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Deux publications ont révélé, cette année, la structure fine du complexe dystrophine glycoprotéine (DGC pour Dystrophin Glycoprotein Complex ) qui relie la matrice extracellulaire à l’extérieur de la myofibre, au cytosquelette à l’intérieur de la fibre. La compréhension de cette structure permet d’expliquer les pathologies liées aux mutations affectant les protéines du DGC et ouvre potentiellement la voie à des stratégies moléculaires de reconstruction du complexe [ 1 , 2 ].

Le DGC comprend 10 protéines localisées au sarcolemme : la dystrophine, deux dystroglycanes (α-DG et β-DG), quatre sarcoglycanes (α-SG, β-SG, γ-SG et δ-SG), le sarcospane, l’α-dystrobrévine et les syntrophines. Il est organisé autour du sarcolemme dans trois régions : la région extracellulaire (α-DG), la région transmembranaire (β-DG, SGs, sarcospane) et la région intracellulaire ou cytoplasmique (dystrophine, α-dystrobrévine, syntrophines).

Dans la région extracellulaire, l’α-DG peut lier les éléments de la matrice extracellulaire par une région flexible, ses domaines mucine-like, dont l’importante glycosylation permet la liaison à la laminine 211. L’α-DG est fortement liée à la β-DG qui est une protéine transmembranaire et qui lie la dystrophine du côté intracellulaire.

Au niveau transmembranaire, outre la β-DG, les quatre SG qui ont de longs prolongements extracellulaires et un domaine transmembranaire, sont étroitement associés entre eux. Le sarcospane, avec quatre domaines transmembranaires, est également associé avec les SG dans la membrane.

Dans le cytoplasme, la dystrophine maintient sa localisation sous-sarcolemmale par sa liaison à la β-DG. De l’autre côté, au niveau N terminal, la dystrophine lie l’actine filamentaire. Ainsi, le DGC permet la connexion entre matrice extracellulaire et réseau de filaments d’actine. Enfin, l’α-dystrobrévine interagit avec la dystrophine sous le sarcolemme, et les syntrophines servent d’adaptateurs pour l’association entre la dystrophine et des protéines de signalisation comme la nitric oxide synthase neuronale (nNOS) ou la cavéoline-3.

Au niveau pathologique, l’importance du DGC est connue au travers des mutations de ses composants qui ont été identifiées comme causes primaires de plusieurs types de dystrophies musculaires. Dans la région extracellulaire, des anomalies de l’α-DG perturbent ses interactions avec la matrice extracellulaire, conduisant à certaines formes de dystrophies musculaires des ceintures (LGMD pour limb-girdle muscular dystrophy ) et de dystrophies musculaires congénitales. Les mutations affectant le β-DG entraînent des dystroglycanopathies, caractérisées par une dégénérescence musculaire et des anomalies morphologiques du cerveau et des yeux. Au niveau transmembranaire, les mutations dans les SG γ, α, β et δ conduisent aux LGMD de types R5, R3, R4, R6 (respectivement ex LGMD 2C, 2D, 2E et 2F). Les mutations affectant le sarcospane ont montré chez la souris un phénotype musculaire moins sévère, mais qui s’accroit avec l’âge. Dans la région cytoplasmique, toujours chez la souris, le déficit en α-dystrobrévine induit des myopathies squelettiques et cardiaques, des anomalies des jonctions neuromusculaires et myotendineuses, bien que le reste du DGC apparaît intact. Enfin, les mutations du gène de la dystrophine entraînent des dystrophinopathies, la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) et la dystrophie musculaire de Becker (BMD pour Becker muscular dystrophy ).

Les deux études ont utilisé la cryo-microscopie électronique, couplée à des techniques de purification biochimique plus classiques, ainsi qu’à des approches de modélisation protéique, pour révéler de nouvelles caractéristiques du DGC ( Figure 1 ). Du côté extracellulaire, les SG β, γ et δ s’entrelacent en triple hélice pour former une tour très stable qui se termine en une plateforme qui interagit avec l’α-DG, le β-DG et l’α-SG. Ceci permet à l’α-DG de lier la laminine. Dans la région transmembranaire, le sarcospane et les SG stabilisent le β-DG. Dans le cytoplasme, les SG et le β-DG s’assemblent au domaine ZZ de la dystrophine. De plus, une nouvelle interaction s’établit entre les domaines WW et EF-Hand 1 de la dystrophine, et l’α-dystrobrévine. Ces données exposent des nouveautés par rapport aux anciens modèles du DGC. En particulier, les SG et le sarcospane ne forment pas un sous-complexe indépendant comme précédemment pensé. En revanche, même s’ils n’interagissent l’un avec l’autre, ils stabilisent le β-DG transmembranaire. De plus, l’association du sarcospane avec l’α-DG est indirecte, médiée par le β-DG. Enfin, les interactions moléculaires entre SGs, β-DG, dystrophine et α-dystrobrévine sont établies par les domaines ZZ et WW de la dystrophine. Les auteurs proposent une présentation détaillée des avantages de cette nouvelle structure. En particulier, la structure allongée du DGC, l’orientation de son extrémité extracellulaire, et sa composition en deux extrémités distales flexibles (côté α-DG et côté dystrophine) entourant un noyau rigide et stable (l’assemblage transmembranaire), augmentent la flexibilité et la résilience du complexe, permettant une communication efficace entre les deux côtés du sarcolemme et la mécanotransduction en reliant la matrice extracellulaire au cytosquelette intracellulaire.

Figure 1. Nouveau modèle de la structure du complexe dystrophine glycoprotéine . α-DG et β-DG : alpha et bêta dystroglycanes. α-SG, β-SG, γ-SG et δ-SG : alpha, bêta, gamma et delta sarcoglycanes. ABD : actin binding domain . (© Bénédicte Chazaud)

Figure 1. Nouveau modèle de la structure du complexe dystrophine glycoprotéine . α-DG et β-DG : alpha et bêta dystroglycanes. α-SG, β-SG, γ-SG et δ-SG : alpha, bêta, gamma et delta sarcoglycanes. ABD : actin binding domain . (© Bénédicte Chazaud)

Les deux études ont également cartographié spatialement plus d’une centaine de mutations pathogènes d’un seul résidu, pour lesquelles le nouveau modèle explique les diverses dystrophies musculaires associées. Par exemple, parmi ces mutations, 31 sont cartographiées sur l’hélice formée par les trois SG, ce qui nuit au repliement correct du triplex. Aussi, le domaine ZZ de la dystrophine est sensible aux mutations faux-sens, ce qui montre sa fonction essentielle.

De plus, Liu et al suggèrent que dans le contexte de l’utilisation thérapeutique de transgènes codant pour la microou la mini-dystrophine, la région riche en cystéines (domaines WW, EF1 et ZZ) – et non la partie C-terminale – pourrait représenter le segment minimal nécessaire pour l’assemblage de la dystrophine au sein du DGC. En effet, toutes les mutations dans cette région induisent un désassemblage des deux protéines et conduisent au développement d’une DMD ou d’une BMD. Ces études sont donc précieuses, non seulement pour la compréhension de la fonction du DGC dans la fibre musculaire, mais également pour les futures stratégies d’identification de cibles thérapeutiques afin de restaurer le repliement ou les interactions dans le DGC.

L’autrice déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article .