Il est nécessaire de réaliser une échographie abdominale afin de rechercher une cause intra ou extra-hépatique à la cholestase. Une élastométrie (par exemple par Fibroscan®), qui mesure l’élasticité du foie en kilopascals (kPa) afin d’évaluer le degré de fibrose du foie, doit être réalisée chez tout patient et permettra de différencier une CBP débutante d’une CBP avec fibrose avancée. Une étude française publiée en 2022 identifie des patients à risque faible, modéré ou élevé en utilisant les seuils de 8 et 15 kPa qui correspondent à une fibrose significative et à une cirrhose, respectivement. Les patients à risque modéré (8 à 15 kPa) et élevé (> 15 kPa), représentant 40 % de la cohorte, présentent respectivement 4 fois et 16 fois plus d’évènements cliniques que le groupe à risque faible (< 8 kPa). Les évènements cliniques sont définis par le décès, la transplantation hépatique ou l’inscription sur liste d’attente de transplantation et les complications de cirrhose (rupture de varice, ascite, encéphalopathie hépatique, carcinome hépatocellulaire) [ 8 ].

Le suivi de la CBP devra comporter des mesures d’élastométrie de contrôle. En effet, l’évolution de l’élasticité hépatique est un marqueur pronostique utilisable dans la CBP comme démontré dans une étude multicentrique rétrospective menée chez 3 078 patients traités par de l’acide ursodésoxycholique (AUDC), suivis par élastométrie entre 2003 et 2022 et publiée en décembre 2024. Après ajustement (notamment sur l’élastométrie à l’inclusion), toute variation relative de l’élastométrie est associée à la survenue d’évènements cliniques graves (complications de cirrhose, transplantation hépatique ou décès). À titre d’exemple, une variation annuelle de 20 % de l’élastométrie est associée à un HR ² de 2,13 (1,89-2,45) en cas d’augmentation, et à un HR de 0,40 (0,33-0,46) en cas de diminution [ 9 ].

L’acide ursodéxoxycholique (AUDC) est un acide biliaire naturel dont le mode d’action repose sur divers mécanismes. Il rend la bile plus hydrophile, augmente le flux biliaire notamment via l’activation de l’expression du transporteur des phospholipides vers la bile ABCB4 (ATP-binding cassette subfamily B member 4 ) ⁴ , a un effet anti-apoptotique et entre en compétition avec la réabsorption iléale des acides biliaires endogènes [ 20 ]. L’AUDC permet une amélioration histologique et un gain de survie sans transplantation [ 21 – 24 ] et doit être introduit dès le diagnostic quel que soit le degré de fibrose. La tolérance du traitement est bonne, le principal effet indésirable étant la diarrhée. Cependant, d’après le score GLOBE, 40 % des patients sous AUDC ont une survie sans transplantation plus courte que des individus sains et comparables [ 25 ].

En cas d’absence de réponse à l’AUDC, il faut en premier lieu rechercher un défaut d’observance, une association à une hépatite auto-immune ou à d’autres maladies auto-immunes pouvant être à l’origine de perturbation des tests hépatiques (maladie cœliaque, hyperthyroïdie, hypothyroïdie). Ensuite, l’absence de réponse, au vu du pronostic défavorable qui y est associé doit faire proposer l’incrémentation des thérapeutiques.

L’acide obéticholique est un acide biliaire qui agit comme agoniste du récepteur FXR ⁵ ( farnesoid-X receptor) avec des propriétés anti-cholestatiques et anti-fibrosantes. Son efficacité sur les paramètres biologiques est bien établie depuis l’étude contrôlée randomisée en double aveugle POISE qui compare après stratification, selon la poursuite d’un traitement par AUDC et selon les critères de Paris-1, l’efficacité d’un traitement par acide obéticholique à un placebo, chez des patients avec intolérance ou inefficacité de l’AUDC. Le taux d’efficacité biochimique évalué à 12 mois est significativement différent chez les patients traités par acide obéticholique [ 26 , 27 ] ( Tableau I ).

Tableau I. Traitement Étude Objectif principal Groupes Résultats Acide obéticholique POISE PAL < 1,67 LSN associées à une réduction de 15 % par rapport à la valeur initiale et à une bilirubine ≤ LSN Évaluation à 12 mois Placebo (n = 73) Acide obéticholique 5 mg majoré à 10 mg à 6 mois selon tolérance (n = 71) Acide obéticholique 10 mg (n = 73) 10 % 46 % 47 % (p < 0,001 pour les groupes OCA VS placebo) Bézafibrate BEZURSO Normalisation des paramètres biochimiques (PAL, ASAT, ALAT, bilirubine, albumine, TP) Évaluation à 24 mois Placebo (n = 50) Bézafibrate 400 mg/j (n = 50) 0 % 31 % Différence 31 % (IC 95 %, 10 à 50 ; P <0,001) Elafibranor ELATIVE PAL < 1,67 LSN associées à une réduction de 15 % par rapport à la valeur initiale et à une bilirubine ≤ LSN Évaluation à 52 semaines Placebo (n = 53) Elafibranor 80 mg (n = 108) 4 % 51 % Différence 47 % ( IC 95 %, 32 à 57 ; P <0,001) Séladelpar RESPONSE Identique à l’étude ELAFIBRANOR Placebo (n = 65) Seladelpar 10 mg (n = 128) 20 % 61,7 % Différence 41,7 % ( IC 95 %, 27,7 à 53,4; P <0,001) Les nouveaux traitements dans la cholangite biliaire primitive .

