Au début des années 1980, Axel Kahn et les « fées cachées » de médecine/sciences [ 1 ] ont rêvé d’une revue biologique et médicale capable de rivaliser avec les revues anglo-saxonnes les plus en vue, en rapportant « le meilleur de la création scientifique » dans la langue de Molière. Formidable défi à une époque où la biologie, et bientôt par ricochet, la médecine et le soin, entrait dans une ère nouvelle où les frontières de nos connaissances étaient sans cesse repoussées, une ère mise en pleine lumière par une presse scientifique où l’anglais était devenu la langue hégémonique de la communication scientifique. Comme les autres disciplines de la biologie, l’immunologie fut prise dans ce tourbillon de connaissances nouvelles, préparées par des avancées techniques ouvrant la porte, telle qu’Alice au pays des merveilles [ 2 ], à des découvertes majeures qui allaient révolutionner de nombreux domaines de la médecine. Jalonnée de l’attribution de nombreux prix Nobel de physiologie ou médecine voire de chimie ( Tableau 1 ), l’immunologie de ces quarante dernières années s’est appuyée sur l’invention au cours des années 1970-1980 de nouveaux outils permettant de jeter un regard neuf sur les cellules et molécules de l’immunité et au-delà, tout comme l’invention du microscope dessilla les yeux des hommes sur l’infiniment petit du monde vivant, à l’orée du xvii ^e siècle.

La découverte de la technique d’obtention des anticorps monoclonaux [ 3 ], la mise au point d’un appareil de cytométrie en flux permettant le phénotypage cellulaire par immunofluorescence et le tri des sous-populations cellulaires (le FACS, ou fluorescence-activated cell sorter ) [ 4 ], la technique de réaction en chaîne de la polymérase (PCR, polymerase chain reaction ) [ 5 ], pour ne citer que celles parmi les plus utilisées en immunologie et largement présentées et discutées dans les colonnes de médecine/sciences tout au long de ces années, ont été à l’origine d’avancées cognitives considérables, débouchant sur une révolution thérapeutique, l’immunothérapie. Au-delà d’une caractérisation morphologique (taille et granulosité), l’analyse de la présence ou de l’absence de molécules membranaires ou intracellulaires exprimées par les différents types de cellules, principalement grâce à l’utilisation d’anticorps monoclonaux couplés à des fluorochromes et du FACS, a permis d’identifier de nombreuses populations cellulaires, d’affiner leur classification et de leur associer différentes fonctions. Devant la croissance exponentielle du nombre de molécules et de cellules ainsi définies par un nombre d’anticorps toujours plus élevé, il devint alors nécessaire d’avoir une classification internationale et une nomenclature standard des molécules reconnues par ces anticorps. À la suite du premier atelier international sur les antigènes de différenciation des leucocytes humains à Paris en 1982, une relation claire entre les différents anticorps put être établie grâce à leur regroupement en « classes de différenciation » ou CD ( cluster of differentiation ), chaque classe correspondant à une espèce moléculaire spécifique présente à la surface de populations particulières de leucocytes [ 6 - 8 ]. C’est ainsi par exemple que la série d’anticorps monoclonaux OKT (pour Ortho Kung T cells ) conduisit à la définition du marqueur pan-T CD3 (OKT3), des marqueurs des lymphocytes T auxiliaires ( helper , Th) CD4 (OKT4) et cytotoxiques ( cytotoxic , Tc) CD8 (OKT8) [ 9 - 11 ]. L’une des retombées majeures de cette collaboration internationale fut la mise en place d’un système de nomenclature, aujourd’hui officiellement reconnu par l’Organisation mondiale de la santé. Une dizaine d’ateliers internationaux ont suivi ce premier évènement et ont permis d’identifier à ce jour environ 370 clusters de différenciation humains ¹ . Cette identification s’avéra parfois ardue, certaines molécules étant exprimées par des cellules ne faisant pas partie du système immunitaire, comme les cellules stromales et les cellules endothéliales, mais étant impliquées dans les interactions entre ces cellules de soutien et les cellules de l’immunité, nécessaires à la mise en place des réponses immunitaires. Par ailleurs, des molécules impliquées dans la fonction des cellules immunitaires, qu’elles soient intracellulaires ou membranaires, ont été intégrées dans cette nomenclature. Certaines constituent des marqueurs précieux, voire uniques, de différenciation, d’activation ou de lignage cellulaire. Ces analyses