 [0,8-3,8]
Cyanazine	Lee et coll., 2004aa	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	53 8	OR OR	0,9 [0,6-1,3] 2,8 [1,0-8,1]

CLL : Leucémie lymphocytique chronique
^a Facteurs d’ajustement :
Cantor et coll. (1992) : Statut vital, âge, État, cigarette, historique familial de cancer lymphohématopoïétique, occupation à haut risque, expositions à haut risque dans les analyses logistiques
Chiu et coll. (2006) : Âge, sexe, personne ayant répondu, historique familial de cancer
Cocco et coll. (2012) : Âge, sexe, éducation, centre
Delancey et coll. (2009) : Âge, État de résidence, niveau d’éducation, tabagisme, alcool, historique familial de cancer, exposition à tous les pesticides
De Roos et coll. (2003) : Exposition aux 46 autres pesticides étudiés, âge et État
Freeman et coll. (2011) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, État de résidence, type de licence et les pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine
Hoar et coll. (1986) : Âge
Lee et coll. (2004a) : Âge, statut vital, état
Lynch et coll. (2006) : Âge, race, sexe, État de résidence, niveau d’éducation, tabagisme, alcool, historique familial de cancer, les 5 pesticides les plus fortement corrélés à la cyanazine (alachlore, metolachlor, imazethapyr, EPTC, trifluraline)
Miligi et coll. (2003) : Localisation, âge
Mills et coll. (2005) : Âge, sexe, durée de l’affiliation à l’union et date de première affiliation
Orsi et coll. (2009) : Âge, centre, statut socioéconomique
Rusiecki et coll. (2004) : Âge, sexe, alcool, tabagisme, éducation, historique familial de cancer, résidence dans une ferme, État de résidence et les 10 pesticides les plus fortement corrélés à l’atrazine (dicamba, cyanazine, alachlore, trifluraline, 2,4-D, chlorimuronéthyl, métribuzine, butylate, phorate, heptachlore)
Schroeder et coll. (2001) : État, âge
Zahm et coll. (1993a) : État, âge, 2,4-D, organophosphorés
Zahm et coll. (1993b) : Âge
SMR : ratio de mortalité standardisé ; SIR : ratio d’incidence standardisé ; OR : odds ratio ; RR : risque relatif ; NR : non rapporté ; LNH : lymphome non-Hodgkinien ; DLBCL : diffuse large B-cell lymphoma ; LLC : leucémie lymphoïde chronique

Études de cohortes

Plusieurs cohortes de travailleurs en industries de production de pesticides ont été étudiées. Les travailleurs de deux industries situées aux États-Unis (Alabama et Louisiane) ont été suivis et les observations ont été publiées dans 5 études de cohorte. La première n’a porté que sur les travailleurs de l’Alabama (Sathiakumar et coll., 1992). Les données de mortalité observées dans les deux industries ont été publiées en 1996 par Sathiakumar et ses collaborateurs (Sathiakumar et coll., 1996) et ont été réactualisées en 1997 (Sathiakumar et Delzell, 1997). Deux mises à jour des données de l’industrie de Louisiane ont été publiées ultérieurement : l’une concernant les données d’incidence de cancer (MacLennan et coll., 2002) et l’autre les données de mortalité (MacLennan et coll., 2003). D’une manière générale, l’ensemble de ces études a montré une augmentation du risque de LNH. Cette augmentation a atteint un seuil de significativité statistique lors des dernières réactualisations des données de mortalité pour l’ensemble des travailleurs (Sathiakumar et Delzell, 1997 ; MacLennan et coll., 2003) mais la causalité de cette observation n’a pas pu être apportée par une augmentation des cas avec la durée de l’exposition ou selon le temps depuis la première exposition vu l’insuffisance des données disponibles (total : quatre individus ce qui représente un individu par groupe d’exposition). Le nombre de cas incidents observés (n=3) par MacLennan et coll., (2002) n’était que faiblement supérieur au nombre attendu (n=2,2).