Une amélioration de la survie sans transplantation des patients de l’étude POISE comparée à des patients contrôles des registres GLOBAL-PBC et UK-PBC a par la suite été démontrée [ 28 ].

Le principal effet indésirable du traitement est la majoration du prurit pouvant conduire à l’arrêt du traitement dans 10 à 25 % des cas [ 26 , 27 ].

Malgré ces premiers résultats encourageants, l’étude multicentrique randomisée contrôlée COBALT n’a pas permis de confirmer le bénéfice clinique du traitement faute d’avoir pu être menée à son terme ; d’autres études ont démontré un risque accru de décompensation de maladie hépatique sous traitement chez les patients présentant une cirrhose avancée (score de Child-Pugh B) [ 29 ]. Actuellement, ce médicament dispose toujours d’une autorisation de mise sur le marché dans cette indication mais la molécule reste peu utilisée en raison de discussions en cours sur son remboursement (actuellement seulement disponible dans le cadre d’une demande d’accès compassionnel).

Les fibrates, utilisés comme hypolipémiants depuis les années 1960, sont des agonistes des récepteurs nucléaires PPAR ( peroxisome proliferator-activated receptors ). Les PPAR sont des facteurs de transcription dont on connaît 3 isoformes : α, γ et δ. Tous les fibrates sont des agonistes majoritaires de PPAR-α, et agissent donc sur le catabolisme des acides gras et la synthèse des acides biliaires. Le bézafibrate possède également une affinité pour les isoformes γ et δ avec pour conséquence un effet anti-inflammatoire.

L’efficacité biologique du bézafibrate a été démontrée par l’essai BEZURSO. Cet essai contrôlé randomisé sur 100 patients poursuivant un traitement par AUDC avec absence de réponse biochimique selon les critères de Paris-2 auquel est adjoint un placebo ou du bézafibrate à la posologie de 400 mg/j (à libération prolongée), a démontré une normalisation des paramètres biochimiques chez 31 % des patients du groupe bézafibrate contre aucun patient du groupe placebo. Bien que le critère de jugement principal soit atteint (normalisation biologique complète deux ans après le début du traitement), le relatif manque de puissance de cette étude n’a pas permis de démontrer l’efficacité du traitement sur la réduction des événements hépatiques cliniques [ 30 , 31 ] ( Tableau I ).

Avant l’essai BEZURSO, les fibrates (principalement bézafibrate et fénofibrate) avaient été utilisés de longue date par les investigateurs japonais. À titre d’exemple, une étude rétrospective japonaise a démontré une diminution de la mortalité toute cause, ou besoin de transplantation hépatique, avec un HR de 0,325 (intervalle de confiance (IC) de 95 % : 0,197-0,547 ; p < 0,0001), et une diminution de la mortalité de cause hépatique ou de transplantation hépatique avec un HR de 0,27 (95 % IC : 0,137-0,565 ; p < 0,0001), lors de l’adjonction du bézafibrate à l’AUDC [ 32 ].

Les principaux effets indésirables sont des myalgies et élévation de créatinine avec une tolérance restant satisfaisante. En effet, dans l’étude BEZURSO des myalgies sont décrites pour 20 % des patients traités par fibrates contre 10 % des patients traités par placebo, et il est observé une élévation de créatinine avec aggravation du stade de maladie rénale chronique pour un seul patient sur les 50 traités par bézafibrate. À la différence de l’acide obéticholique, on observe une amélioration du prurit lors d’une amélioration des paramètres biologiques.

Enfin, les recommandations de l’association européenne du foie (EASL), en 2017, soulignent la nécessité d’une attention particulière quant à l’importance de ne pas prescrire d’anti-inflammatoires non stéroïdiens chez les patients sous fortes doses de fibrates. En effet, les fibrates inhibent le cytochrome P450 2C9 (CYP2C9), une enzyme impliquée dans la pharmacocinétique de ces molécules [ 1 ]. Malgré l’importance du niveau de preuve de son efficacité, l’utilisation du bézafibrate pour le traitement de la CBP reste hors de l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France.

Pour l’instant, la stratégie thérapeutique du traitement de la CBP repose sur une monothérapie AUDC ou une bithérapie AUDC + bézafibrate, ou AUDC + acide obéticholique. En l’absence de réponse thérapeutique suffisante sous bithérapie, des études rétrospectives non contrôlées en ouvert, évaluant la réponse à une trithérapie AUDC + fibrate + acide obéticholique, ont fourni des résultats prometteurs qui nécessiteront d’être évalués dans des études de phases 2 et 3 [ 33 , 34 ].