ont permis par exemple de définir les lymphocytes T régulateurs FOXP3 ⁺ CD25 ⁺ CD4 ⁺ [ 12 , 13 ] et les lymphocytes B mémoires humains circulants CD27 ⁺ [ 14 ]. Tout au long de ces années, la cytométrie en flux est devenue une technique de référence en immunologie, puisqu’elle permet l’analyse simultanée, qualitative et quantitative, de multiples paramètres à l’échelle unicellulaire, au sein de populations cellulaires hétérogènes, à un débit de plusieurs milliers d’événements par seconde. Une analyse bibliométrique fondée sur la recherche des mots-clés «  flow cytometry  » et «  immunology  » dans les publications référencées sur PubMed met en évidence le rôle central de cette technique en immunologie. Le nombre d’articles publiés reflète une croissance continue : 5 705 entre 1981 et 1991, 19 200 entre 1992 et 2002, 32 919 entre 2003 et 2013, et 35 619 entre 2014 et 2024. Les progrès techniques accumulés au cours des deux dernières décennies, qu’il s’agisse de la diversification et de l’augmentation du nombre de lasers, de l’amélioration constante des fluorochromes ou autres molécules couplées aux anticorps, de l’évolution des systèmes de détection (avec le passage d’une cytométrie dite « conventionnelle » à des approches « spectrales » ou « de masse »), ou du développement d’outils bioinformatiques capables d’analyser simultanément un grand nombre de paramètres, ont permis de passer de l’analyse de seulement quelques « marqueurs » cellulaires à cinquante, voire cent marqueurs par échantillon analysé ² [ 15 ]. Cette révolution, couplée au développement d’outils bioinformatiques permettant une analyse non supervisée d’un grand nombre de paramètres, a considérablement accru la précision de la caractérisation et de l’identification des sous-populations immunitaires (ou de cellules d’autres tissus et organes), qu’elles soient circulantes ou résidentes dans les tissus, tout en révélant l’importante hétérogénéité et la plasticité qui les caractérisent ( Figure 1 ). Cette révolution est permanente et s’étend à d’autres techniques ! En effet, ces dix dernières années ont vu un approfondissement spectaculaire de la caractérisation de cette hétérogénéité cellulaire avec l’émergence des analyses à l’échelle unicellulaire («  single cell  »), telles que la transcriptomique, l’épigénomique, la protéomique et, plus récemment, les stratégies multi-omiques intégrées. Ces techniques de pointe permettent désormais une cartographie fine et systématique des sous-populations cellulaires, offrant une résolution sans précédent sur la complexité fonctionnelle et phénotypique des cellules immunitaires. Ces nouvelles approches ont remis en cause la définition classique d’une cellule immunitaire selon des critères relativement stables (origine hématopoïétique, morphologie, expression de marqueurs de surface spécifiques éventuellement liés à leur fonction). Elles ont mis en évidence non seulement l’existence de sous-populations jusque-là indétectables par les méthodes antérieures, mais également la nature dynamique, temporelle et contextuelle de l’identité cellulaire [ 16 - 20 ].

Figure 1. Les avancées de la cytométrie pour un phénotypage de plus en plus approfondi des cellules immunitaires . Les avancées techniques réalisées au cours des vingt dernières années - qu’il s’agisse de l’augmentation du nombre de lasers, de l’amélioration continue des fluorochromes et des molécules couplées aux anticorps, de l’évolution des systèmes de détection vers des approches spectrales ou de masse, ou encore du développement d’outils bioinformatiques puissants capables de traiter un grand volume de données - ont transformé la cytométrie. Elles ont permis de passer d’une analyse limitée à quelques marqueurs cellulaires à une caractérisation simultanée de cinquante à cent marqueurs par échantillon. L’analyse, grâce à ces nouvelles techniques, de différents types d’échantillons biologiques (fluides, biopsies, tissus…) a permis de caractériser finement les différentes sous-populations de cellules immunitaires, visualisées sous forme de cartes UMAP (pour uniform manifold approximation and projection ), représentant la distribution des cellules selon l’expression de différents marqueurs de surface (ex. CD19, CD27, CD138, IgD). Ces avancées ont été cruciales pour décrire la diversité phénotypique des lymphocytes au sein du système immunitaire, et la comparer dans différents groupes d’individus (sains, malades, vaccinés, sensibles ou résistants aux traitements…).