De nombreuses autres études ont porté sur des professionnels dans le secteur agricole et plus spécifiquement sur des applicateurs de pesticides. Les triazines ont fait l’objet de 4 études de cohorte issues de l’AHS. Ces études ont suivi des applicateurs de pesticides exposés à l’atrazine (n=2), à la cyanazine et à la métribuzine, respectivement (Rusiecki et coll., 2004 ; Freeman et coll., 2011 ; Lynch et coll., 2006 et Delancy et coll., 2009). Une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH a été observée dans les études portant sur la cyanazine et sur la métribuzine pour chaque catégorie d’exposition mais avec un p de tendance non significatif. Une augmentation non significative du risque avait également été observée par Rusiecki et ses collaborateurs (2004) pour l’atrazine en se basant sur les 68 cas exposés. Freeman et ses collaborateurs ont pu réactualiser ces résultats grâce à la prolongation de la durée de suivi de la cohorte de 6 ans et grâce au doublement approximatif du nombre de cas exposés (n=152). Ces dernières données n’ont pas mis en évidence d’association entre l’exposition à l’atrazine et la survenue de LNH : les valeurs d’estimateurs de risques sont toutes proches de 1 quel que soit le paramètre d’exposition utilisé (jours d’exposition au cours de la vie, tenant compte ou non de l’intensité de l’exposition) et elles sont même inférieures à 1 pour les quartiles d’exposition les plus élevés. Les mêmes observations ont été faites pour les différents types de LNH analysés (lymphomes à cellules B matures, lymphomes diffus à grandes cellules B, lymphomes folliculaires, leucémies lymphoïdes chroniques/petit lymphome lymphocytique/lymphomes des cellules du manteau).

Études cas-témoins

Une étude cas-témoin nichée dans une cohorte internationale (essentiellement européenne) de travailleurs en production de pesticides et d’applicateurs n’a pas montré d’association entre l’exposition aux triazines et les LNH (Kogevinas et coll., 1995).

Une étude cas-témoins nichée dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America) s’est focalisée sur les cancers lymphohématopoiétiques résultant d’une exposition à toute une série de pesticides (Mills et coll., 2005). Cette étude a montré une augmentation non statistiquement significative du risque de LNH suite à une exposition à la simazine, le risque de voir se développer une forme extranodulaire de LNH étant le plus élevé.

Huit études cas-témoins sur le risque lié à l’exposition des agriculteurs aux triazines ont été identifiées : cinq études américaines (Hoar et coll., 1986 ; Weisenburger, 1990 ; Cantor et coll., 1992 ; Zahm et coll., 1993b ; Schroeder et coll., 2001) et trois études européennes (Miligi et coll., 2003 ; Orsi et coll., 2009 ; Cocco et coll., 2012). La majorité des études cas-témoins individuelles (non-poolées) ont montré une augmentation non-significative du risque de LNH pour les triazines en général de même que pour l’atrazine. En revanche, une diminution non-significative du risque a été rapportée pour la cyanazine dans 1 étude sur 2 et la métribuzine. Les données émanant de trois études cas-témoins précitées (Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990 ; Cantor et coll., 1992) ont été poolées par Zahm et coll. en 1993 et réanalysées ultérieurement par De Roos et coll. (2003) en ajustant les résultats à l’utilisation d’un nombre important de pesticides (47). Dans les deux cas une augmentation statistiquement significative du risque de LNH suite à l’exposition à l’atrazine a été observée (Zahm et coll. en 1993a ; De Roos et coll., 2003). Selon De Roos et ses collaborateurs (2003), il semblerait qu’il y ait un effet plus qu’additionnel (« superadditive ») de l’utilisation de l’atrazine en combinaison avec le carbofurane, le diazinon et l’alachlore. En revanche, aucune augmentation du risque n’a été observée pour la cyanazine ou la métribuzine (De Roos et coll., 2003).

