© Y. de Feraudy/IGBMC
Vignette : Lectures de séquences d’ADN montrant une variation hétérozygote (au milieu)
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Med Sci (Paris). 41: 64–70. doi: 10.1051/medsci/2025180.Le projet MYOCAPTURE : à la capture des bases génétiques méconnues des myopathies congénitales 1IGBMC, Inserm U1258, Cnrs UMR7104, Université de Strasbourg1 Rue Laurent FriesIllkirch67404France 2Centre de référence neuromusculaire du CHU Hautepierre
,
Strasbourg
,
France Corresponding author. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
© Y. de Feraudy/IGBMC Vignette : Lectures de séquences d’ADN montrant une variation hétérozygote (au milieu) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les myopathies congénitales (MC) sont des maladies génétiques rares et sévères, pouvant affecter significativement la qualité de vie des patients et de leurs aidants. Elles se définissent le plus souvent par une atteinte musculaire avec une hypotonie et une faiblesse musculaire, présentes dès la naissance ou débutant dans la petite enfance [ 1 , 2 ]. Des formes de début plus tardif existent. Au plan histologique, les MC se caractérisent par la présence d’anomalies structurelles au niveau des fibres musculaires, constatées sur la biopsie musculaire généralement réalisée pour le diagnostic. Les principaux sous-types comprennent les myopathies à cores caractérisées par la présence de cores multiples ou centraux, les myopathies à némaline (MN) pour lesquelles des agrégats protéiques en bâtonnets sont constatés, et les myopathies centronucléaires (CNM) définies par une centralisation anormale des noyaux des myofibres [ 3 ]. Auparavant, le diagnostic génétique était réalisé gène par gène, sur la base des données cliniques et histopathologiques, et limité par la connaissance des gènes impliqués [ 4 ]. Secondairement, une approche de panels, ciblant une partie ou la totalité des gènes déjà impliqués, a été utilisée. Actuellement, des approches non ciblées, telles que le séquençage de l’exome ou du génome, sont couramment utilisées. Malgré ces avancées, de nombreux patients restent sans diagnostic, limitant le caractère adapté du suivi, fermant l’accès à d’éventuels essais cliniques et empêchant la mise en place d’un conseil génétique optimal. Le projet de recherche MYOCAP-TURE a démarré en 2012, avant l’utilisation de l’exome et du génome en diagnostic de routine. Il est le fruit d’une très large collaboration entre cliniciens, histologistes et généticiens, avant tout français mais également internationaux. L’objectif de ce projet était de réduire ces situations d’errance diagnostique, en identifiant de nouveaux gènes impliqués et en précisant la classification des MC, via le séquençage en exome d’une large cohorte de patients avec myopathies congénitales non étiquetées. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Chaque patient inclus dans le projet a été examiné par un clinicien du réseau français des maladies neuromusculaires Filnemus ( www.filnemus.fr ) ou par un clinicien de son pays d’origine. Tous les patients présentaient une symptomatologie compatible avec une myopathie congénitale. La majorité a bénéficié d’une biopsie musculaire réalisée dans le centre d’origine, avec analyse histologique et parfois ultrastructurale en microscopie électronique. La plupart de ces biopsies a été analysée par l’Unité de morphologie de l’Institut de Myologie à Paris. Les patients ont été répartis en cohortes homogènes de MC, en fonction de la sévérité clinique et des résultats histologiques des biopsies musculaires. Pour la majorité des cas, l’implication des principaux gènes connus au moment de l’inclusion (2009-2018) a été écartée par séquençage ciblé des gènes ou par panel de gènes associés aux myopathies. Pour l’étude MYOCAPTURE, les échantillons d’ADN de 310 familles, comprenant 429 patients et 459 apparentés sains, ont été collectés. Pour chacune de ces personnes, le séquençage de l’exome a été réalisé par le Centre national de recherche en génomique humaine (CNRGH) à Évry, la plateforme Genomeast à Illkirch-Graffenstaden ou le BGI à Shenzhen en Chine. Les séquences ont été alignées sur le génome de référence GRCh37/hg19 ( Genome reference consortium human build 37 ). L’analyse des données de séquençage et l’identification des variants ont été réalisées selon un protocole précédemment décrit [ 5 ]. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Pour cette étude, 310 familles avec myopathie congénitale sans diagnostic génétique préalable ont été incluses, soit 888 individus. Tous ont été analysés par séquençage de l’exome et par séquençage Sanger pour les études de ségrégation. Dans cette étude multicentrique, 175 patients index étaient originaire de France (57 %), les autres provenaient de 15 autres pays, répartis sur différents continents. Une biopsie musculaire a été réalisée pour 281 cas index (91 %), permettant une caractérisation approfondie des anomalies structurales. À partir de ces résultats histologiques, les familles ont été regroupées en cohortes homogènes. Les principales catégories identifiées étaient, par ordre décroissant, les myopathies centronucléaires (26 %), les myopathies à cores (17 %), les myopathies à némaline (13 %) et les myopathies à agrégats tubulaires (TAM pour tubular aggregate myopathy ) (10 %), reflétant un possible biais d’inclusion lié au domaine d’expertise de notre laboratoire, à savoir les myopathies centronucléaires. Caractérisation génétique globale de la cohorte
Des mutations ont été identifiées chez 123 familles (40 %) (
Figure 1A
) [
6
]. Pour 33 autres familles (10 %), des variants ont été trouvés dans des gènes candidats jugés plausibles. Toutefois, l’absence d’ADN parental n’a pas permis la réalisation des analyses de ségrégation nécessaires pour les classer formellement comme pathogènes. Par ailleurs, la réalisation d’une biopsie musculaire semble avoir facilité l’identification génétique : des mutations ont été retrouvées pour 42 % des familles avec biopsie, contre seulement 14 % parmi celles n’en ayant pas eu (
Figure 1B
).
Enfin, 47 gènes ont été impliqués. Quatre d’entre eux représentent la majorité des diagnostics (49 %), soit par ordre décroissant : RYR1 ( ryanodine receptor 1 ) (24 %), NEB ( nebulin ) (12 %), TTN ( titin ) (7 %) et ACTA1 ( actin alpha 1 ) (7 %) ( Figure 2 ).
Mise en évidence de nouvelles corrélations génotype-phénotype
Parmi les 123 familles avec un diagnostic génétique confirmé, seules 44 (36 %) présentaient des mutations dans un gène déjà impliqué dans les myopathies et avec un phénotype clinique classique. C’est le cas, par exemple, des myopathies à némaline avec mutations hétérozygotes composites dans le gène
NEB
, ou des mutations hétérozygotes dans
ACTA1
.
En parallèle, une proportion plus importante de familles (54 familles, soit 44 %) présentait des variants pathogènes dans des gènes de myopathies, mais avec un phénotype atypique au moment de leur inclusion ( Figure 2 ). Ces gènes étaient précédemment associés à :
Par exemple IDUA ( alpha-L-iduronidase ) est retrouvé ici chez un patient présentant une myopathie à cores, porteur d’un variant homozygote responsable du syndrome de Scheie [ 18 ]. Identification de nouveaux gènes
Nous avons donc rapporté pour neuf familles, les premiers variants pathogènes causant une myopathie primitive dans quatre gènes auparavant associés à d’autres maladies neuromusculaires ou cardiaques :
ASCC1, HSPB8, CACNA1S
et
MYPN
. Par ailleurs, pour 16 autres familles, nous avons identifié des variants pathogènes dans 10 nouveaux gènes de myopathies, non connus antérieurement pour être associés à des pathologies génétiques (
Figure 2
).