Figure 1. Les avancées de la cytométrie pour un phénotypage de plus en plus approfondi des cellules immunitaires . Les avancées techniques réalisées au cours des vingt dernières années - qu’il s’agisse de l’augmentation du nombre de lasers, de l’amélioration continue des fluorochromes et des molécules couplées aux anticorps, de l’évolution des systèmes de détection vers des approches spectrales ou de masse, ou encore du développement d’outils bioinformatiques puissants capables de traiter un grand volume de données - ont transformé la cytométrie. Elles ont permis de passer d’une analyse limitée à quelques marqueurs cellulaires à une caractérisation simultanée de cinquante à cent marqueurs par échantillon. L’analyse, grâce à ces nouvelles techniques, de différents types d’échantillons biologiques (fluides, biopsies, tissus…) a permis de caractériser finement les différentes sous-populations de cellules immunitaires, visualisées sous forme de cartes UMAP (pour uniform manifold approximation and projection ), représentant la distribution des cellules selon l’expression de différents marqueurs de surface (ex. CD19, CD27, CD138, IgD). Ces avancées ont été cruciales pour décrire la diversité phénotypique des lymphocytes au sein du système immunitaire, et la comparer dans différents groupes d’individus (sains, malades, vaccinés, sensibles ou résistants aux traitements…).

Un exemple emblématique de cet aspect contextuel et dynamique est celui des macrophages tissulaires, longtemps considérés comme une population homogène issue des monocytes circulants. Les études de séquençage sur cellule unique ( single-cell RNA-seq) ont révélé une diversité fonctionnelle et transcriptionnelle remarquable selon le tissu d’origine, le contexte pathologique ou l’exposition à des signaux locaux [ 21 , 22 ]. De même, les lymphocytes T régulateurs (Treg), initialement identifiés par l’expression du facteur de transcription FOXP3 (forkhead protein 3) ainsi que celle de la chaîne α du récepteur de haute affinité de l’interleukine (IL)-2, CD25 (initialement appelé Tac), présentent en réalité des profils très variés selon leur localisation, leur activation et leur plasticité, avec des sous-ensembles spécialisés dans des fonctions tissulaires [ 23 , 24 ]. Des études « omiques » à l’échelle unicellulaire ont révélé pour les lymphocytes B, longtemps classés selon des marqueurs de surface canoniques (CD19, CD20, IgD, CD27…), une diversité transcriptionnelle et fonctionnelle bien plus large qu’initialement décrite. Les études single-cell RNA-seq ont révélé de nouveaux sous-types de lymphocytes B, des signatures spécifiques du tissu analysé ou liées au contexte pathologique (maladies infectieuses, maladies auto-immunes, cancers) ainsi que des états fonctionnels dynamiques, comme l’épuisement fonctionnel ( exhaustion ), jusque-là peu décrits dans ces cellules [ 25 - 28 ]. La prévision ou la modélisation d’une fonction immunitaire potentielle repose désormais sur une analyse combinée de signatures moléculaires intégrées prenant en compte les profils génétiques, épigénétiques, protéiques (expressions intracellulaires et membranaires), et les profils métaboliques [ 29 , 30 ]. Ces signatures vont refléter non seulement l’identité de la cellule, mais aussi son état fonctionnel, sa trajectoire développementale et ses interactions avec le microenvironnement, et dépendront du contexte spatio-temporel et physiopathologique.

