Vers la fin des années 1980 – médecine/sciences vivait alors ses premiers printemps – le projet de séquençage de l’ensemble du génome humain émerge. Ses premiers promoteurs viennent plutôt du monde de la physique, et il est sévèrement critiqué dans la communauté des biologistes car considéré comme un projet extraordinairement coûteux (on parle de milliards de francs), et probablement irréalisable : à l’époque la plus longue séquence d’ADN jamais déchiffrée, le chromosome III de la levure, ne mesure que 315 kilobases, alors que l’ADN humain (sous sa forme haploïde) comporte trois milliards de bases. De plus, on sait que les gènes proprement dits (on pense qu’il en existe une centaine de milliers) ne représentent que 2 à 3 % de cet ADN : on va donc dépenser beaucoup d’argent et d’efforts pour déchiffrer ce que beaucoup appellent du junk DNA , des scories de l’évolution sans rôle précis et sans importance fonctionnelle. Certains pourtant sont séduits par ce grand projet dont ils attendent des retombées techniques, cognitives et surtout médicales ( Figure 1 ). Le « Projet Génome Humain » démarre vers 1989-1990, principalement aux États-Unis et en Grande-Bretagne (rejoints plus tard par la France, le Japon et quelques autres).
Les débuts sont difficiles : problèmes de coordination, échec cuisant d’un projet de séquençage de la bactérie Escherichia coli (pourtant « seulement » quatre millions de bases) lancé au Japon… Le vent commence à tourner quand, à la surprise générale, le Généthon créé par l’Association française contre les myopathies (AFM) produit en 1992 une carte génétique et une carte physique de l’ensemble du génome [ 1 ]. La carte physique s’avérera peu utilisable en raison du fréquent chimérisme 1 des YAC ( yeast artificial chromosomes ) qui la sous-tendent, mais la carte génétique est d’excellente qualité, avec un très grand nombre de marqueurs facilement exploitables, et représente un progrès essentiel. Les équipes de génétique médicale, jusque-là peu favorables au Projet Génome Humain, perçoivent tout l’intérêt de cette carte qui facilite considérablement la localisation du gène impliqué dans une maladie – préalable indispensable à son identification. De ce fait, la communauté devient beaucoup plus favorable à la poursuite du programme. Le séquençage proprement dit, toujours fondé sur la méthode inventée par Fred Sanger en 1977 [ 2 ], est maintenant organisé de manière industrielle, quasiment militaire, et une équipe britannique en fait une belle démonstration en séquençant sans accroc l’ADN du nématode (cent millions de bases) [ 3 ]. Après une course entre le projet public et une entreprise ambitieuse et performante, la première séquence du génome humain paraît finalement début 2001 [ 4 , 5 ] ( Figure 2 ). Elle est encore imparfaite, avec des milliers de « trous 2, », mais elle sera vite améliorée avec une version « finie » 3 en avril 2003 [ 6 ]. Une surprise dès le début de son exploitation : le nombre de gènes (environ 20 000) est très inférieur à ce à quoi on s’attendait ( Figure 3 ). Plus ennuyeux : les séquences de tous ces gènes que l’on découvre (la plupart étaient jusque-là inconnus) ne nous disent en général pas grand-chose sur le rôle qu’ils jouent dans l’organisme, et seule une étude approfondie, longue et délicate, est susceptible d’éclairer le fonctionnement de chacun d’eux. La voie du gène à la fonction, et plus encore au médicament, est beaucoup plus ardue qu’on ne l’imaginait, et l’appétit des industriels pour ces recherches décroît fortement avec la prise de conscience du long chemin qu’il reste à parcourir avant de déboucher sur des applications. Mais la connaissance de la séquence du génome humain va être cruciale pour nombre de recherches, tandis que la technologie progresse très rapidement.