Une distinction entre types particuliers de LNH n’a été faite que par quelques auteurs : une augmentation plus importante du risque a été observée pour la forme extranodulaire dans l’étude nichée de Mills et coll. (2005, simazine), pour les lymphomes folliculaires dans l’étude de Orsi et coll. (2009, triazines) et pour les lymphomes diffus dans celle de Zahm et coll. (1993a, atrazine). Le risque n’est significatif que dans ce dernier cas. En revanche, dans l’étude récente de Cocco et coll., 2012, ce sont des diminutions non-significatives de risque qui ont été observées quel que soit le type de lymphome considéré (tous types : LNH mais aussi lymphomes à cellules B, DLBCL, LLC) et quel que soit le niveau de certitude quant à l’exposition effective du travailleur (tous niveaux confondus ou haut niveau).

Sous-catégories de population à risques potentiellement accrus

Certaines sous-catégories de population pourraient présenter un risque exacerbé de voir se développer un LNH suite à une exposition aux triazines. Ainsi, Lee et coll. (2004a) ont montré que l’exposition à la cyanazine était associée à un risque significativement accru de LNH chez des asthmatiques exposés par rapport au risque observé chez les non-asthmatiques. Une étude sur les individus porteurs d’une translocation chromosomiques t(14 ;18) a également mis en évidence une augmentation significative de risque de LNH associé à l’exposition à l’atrazine chez ces individus par rapport aux témoins (Schroeder et coll., 2001).

Carbamates

La forte restriction ou l’interdiction de l’utilisation de pesticides organochlorés dans les années 1970 a largement contribué à l’utilisation intensive des pesticides carbamates tels que le carbofuran, le carbaryl et le butylate, tant dans le secteur industriel ou agricole qu’à des fins domestiques. L’association entre l’exposition à des carbamates et le risque de LNH a fait l’objet de nombreuses études dont les résultats sont souvent contradictoires. Ces études sont reprises dans le tableau 4.VIII.

Tableau 4.VIII Études sur le lien entre exposition aux carbamates et lymphomes non hodgkiniens (LNH) selon le groupe d’exposition