L’une des applications cliniques majeures en immuno-oncologie de ces nouvelles approches «  single-cell  » est l’utilisation de ces signatures moléculaires immunitaires pour comprendre les mécanismes de résistance aux thérapies actuelles du cancer [ 31 , 32 ]. L’immunologie de ces quarante dernières années a été marquée par des progrès constants liés aux avancées techniques et à l’augmentation de nos connaissances du système immunitaire et de son fonctionnement.

La tourmente terrible provoquée par l’épidémie du syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) due au virus de l’immunodéficience humaine (VIH), a représenté un défi majeur adressé notamment au monde des immunologistes, chercheurs et cliniciens, relevé au travers d’une quantité impressionnante de travaux de recherche visant à mieux comprendre les dysfonctionnements du système immunitaire engendrés par ce virus afin de mettre au point un vaccin protecteur [ 33 ] et/ou des anticorps protecteurs [ 34 , 35 ], des objectifs malheureusement pas encore atteints malgré les immenses efforts déployés, même si des résultats encourageants ont été récemment obtenus. Cette tourmente du début des années 1980 a stimulé les recherches en immunologie, jalonnées de grandes découvertes dont certaines ont joué un rôle essentiel pour le développement des immunothérapies. Onze ans après la publication de César Milstein et Georges Köhler en 1975 [ 3 ], le premier anticorps monoclonal, le muromonab-CD3 (anti-CD3) reçoit en 1986 la première autorisation de mise sur le marché d’un anticorps monoclonal de la part de la Food and Drug Administration (FDA) américaine, pour la prévention du rejet aigu d’allogreffes d’organes (rein, cœur, foie) [ 9 , 36 , 37 ]. Ce succès ouvre alors la voie au développement industriel des anticorps à usage thérapeutique. Ce développement va cependant connaître des années difficiles après l’échec majeur que constitua le refus de la FDA en 1992 d’autoriser la mise sur le marché d’un anticorps humain anti-lipopolysaccharide (LPS), le nébacumab, comme thérapie du choc septique [ 38 ]. Cet échec a alors jeté un doute très important sur le futur industriel des anticorps monoclonaux à usage thérapeutique et provoqué un abandon massif des investissements financiers dans ce domaine. Ce n’est qu’à la fin des années 1990, en 1997 et 1998, qu’un nouveau départ est donné, une seconde chance pour le champ des anticorps à usage thérapeutique, avec l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis, et bientôt en Europe, d’anticorps qui vont parfois révolutionner le traitement de quelques maladies, cancéreuses (lymphome non hodgkinien), auto-immunes et/ou inflammatoires (arthrite rhumatoïde, maladie de Crohn) et… infectieuse (bronchiolite due au virus respiratoire syncytial). Les indications thérapeutiques des anticorps vont progressivement s’étendre à des maladies très diverses, notamment au cours des dix dernières années, comme la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA), la dermatite atopique (eczéma), l’asthme sévère, la maladie d’Alzheimer, ou l’hypercholestérolémie.