Il s’agit des gènes ACTN2 ( actinin alpha 2 ) [ 19 ], CASQ1 ( calsequestrin 1 ) [ 20 , 21 ], GGPS1 ( geranylgeranyl diphosphate synthase 1 ) [ 22 ], MAP3K20/ZAK ( mitogen-activated protein kinase kinase kinase 20 ) [ 23 ], ORAI1 ( ORAI calcium release-activated calcium modulator 1 ) [ 24 – 26 ], MYO18B ( myosin XVIIIB ) [ 27 , 28 ], PYROXD1 ( pyridine nucleotide-disulphide oxidore-ductase domain 1 ) [ 29 , 30 ], SRPK3 ( SRSF protein kinase 3 ) [ 31 ], STIM1 ( stromal interaction molecule 1 ) [ 32 – 34 ] et UNC45B ( Unc-45 myosin chaperone B ) [ 35 ]. La description des phénotypes associés est présentée dans le tableau 1 . Ces gènes ont fait l’objet de validations fonctionnelles précédemment publiées, montrant l’impact pathogène des variants détectés, via des modèles cellulaires et animaux.
Hétérogénéité génotypique et phénotypique
Grâce aux données génétique de cette étude, nous avons pu montrer une corrélation phénotype-génotype plus complexe que celle déjà décrite dans les myopathies congénitales. Concernant l’hétérogénéité phénotypique associée à un gène donné, nous avons observé un chevauchement génétique entre les cohortes des myopathies à cores, à némaline et centronucléaires, impliquant notamment
CACNA1S, RYR1, TPM3
(
tropomyosin 3
) et
TTN
. À l’inverse, certaines anomalies structurales plus rares, comme la TAM, semblent impliquer d’autres gènes spécifiques (
Figure 3
).
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L’objectif du projet de recherche MYOCAPTURE était d’identifier de nouveaux gènes de myopathies congénitales et de faciliter le diagnostic génétique des futurs patients, tout en testant le séquençage haut débit non ciblé. Pour cela, 310 familles atteintes de MC sans diagnostic moléculaire ont été regroupées en cohortes homogènes sur des critères cliniques et histopathologiques, puis séquencées en exome. Des mutations ont été identifiées dans 50 % des cas, dont 79 % ont conduit à un diagnostic définitif. Fait notable, seuls 36 % des patients diagnostiqués présentaient une mutation dans un gène de myopathie connu avec un phénotype concordant, ce qui implique que 64 % des diagnostics auraient été manqués si l’analyse s’était limitée à des panels de gènes ciblant certains sous-types de myopathies. Ces résultats soulignent également l’importance et les limites des évaluations cliniques et histologiques pour guider avec précision le diagnostic moléculaire. Par ailleurs, le projet MYOCAPTURE a mis en lumière l’importante hétérogénéité génétique et phénotypique des myopathies congénitales, et il a permis l’identification de 14 nouveaux gènes, dont dix qui n’avaient jamais été associés à des maladies génétiques et quatre connus jusque-là pour des pathologies non musculaires. En résolvant un grand nombre de cas, le projet MYOCAPTURE a significativement contribué à l’amélioration de la prise en charge des familles concernées. L’identification du gène en cause permet en effet de nommer plus précisément la pathologie, apportant une meilleure reconnaissance de la maladie pour les patients et leurs proches. Elle permet également un suivi clinique plus ciblé, comme la surveillance cardiaque dans les myopathies liées à MYH7 ou TTN , ou la prise de précautions anesthésiques en cas de mutations dans RYR1 . Dans certains cas, un traitement peut être envisagé, comme l’utilisation d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase dans certaines formes de myasthénies congénitales. Enfin, le diagnostic moléculaire ouvre aussi la voie à un conseil génétique adapté ainsi qu’à l’inclusion dans des essais cliniques ciblés. Malgré ces performances, environ 50 % des familles étudiées restent tout de même sans diagnostic. Pour rappel, l’inclusion dans le projet nécessitait l’exclusion par séquençage Sanger des gènes majeurs. Ceci peut notamment s’expliquer par une moins bonne couverture des régions introniques/intergéniques par l’exome et ses limites pour détecter des anomalies structurales importantes (délétions, inversions…). Une approche génomique, voire combinée à des techniques « omiques » de type transcriptomique, pourrait en partie dépasser ces limites [ 36 ]. Une autre explication est que l’ADN séquencé étant extrait majoritairement du sang, la détection de mutations mosaïques limitées au tissu musculaire est difficile. Enfin, la validation des variants de signification incertaine reste un problème majeur. Hétérogénéité phénotypique et génétique
Seuls 36 % des cas diagnostiqués présentaient un phénotype classiquement associé au gène identifié. Pour les autres cas, les mutations ont été identifiées dans des gènes habituellement impliqués dans d’autres types de myopathies (37 %), dans des syndromes myasthéniques congénitaux (3,5 %), dans d’autres syndromes (3,5 %) ou encore dans des nouveaux gènes (20 %) (
Figures 2
et
3
).