Substances	Références Types d’étude	Exposition	Nombre de cas	Estimateur de risque [IC 95 %]
Applicateurs de pesticides / Cohorte AHS
Butylate	Lynch et coll., 2009a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie Non exposé 1-25 ≥26 Vs. faible exposition : 1-25 ≥26 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition : Non exposé 1-57 ≥158 Vs. faible exposition 1-57 ≥158	27 6 12 6 12 27 5 13 5 13	RR RR RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 0,85 [0,35-2,04] 2,94 [1,49-5,76] p-trend=0,002 1,00 [référence] 3,44 [1,29-9,21] 1,00 [référence] 0,76 [0,29-1,95] 2,87 [1,49-5,53] p-trend=0,002 1,00 [référence] 3,69 [1,31-10,38]
Carbaryl	Mahajan et coll., 2007a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie Non exposé 1-9 10-56 >56 Vs. faible exposition : 1-9 10-56 >56	23 5 8 10 5 8 10	RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 0,65 [0,24-1,79] 1,22 [0,49-3,01] 1,66 [0,61-4,53] p-trend=0,26 1,00 [référence] 1,50 [0,46-4,92] 1,57 [0,42-5,87] p-trend=0,71
Carbofuran	Bonner et coll., 2005a (incidence)	Jours d’exposition durant la vie Non exposé : 1-9 10-39 40-109 Vs. faible exposition 1-9 10-39 40-109	44 6 7 7 6 7 7	RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 0,77 [0,31-1,86] 1,27 [0,55-2,91] 1,40 [0,59-3,30] p-trend=0,40 1,00 [référence] 1,33 [0,44-4,02] 1,08 [0,31-3,74] p-trend=0,94
EPTC	Van Bemmel et coll., 2008 (incidence)	Jours d’exposition durant la vie : Non exposé 1-<9 10-49 ≥50 Tenant compte aussi de l’intensité de l’exposition : Non exposé 1->47 48-111 ≥112	83 10 7 5 83 8 4 10	RR RR RR RR RR RR RR RR	1,00 [référence] 1,16 [0,59-2,26] 1,45 [0,66-3,18] 0,79 [0,31-2,01] p-trend=0,72 1,00 [référence] 1,36 [0,65-2,84] 0,90 [0,33-2,48] 1,07 [0,55-2,12] p-trend=0,89
Agriculteurs / Études Cas-témoins nichées / cas-témoins poolées
Mancozèbe	Mills et coll., 2005a Cas-temoins « nichées » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extranodulaire	NR	OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 0,92 [0,45-1,88] 1,34 [0,60-2,96] 0,22 [0,02-2,07] 1,07 [0,44-2,59] 0,72 [0,21-2,47]
Manèbe	Mills et coll., 2005a Cas-temoins « nichées » dans une cohorte d’agriculteurs de Californie (United Farm Workers of America)	2 catégories d’exposition : faible (=référence) et forte Ensemble Hommes Femmes LNH nodulaire LNH extranodulaire	NR	OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,10 [0,59-2,07] 1,47 [0,70-3,08] 0,62 [0,15-2,57] 1,26 [0,58-2,74] 0,94 [0,32-2,77]
Carbamates	Zheng et coll., 2001a 3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1988, 1990)	Non agriculteurs (= référence) Agriculteurs : pas d’utilisation Agriculteurs : utilisation	243 488 107	OR OR OR	1,00 [référence] 1,1 [0,9-1,14] 1,5 [1,1-2,0]
Butylate	Zheng et coll., 2001a 3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1988, 1990)	Non agriculteurs (= référence) Agriculteurs : pas d’utilisation Agriculteurs : utilisation Manipulation personnelle : Non Oui LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes Autres types	243 615 45 12 29 17 15 4 9	OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,2 [0,9-1,4] 1,6 [1,0-2,4] 2,2 [1,0-5,0] 1,3 [0,8-2,1] 1,5 [0,8-2,8] 1,6 [0,9-3,1] 1,1 [0,3-3,4] 1,5 [0,7-3,4]
Butylate	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992 ; Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de butylate	28	OR	1,2 [0,6-2,3]