Mais, tout au long des années 1985-2025, les efforts de recherche ne se sont pas limités à la recherche translationnelle pour faire des anticorps de nouveaux médicaments. Les laboratoires académiques d’immunologie fondamentale ont jalonné toutes ces années de nouvelles découvertes à la suite de la compréhension des mécanismes génétiques à l’origine de la diversité des anticorps [ 39 ], couronnée par le prix Nobel de physiologie ou médecine attribué à Susumu Tonegawa en 1987. Des mécanismes enzymatiques participant également à la diversité des anticorps, mais aussi à l’origine de la commutation de classe et de l’introduction de mutations dans les domaines variables des anticorps, permettant la sélection des lymphocytes B producteurs d’anticorps de forte affinité lors des réponses secondaires, sont alors décrits [ 40 - 45 ]. D’autres immunologistes vont découvrir les mécanismes intimes de la cytotoxicité cellulaire dirigée contre les cellules infectées par des virus et les cellules cancéreuses, une immunité exercée par des lymphocytes T spécialisés, à la suite des travaux pionniers de Peter Doherty et Rolf Zinkernagel, couronnés par le prix Nobel en 1996 [ 46 ]. Des analyses moléculaires portant sur ces cellules vont aboutir à la définition de molécules aux activités fonctionnelles loin de celles initialement attendues, comme la protéine Cytotoxic T Lymphocyte Antigen (CTLA)-4 [ 47 ], les protéines Lymphocyte Activation Gene (LAG)-3 [ 48 ] et Programmed Cell Death 1 (PD-1) [ 49 ], ou des cytokines comme l’interleukine (IL)-17 [ 50 , 51 ] et au concept de synapse immunologique décrivant cette « zone de contact », cette « interface » [ 52 , 53 ] entre lymphocyte T (ou par extension entre cellules immunitaires, comme par exemple les cellules Natural Killer , NK) et cellule cible et les interactions moléculaires complexes qui surviennent alors entre ces cellules [ 54 , 55 ]. Ces progrès concernant les connaissances des mécanismes moléculaires gouvernant l’activité des cellules de l’immunité adaptative, lymphocytes B et lymphocytes T, vont connaître un âge d’or, avec le clonage et la caractérisation biochimique et fonctionnelle des protéines participant à ces complexes multimoléculaires qui forment les récepteurs de l’antigène à la surface des lymphocytes B, les BCR ( B cell receptor ) [ 56 , 57 ], et des lymphocytes T, les TCR ( T cell receptor ) [ 58 - 62 ]. Ces protéines associées vont s’avérer être les responsables directs de la transduction des signaux à l’intérieur de ces cellules et de leur contrôle par l’intermédiaire de processus de phosphorylations et déphosphorylations les affectant. Des motifs moléculaires cibles de ces phosphorylations et déphosphorylations, certains appelés à partir de 1994 ITAM ( immunoreceptor tyrosine-based activation motifs ) et d’autres, un peu plus tard, ITIM ( immunoreceptor tyrosine-based inhibition motifs ), vont être mis en évidence dans les régions intracellulaires des molécules du BCR et du TCR [ 63 ] et en étudiant d’autres récepteurs exprimés à la surface des lymphocytes B [ 64 ], des mastocytes et des cellules NK (natural killer ), les récepteurs pour la région Fc des immunoglobulines G (IgG) et E (IgE) (RFcγ et RFceI), associés également dans ces dernières cellules à certaines des protéines faisant partie du TCR [ 65 - 68 ]. Ces découvertes permettent alors le décryptage détaillé des cascades de signalisation activant et régulant les lymphocytes B et les lymphocytes T. À ces nouvelles connaissances sur les voies d’activation des lymphocytes B et T vont s’ajouter des découvertes majeures concernant les cytokines et leurs récepteurs, désormais connues pour être indispensables au dialogue intercellulaire, notamment à la prolifération et à la fonctionnalité des lymphocytes B et des lymphocytes T. Ces découvertes faites simultanément par de nombreux groupes de recherche à travers le monde ont permis notamment la distinction, d’abord chez la souris, entre lymphocytes T auxiliaires (ou Th, pour T helper ) en sous-populations TH1 et TH2 en fonction des cytokines que ces sous-populations produisent [ 69 , 70 ], cytokines dont certaines régulent le choix de la classe des anticorps produits [ 71 ]. Associées à des études familiales d’immunogénétique, toutes ces connaissances vont conduire aux premiers essais de thérapie génique [ 72 , 73 ] chez des enfants présentant une immunodéficience combinée sévère (SCID, pour severe combined immunodeficiency ) liée à l’X due à une mutation de la chaîne γc, une chaîne partagée par les récepteurs de nombreuses cytokines (IL-2, 4, 7, 9, 15, 21) indispensables au développement des lymphocytes T et des cellules NK et à une fonctionnalité correcte des lymphocytes B [ 74 ]. L’immunogénétique des immunodéficiences va particulièrement se tourner vers les maladies infectieuses et mettre en évidence le rôle critique des interférons de type I dans de nombreuses maladies infectieuses dues à des bactéries ou des virus [ 75 , 76 ].