Un biais de classification lié au lieu d’inclusion ne peut cependant être exclu, ayant potentiellement conduit à la constitution de cohortes moins homogènes qu’attendu. En effet, si la majorité des biopsies a été examinée par l’unité Morphologie de l’Institut de Myologie, permettant une certaine homogénéisation de la classification, les critères utilisés peuvent varier suivant les centres. Ainsi, certains histologistes peuvent définir une myopathie centronucléaire par la présence d’un nombre important de myofibres avec noyaux centralisés, quand d’autres considèreront une présence importante de noyaux internalisés [ 7 , 8 ]. Par ailleurs, toutes les biopsies musculaires n’ont pas bénéficié d’une analyse en microscopie électronique, ce qui aurait pu affiner la classification de certains cas ambigus. Aussi, les jeunes patients ne montrent pas forcément tout le spectre des anomalies histologiques classiques. De façon intéressante, nous avons montré le partage d’anomalies histopathologiques similaires entre des patients porteurs de mutations dans des gènes distincts : présence de cores, désorganisation myofibrillaire et noyaux anormalement localisés pour les patients CACNA1S [ 16 ], structures corelike , désorganisation myofibrillaire et noyaux centralisés pour les patients TTN [ 37 ], bâtonnets, structures en casquette et noyaux internalisés pour les patients TPM3 [ 38 ]. Ces observations illustrent les limites d’une classification uniquement basée sur les critères cliniques et histopathologiques, et soulignent l’importance du recours à une analyse génétique la plus large possible pour le diagnostic précis des myopathies. Nouveaux gènes de myopathies
Dans cette étude, 10 gènes précédemment non associés à une maladie musculaire, et 4 gènes précédemment liés à d’autres affections neuromusculaires/cardiaques, ont été identifiés. Leur validation a reposé sur l’identification de plusieurs familles partageant un tableau clinique et histologique similaires, la confirmation
in vitro
de l’impact des variants identifiés sur l’ARN, l’expression ou la fonction protéique, et l’utilisation de modèles
in vivo
(souris, poisson zèbre) pour reproduire certains phénotypes observés chez les patients. Identifier ces nouveaux gènes peut permettre, pour ces patients nouvellement diagnostiqués, d’aboutir à des thérapies ciblées, comme par exemple des stratégies de thérapie génique ou pharmacologique.
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Cette étude confirme l’intérêt du séquençage de tous les gènes du génome dans le diagnostic des myopathies congénitales non étiquetées. Cette approche non ciblée se révèle particulièrement pertinente dans un contexte d’importante hétérogénéité génétique et phénotypique. Malgré cette complexité, nos résultats soulignent également la valeur ajoutée de la biopsie musculaire qui demeure un outil essentiel pour orienter l’interprétation des données moléculaires. Et bien que non intégrée au protocole MYOCAPTURE, l’imagerie par IRM s’impose aujourd’hui comme une méthode précieuse pour guider le diagnostic des myopathies. Le projet MYOCAPTURE a donc permis l’identification de 14 nouveaux gènes impliqués dans les myopathies, révélant ainsi des mécanismes pathogènes inédits et ouvrant la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques. Enfin, dans l’ensemble, ce travail met en évidence l’importance de maintenir une collaboration étroite entre généticiens, cliniciens et histologistes, indispensable pour continuer à améliorer nos capacités diagnostiques et, à terme, optimiser la prise en charge des patients. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Yvan de Feraudy a reçu le prix Coup de pouce lors des journées de la Société française de myologie (SFM) 2024 . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article . | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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