Carbaryl	Zheng et coll., 2001a 3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1988 , 1990)	Non agriculteurs (= référence) Agriculteurs : pas d’utilisation Agriculteurs : utilisation Manipulation personnelle : Non Oui LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes Autres types (Mêmes ajustements que pour carbamates mais quand ajustement aussi pour l’exposition à d’autres pesticides, plus aucune association n’est significative si ce n’est pour les LNH à petits lymphocytes)	243 551 45 4 36 14 15 9 7	OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,1 [0,9-1,4] 1,6 [1,0-2,4] 0,8 [0,3-2,7] 1,8 [1,1-2,8] 1,3 [0,6-2,4] 1,5 [0,8-2,8] 2,9 [1,2-7,0] 1,2 [0,5-2,9]
Carbaryl	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992 ; Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de carbaryl	30	OR	1,0 [0,5-1,9]
Carbofuran	Zheng et coll., 2001a 3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1988, 1990)	Non agriculteurs (= référence) Agriculteurs : pas d’utilisation Agriculteurs : utilisation Manipulation personnelle : Non Oui LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes Autres types	243 543 66 4 51 22 24 7 13	OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,1 [0,9-1,4] 1,6 [1,1-2,3] 2,2 [0,5-9,1] 1,4 [1,0-2,2] 1,4 [0,8-2,4] 1,6 [1,0-2,7] 1,5 [0,6-3,8] 1,6 [0,8-3,1]
Carbofuran	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992 ; Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de carbofuran	41	OR	0,9 [0,5-1,6]
EPTC + « protectant »	Zheng et coll., 2001a 3 études cas témoins poolées (Cantor et coll., 1992 Hoar et coll., 1986 Zahm et coll., 1988, 1990)	Non agriculteurs (= référence) Agriculteurs : pas d’utilisation Agriculteurs : utilisation Manipulation personnelle : Non Oui LNH folliculaire LNH diffus LNH à petits lymphocytes Autres types	243 634 23 5 17 10 10 2 1	OR OR OR OR OR OR OR OR OR	1,00 [référence] 1,2 [0,9-1,4] 1,6 [0,9-2,7] 3,7 [0,9-14,3] 1,3 [0,7-2,4] 1,7 [0,8-3,8] 1,8 [0,8-3,7] 1,5 [0,3-7,1] 0,4 [0,04-2,7]
EPTC + « protectant »	De Roos et coll., 2003a 3 cas-témoins poolés (Cantor et coll., 1992 ; Hoar et coll., 1986 ; Zahm et coll., 1990)	Utilisation de EPTC + « protectant »	13	OR	1,2 [0,5-3,1]
Agriculteurs / Études Cas-témoins
Carbamates	Cantor et coll., 1992a	Utilisation d’insecticides : Culture et/ou élevage Culture Élevage Utilisation d’herbicides	43 42 6 24	OR OR OR OR	1,1 [0,8-1,7] 1,2 [0,8-1,8] 0,8 [0,3-2,2] 1,1 [0,7-1,9]
Carbamates (carbaryl, carbofuran, méthomyl)	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	37 37	OR OR	1,95 [1,25-3,05] 1,92 [1,22-3,04]
Carbamates	Miligi et coll., 2003a	Insecticides (LNH et LLC) : Hommes Femmes Herbicides (LNH et LLC) Hommes Femmes	28 6 9 /	OR OR OR OR	0,9 [0,5-1,6] 0,7 [0,2-2,1] 1,2 [0,5-3,6] /
Carbamates	Nanni et coll., 1996a	Utilisation en élevage LNH et LLC : Exposition basée sur le souvenir Exposition estimée par une matrice LNH de faible grade et LLC : Exposition basée sur le souvenir Exposition estimée par une matrice	10 11 7 7	OR OR OR OR	1,26 [0,53-2,94] 1,34 [0,58-3,06] 3,08 [1,05-9,00] 2,95 [1,01-8,60]
Carbamate (fongicide)	Orsi et coll., 2009a	Exposition professionnelle aux pesticides (apparemment seulement agriculteurs) Ensemble des LNH Larges cellules diffuses Lymphomes folliculaires	15 5 5	OR OR OR	1,8 [0,9-3,7] 1,3 [0,5-3,7] 3,5 [1,1-10,7]
Carbamate	Weisenburger, 1990	Exposition agricole (résidence et travail dans une ferme)	NR	OR	1,8 [1,0-3,2]
Carbamates et thiocarbamates	Cocco et coll., 2012a	Exposition professionnelle aux pesticides avec haut degré de certitude quant à cette exposition Lymphomes tous types confondus (pas uniquement des LNH) Lymphomes à cellules B DLBCL LLC	4 3 0 1	OR OR OR OR	0,5 [0,2-1,7] 0,5 [0,1-2,0] / 0,9 [0,1-7,2]