Un autre champ de connaissances va connaître également une croissance exponentielle au cours des années 1990 ! Les immunologistes s’interrogeaient depuis de nombreuses années sur l’une des caractéristiques essentielles des cellules de l’immunité, leurs capacités à circuler puis migrer et se localiser dans différents organes et tissus. Une nouvelle classe de molécules contrôlant ces migrations et ces localisations va alors entrer en scène, les chimiokines et leurs récepteurs, produits et/ou exprimés notamment par les cellules immunitaires [ 77 - 79 ]. Précédés de nombreuses études sur les molécules d’adhérence permettant notamment la sortie des cellules immunitaires des vaisseaux sanguins et lymphatiques, ainsi que des vaisseaux sanguins post-capillaires, les HEVs ( high endothelial venules ) [ 80 ], les études des chimiokines permettent de mettre au jour un réseau complexe de molécules jouant un rôle central dans la dynamique des cellules de l’immunité.

Mais comment relier cette immunité adaptative, exercée par les lymphocytes B et les lymphocytes T à cette immunité innée, immédiate et, pendant longtemps pensée comme dépourvue de toute mémoire de son activation par des pathogènes, exercée par les cellules myéloïdes ? La réponse viendra en partie de travaux visant à définir les molécules à l’origine de la reconnaissance d’organismes pathogènes par les cellules myéloïdes, notamment monocytes et macrophages, et de leur activation. Cependant, définir ces couples, motifs moléculaires partagés par de nombreux pathogènes et récepteurs/détecteurs de ces motifs, s’avéra être une recherche de longue haleine, initiée notamment par Charles Janeway et Ruslan Medzhitof à l’université de Yale [ 81 - 84 ] et Polly Matzinger aux National Institutes of Health (NIH) [ 85 , 86 ], pour aboutir aux concepts de signaux de danger donnés par les PAMPs (pathogen-associated molecular patterns ), ou les DAMPs ( damage-associated molecular patterns ) et leurs récepteurs, les PRRs (pattern recognition receptors ). Comme souvent dans la recherche, une compréhension détaillée des mécanismes d’activation de l’immunité innée vint d’autres travaux, menés par l’équipe de Bruce Beutler à Dallas et à La Jolla [ 87 , 88 ] et, à Strasbourg, par celle de Jules Hoffmann [ 89 , 90 ], ayant permis la découverte des récepteurs Toll-like des mammifères, homologues des récepteurs Toll de la drosophile et essentiels au déclenchement d’une réponse immunitaire innée [ 91 ], couronnés par le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2011. Encore fallait-il définir le responsable cellulaire faisant le lien entre l’immunité innée et l’immunité adaptative, notamment les lymphocytes T. C’est Ralf Steinman qui va apporter la réponse : sa découverte des cellules dendritiques avec Zanvil Cohn, décédé quelques années avant l’attribution du prix Nobel [ 92 ], et, surtout, de leur rôle de cellules « recruteuses » et activatrices des lymphocytes T grâce à un système de présentation antigénique sophistiqué [ 93 , 94 ], ouvrant la voie à une nouvelle immunothérapie cellulaire fondée sur un ciblage et, parfois une ingénierie, des cellules dendritiques, à des fins vaccinales, tant contre des virus comme le VIH que contre des cellules tumorales dans les cancers [ 95 ]. Tous ses découvertes lui vaudront le prix Nobel la même année que Beutler et Hoffmann [ 96 ], qu’il reçoit le jour de son décès. Mais il avait fallu, auparavant, que d’autres chercheurs, à la suite des travaux pionniers de Peter Doherty et Rolf Zinkernagel, établissent les mécanismes moléculaires précis de la présentation des peptides antigéniques par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I et II aux TCR des lymphocytes T [ 97 - 102 ] ! Toutes ces découvertes sur le dialogue entre immunité innée et immunité adaptative, au premier rang duquel cellules dendritiques et lymphocytes T, vont stimuler les recherches sur l’immunothérapie cellulaire et les vaccins, par le biais de manipulation de l’un ou l’autre de ces partenaires. Il est vrai que la découverte du T