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Couvertures des revues Nature et Science relatant les premiers résultats du séquençage du génome humain
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Il est rare qu’une découverte scientifique donne lieu à publication la même semaine et avec le même titre dans ces deux revues prestigieuses. Nature that featured the Human Genome, Volume 409 Issue 6822, 15 February 2001. Reproduit avec l’autorisation de Springer Nature. Science Volume 291, Issue 5507, 16 Feb 2001. Reproduit avec l’autorisation de AAAS. © Ann Cutting (cutting.com).
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Publicité de l’entreprise Incyte (1992)
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Cette firme affirmait avoir établi un catalogue complet des gènes humains grâce au séquençage systématique d’ADNc – et commercialisait l’accès à ces données à l’intention de l’industrie pharmaceutique. Elle se vantait de détenir 60 000 gènes « disponibles nulle part ailleurs » alors que, comme on le sait maintenant, nous portons moins de 25 000 gènes dans notre ADN…
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En 2025, le paysage a bien changé. Les techniques de séquençage, qui n’avaient pas fondamentalement évolué au cours des dix années du Projet Génome Humain, ont fait des progrès fantastiques [ 7 ]. Le séquençage du premier génome humain avait pris dix ans et coûté au moins un milliard de dollars : aujourd’hui un tel résultat peut être obtenu en quelques heures et pour quelques centaines de dollars, ce qui ne va d’ailleurs pas sans poser quelques problèmes d’éthique et de confidentialité. Un « séquenceur » à nanopores peut se glisser dans la poche d’une veste ([ 8 , 9 ], tandis que les machines de laboratoire les plus productives sont capables de lire près de deux cents génomes humains en une semaine. Et l’ADN peut être lu même s’il est en très petite quantité (dans le bulbe d’un cheveu) ou largement dégradé (dans un ossement vieux de quarante mille ans) [ 10 , 11 ]. Ainsi, le séquençage est devenu un outil puissant, accessible et versatile. Il est de plus en plus pratiqué pour les « balayages du génome » (GWAS, genome-wide association studies ) à la recherche de gènes influençant des caractères complexes, et pour la mise au point de « scores polygéniques 4 » quantifiant l’effet des variants [ 12 ]. L’anthropologie, elle, a été révolutionnée par le séquençage de nombreux individus qui a profondément changé notre vision de la structure et de l’histoire des populations humaines. La possibilité d’accéder à la séquence de l’ADN ancien a révélé la complexité de l’histoire des hominidés et montré que chacun de nous porte un peu d’ADN de Néandertal [ 13 ]. N’oublions pas l’essor des approches « cellule unique » grâce auxquelles on peut accéder au génome et au transcriptome de cellules individuelles [ 14 ], ni celui des techniques de « biologie spatiale » qui parviennent à combiner ces informations avec la connaissance de la position de la cellule concernée au sein du tissu ou de l’organe étudiés [ 15 ]. Le remarquable succès remporté tout récemment dans la compréhension du mécanisme de la maladie de Huntington montre la puissance de ces approches, qui ont permis de résoudre un mystère vieux de plus de quarante ans… [ 16 , 17 ].
Il est donc bien loin le temps où, chercheur encore à la paillasse, je m’émerveillais de pouvoir lire des séquences de quelques centaines de bases sur l’autoradiographie d’un gel de polyacrylamide… L’accès à l’ADN et à sa séquence s’est complètement banalisé, et joue un rôle essentiel dans de multiples domaines. Je n’ai pas évoqué ici l’étude des espèces eucaryotes et de leurs relations évolutives, ni celle du microbiome, domaines eux aussi révolutionnés par le recours systématique au séquençage de l’ADN [ 18 , 19 , 20 ]. Les progrès techniques continuent, et des firmes nouvelles menacent sérieusement l’entreprise Illumina , jusque-là ultradominante [ 21 ]. La séquence des ADN n’a pas fini d’éclairer la biologie : cela n’a finalement rien d’étonnant vu le rôle central de cette molécule dans le monde vivant…