Thiocarbamates (diallate et triallate)	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle : Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	21 21	OR OR	1,41 [0,62-2,20] 1,46 [0,82-2,58]
Dithiocarbamates (zinèbe, ziram, mancozèbe, thiram)	Miligi et coll., 2003a	Fongicides (LNH et LLC) : Hommes Femmes	57 14	OR OR	0,9 [0,6-1,4] 0,5 [0,4-1,1]
Dithiocarbamates	Nanni et coll., 1996a	Utilisation en élevage LNH et LLC : Exposition basée sur le souvenir Exposition estimée par une matrice LNH de faible grade et LLC) : Exposition basée sur le souvenir Exposition estimée par une matrice	21 30 12 17	OR OR OR OR	1,07 [0,54-2,08] 1,13 [0,62-2,08] 2,13 [0,85-5,38] 2,23 [0,96-5,17]
Butylate	Cantor et coll., 1992a	Herbicide Utilisation avant 1965	22 1	OR OR	1,2 [0,7-2,1] 0,5 [0,1-4,3]
Carbaryl	Cantor et coll., 1992a	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965	21 7	OR OR	1,7 [0,9-3,1] 3,8 [1,1-13,6]
Carbaryl	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	25 25	OR OR	2,05 [1,18-3,55] 2,11 [1,21-3,69]
Carbaryl	Miligi et coll., 2003a	Insecticides (LNH et LLC) Hommes Femmes	17 /	OR OR	2,2 [0,9-6,4] /
Carbaryl	Hohenadel et coll., 2011a	Utilisation de carbaryl	5	OR	1,17 [0,41-3,36]
Carbofuran	Cantor et coll., 1992a	Insecticide utilisé en culture Utilisation avant 1965	29 28	OR OR	1,0 [0,6-1,7] 1,0 [0,6-1,7]
Carbofuran	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	9 9	OR OR	1,58 [0,68-3,67] 1,64 [0,70-3,85]
Diallate	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	11 11	OR OR	1,26 [0,59-2,67] 1,46 [0,68-3,14]
Mancozèbe	Miligi et coll., 2003a	Fongicides (LNH et LLC) : Hommes Femmes	22 /	OR OR	0,4 [0,7-1,2] /
Mancozèbe	Cocco et coll., 2012	Exposition professionnelle aux pesticides Lymphomes à cellules B	2	OR	0,6 [0,1-3,52]
Méthomyl	McDuffie et coll., 2001	Exposition professionnelle Ajusté pour âge et province de résidence Ajustement supplémentaire pour les variables médicales statistiquement significatives (cancers, allergies…)	6 6	OR OR	1,86 [0,67-5,17] 1,65 [0,54-5,03]
Thiram	Miligi et coll., 2003a	Fongicides (LNH et LLC) Hommes Femmes	9 /	OR OR	1,1 [0,4-3,3] /
Zineb	Miligi et coll., 2003a	Fongicides (LNH et LLC) Hommes Femmes	33 10	OR OR	0,8 [0,5-1,3] 0,5 [0,2-1,1]
Ziram	Miligi et coll., 2003a	Fongicides (LNH et LLC) Hommes Femmes	25 9	OR OR	1,3 [0,7-2,8] 1,9 [0,7-5,8]
Sous-population sensible / Études Cas-témoins
Carbamates	Schroeder et coll., 2001a (mêmes sujets que Cantor et coll., 1992)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs témoins t(14;18)négatif LNH vs témoins t(14;18)positif LNH vs négatif LNH	10 12	OR OR	1,3 [0,7-2,5] 0,9 [0,5-1,5] 1,6 [0,6-3,8]
Carbamates (insecticides)	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs témoins t(14;18)négatif LNH vs témoins	11 8	OR OR	5,1 [1,6-16,0] 1,1 [0,5-2,8]
Carbamates (herbicides)	Chiu et coll., 2006a (mêmes sujets que Zahm et coll., 1990)	Agriculteurs porteurs d’une translocation chromosomique t(14;18)positif LNH vs témoins t(14;18)négatif LNH vs témoins	5 7	OR OR	3,9 [1,0-14,5] 1,4 [0,5-3,8]
Carbamate	Lee et coll., 2004a	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	79 8	OR OR	1,3 [0,9-1,7] 2,2 [0,8-5,9]
Butylate	Lee et coll., 2004a	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	38 5	OR OR	1,1 [0,7-1,7] 2,0 [0,6-6,9]
Carbaryl	Lee et coll., 2004a	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	42 6	OR OR	1,4 [0,9-2,0] 2,4 [0,8-7,6]
Carbofuran	Lee et coll., 2004a	Agriculteurs non-asthmatiques (insecticide/culture) Agriculteurs asthmatiques	56 6	OR OR	1,2 [0,8-1,7] 1,9 [0,7-5,6]