Cell Growth Factor (TCGF), l’IL-2, à la fin des années 1970, avait déjà stimulé bon nombre d’essais thérapeutiques en cancérologie dès 1985, notamment par Steve Rosenberg [ 103 - 105 ], essais qui s’étaient rapidement complexifiés avec la découverte d’antigènes tumoraux présentés aux lymphocytes T à la fin des années 1980 [ 106 - 108 ] et l’expansion ex vivo des TILs ( tumor-infiltrating lymphocytes ) grâce à l’IL-2. Ce foisonnement de travaux sur les cellules dendritiques et les lymphocytes T va en effet conduire à deux innovations aux potentiels thérapeutiques qui vont se révéler majeurs… quelques deux décennies (et beaucoup d’autres travaux) plus tard : la première description de l’induction d’un effet vaccinal protecteur lié au ciblage de cellules dendritiques par des liposomes contenant un ARNm codant une protéine du virus influenza, induisant la présence de lymphocytes T spécifiques protecteurs [ 109 ], qui conduira la biologiste moléculaire Katalin Karikó et l’immunologiste Drew Weissman à la mise au point des vaccins à ARN [ 110 , 111 ], une découverte majeure permettant de lutter efficacement contre les pandémies virales, comme celle de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) due au coronavirus SARS-CoV-2 ( severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 ), ce qui leur vaudra l’attribution du prix Nobel de physiologie ou médecine en 2023 [ 112 ] ; la première description d’un lymphocyte T exprimant un fragment d’anticorps à sa surface capable de transduire un signal d’activation conduisant à une cytotoxicité cellulaire par Zelig Eshar qui nommera ce type de cellules les T-bodies [ 113 , 114 ], rebaptisés CAR-T ( chimeric antigen receptor ) plus de vingt ans plus tard [ 115 , 116 ], une ingénierie directement issue des découvertes fondamentales concernant la signalisation des lymphocytes T [ 45 - 55 ] et de l’ingénierie des anticorps avec la mise au point des fragments simples chaînes (scFv, pour single chain Fv ) [ 117 - 119 ], et leur expression à la surface des bactériophages puis des cellules eucaryotes (levures et cellules de mammifères) [ 120 - 122 ]. Cette ingénierie de peptides et de fragments d’anticorps (Fab et scFv), à la surface des phages vaudra d’ailleurs le prix Nobel de chimie à George Smith et Gregory Winter en 2018 [ 123 ].

Bien évidemment, la question de la régulation des réponses immunitaires pour éviter leur emballement conduisant à des processus autoimmuns, voire des maladies auto-immunes, a hanté les immunologistes dès le début des années 1980. Après beaucoup de tâtonnements autour de la définition des lymphocytes T suppresseurs [ 124 , 125 ], deux découvertes majeures vont enfin apporter quelques réponses sur cette question : d’une part, comme cité au début de cet article, une population particulière de lymphocytes T va démontrer dans des expériences menées in vitro et in vivo , sa capacité régulatrice : les lymphocytes T régulateurs (Treg), d’abord décrits par Sakaguchi et ses collègues [ 12 , 13 ] ; d’autre part, des molécules exprimées par les lymphocytes T prévenant leur activation vont être découvertes : la molécule CTLA-4, initialement reliée à une population T cytotoxique [ 47 ] s’avère être un puissant point de contrôle de l’activation lymphocytaire T [ 126 ], dont l’inhibition par un anticorps monoclonal anti-CTLA-4 permet de restaurer une activité anti-tumorale dans un modèle murin de mélanome [ 127 ]. La molécule PD-1, initialement pensée comme une molécule liée à l’apoptose [ 49 ], s’avère être également, dans un modèle murin tumoral, un puissant inhibiteur de la réponse cellulaire T, qui peut être neutralisé à l’aide d’un anticorps antagoniste [ 128 ]. La neutralisation de l’activité de ces deux molécules, CTLA-4 et PD-1 ou du ligand de cette dernière molécule, PD-L1, exprimé notamment sur les cellules tumorales, est rapidement devenue le gold standard d’un nouveau type d’immunothérapie anti-tumorale, le traitement par ICB ( immune checkpoint blocker ), et a conduit à des réponses cliniques à long terme dans différentes tumeurs solides comme le mélanome métastatique, cependant dans un nombre limité de patients. Ces travaux ont conduit James Allison et Tasuku Honjo à recevoir le prix Nobel de physiologie ou médecine en 2018 [ 129 ]. Ces travaux sur l’immunorégulation des réponses immunes par les lymphocytes T régulateurs ont ouvert la voie à la définition d’autres populations cellulaires régulatrices, comme les lymphocytes B régulateurs (Breg) et les cellules myéloïdes suppressives (ou MDSC pour myeloid-derived suppressor cells… ), même si ces entités cellulaires restent difficiles à définir du fait d’activités concomitantes dont certaines ne sont pas suppressives et de la forte plasticité de ces cellules… C’est à partir des années 1990 que s’est renforcée l’idée qu’il existe tout un enchevêtrement complexe de cellules immunitaires résidentes ou recrutées au sein des tissus, ayant des rôles activateurs ou inhibiteurs, un microenvironnement parfois concentré sous forme d’agrégats lymphoïdes s’organisant en structures lymphoïdes tertiaires, retrouvées dans des contextes physiopathologiques d’infections virales, de maladies auto-immunes ou de tumeurs solides [ 130 - 132 ]. De nombreux travaux ont alors montré que ces structures partagent beaucoup de similitudes avec les organes lymphoïdes secondaires, lieux privilégiés où s’élaborent les réponses adaptatives, notamment au niveau des centres germinatifs [ 133 ] et sont associées aux réponses aux traitements anti-points de contrôle de l’immunité [ 134 ], ouvrant la voie à une nouvelle vision de l’immunothérapie où l’enjeu central devient la manipulation de ces structures lymphoïdes pour en faire les lieux in situ d’effecteurs cellulaires thérapeutiques [ 135 ] ou, au contraire, bloquer leur activité dans les maladies auto-immunes. La compréhension du microenvironnement immunitaire des tissus et de sa plasticité devient un objectif atteignable grâce aux techniques « omiques » et « sur cellule unique ( single cell ) » combinées à des techniques d’imagerie de plus en plus performantes et appliquées à de grandes cohortes de patients. Ainsi, l’analyse du microenvironnement immunitaire dans les tissus tumoraux (le TME, pour tumor microenvironment ), débutée au début des années 2000 [ 136 , 137 ] est devenue un parfait exemple de la puissance analytique de ces nouveaux outils. Cette puissance analytique est rendue nécessaire eu égard à l’extrême diversité des types cellulaires rencontrés au sein du système immunitaire, allant des cellules Natural Killer (NK) et de leur potentiel thérapeutique, notamment en oncologie [ 138 ], aux populations lymphocytaires Tγd à la frontière de l’immunité innée et adaptative [ 139 ].

L’acquisition de données « omiques » et « cellule unique ( single cell ) » massives grâce à l’utilisation d’outils bio-informatiques et d’imagerie de plus en plus importante et performante, a conduit à interroger plus profondément encore la plasticité phénotypique, fonctionnelle et temporelle des cellules immunitaires comme par exemple les macrophages [ 140 ] ou les cellules lymphoïdes innées (ILC, pour innate lymphoid cells ) [ 141 ], ainsi que les relations des cellules du système immunitaire inné et adaptatif avec d’autres acteurs cellulaires présents dans les tissus, comme les neurones [ 142 ], ou avec les micro-organismes du microbiote [ 143 ]. Une nouvelle page de l’histoire de l’immunologie est sans nul doute en train de s’écrire, avec d’importantes retombées attendues pour les biothérapies…

Les auteurs tiennent à saluer les remarquables contributions à l’immunologie fondamentale et clinique faites par leurs collègues francophones au cours de ces quarante dernières décennies, qu’ils soient cités ou pas dans cet article .

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. Les auteurs précisent que ce texte ne cherche pas à être exhaustif vis-à-vis de toutes les très nombreuses découvertes faites en immunologie (trogocytose, exosomes, nétose…etc) mais à rendre compte du basculement de l’immunologie fondamentale vers l’immunothérapie .