Deux essais récents de phase 3 ont testé l’adjonction d’un agoniste de PPAR à l’AUDC chez les patients non répondeurs à l’AUDC seul. Ces deux agonistes (élafibranor et séladelpar) ont comme mécanisme d’action complémentaire par rapport aux fibrates de cibler davantage PPAR delta. L’activation pharmacologique de PPAR-δ améliore la cholestase à la fois dans les hépatocytes et les cholangiocytes par répression de l’activité du cytochrome CYP7A1 (ou cholestérol 7-α hydroxylase), première enzyme de la synthèse des acides biliaires. L’action combinée des agonistes PPAR-δ sur les hépatocytes et les cholangiocytes représente un avantage par rapport aux agonistes PPAR-α qui ont une action très majoritairement hépatocytaire. Les agonistes de PPAR-δ ont également des propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrosantes en agissant sur les cellules étoilées et les cellules de Küpffer.

Le budésonide est un corticoïde à fort premier passage hépatique ayant moins d’effets indésirables que les corticoïdes systémiques classiques. Dans la CBP, il existe parfois des arguments histologiques (hépatite d’interface) ou biochimiques (élévation des transaminases) pour une part d’hépatite auto-immune concomitante. Plusieurs études ont suggéré une efficacité de l’adjonction du budésonide à l’AUDC sur les paramètres biochimiques et histologiques chez des patients ayant une CBP avec lésions histologiques d’hépatite d’interface. Le bénéfice est moins important et les effets indésirables plus fréquents chez les patients ayant une maladie plus avancée, raison pour laquelle le budésonide ne doit pas être utilisé chez les patients cirrhotiques. L’efficacité de la corticothérapie dans la CBP est sous-tendue par son action sur la part d’hépatite associée à la cholangite mais également par l’effet synergique prouvé in vitro du budésonide et de l’AUDC sur l’augmentation de l’expression au niveau biliaire de l’échangeur anion 2 chlore/bicarbonate.

L’étude BUC publiée en 2021 a comparé budésonide contre placebo chez des patients ayant une CBP avec inflammation histologique confirmée et réponse inadéquate après 6 mois de traitement par AUDC (définie comme des phosphatases alcalines sanguines > 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Le taux d’amélioration histologique (objectif principal) et la réponse biochimique (objectif secondaire) sont évalués en comparant un traitement par budésonide 9 mg/j + AUDC 12-16 mg/kg (n = 40) à un placebo + AUDC 12-16 mg/kg (n = 22). L’efficacité sur l’amélioration histologique n’a pas été démontrée dans cette étude. Cependant, seuls 12 des 40 patients du groupe budésonide et 8 des 22 patients du groupe placebo sont analysés en per protocole ⁶ . Le schéma de l’étude (et notamment la nécessité de deux biopsies) à l’origine d’un défaut de puissance et la faible proportion de patients ayant suivi le protocole de façon adéquate, expliquent probablement ce résultat négatif sur le critère de jugement principal. Enfin, on observe une différence significative sur les critères de réponses biochimiques en faveur du groupe budésonide [ 38 ].

Bien que les progrès des traitements médicaux aient permis un moindre recours à la transplantation hépatique dans la CBP, le nombre absolu de transplantations hépatiques pour CBP reste approximativement de 200 chaque année en Europe. Cela représentait 4 % des transplantations hépatiques en Europe en 2015 [ 39 ].

L’EASL recommande d’évaluer pour la transplantation hépatique les patients présentant une CBP compliquée de prurit réfractaire au traitement médical, de cirrhose décompensée (MELD > 15), d’ictère avec bilirubinémie supérieure à 50 μmol/L [ 1 ]. La survie à 5 ans de la transplantation hépatique pour CBP est de 80 % [ 40 ].

La CBP est une maladie auto-immune qui peut récidiver sur le greffon dans 30 à 50 % des cas, 10 ans post transplantation. Les facteurs de risque de récidive de la maladie sont un âge jeune à la transplantation, l’utilisation d’une immunosuppression par tacrolimus, la présence d’une cholestase post-transplantation. Plusieurs études ont prouvé l’efficacité d’un traitement par AUDC comme traitement préventif de la CBP récidivante, à poursuivre donc au long cours chez le patient transplanté dans cette indication, mais également comme traitement de la CBP récidivante sur le greffon [ 16 , 41 – 43 ].

L’altération de la qualité de vie des patients suivis pour CBP est principalement liée aux symptômes qui doivent faire l’objet d’un traitement adapté.

Afin de lutter contre le prurit, on peut proposer l’utilisation d’émollients ou d’eau froide. La cholestyramine peut être utilisée en prenant en compte son interférence avec l’absorption des médicaments, nécessitant d’attendre 2 à 4 heures de délai pour la prise des traitements.

Les autres traitements classiquement utilisés dans le prurit sont la rifampicine, la naltrexone, et la sertraline [ 1 ].

Une étude publiée dans le Lancet en 2017 a montré une diminution du prurit chez les patients traités par le linerixibat, un agoniste du transporteur de sels biliaires IBAT ( ileal sodium-dependent bile acid transporter ou ASBT apical sodium-dependent bile acid transporter ) responsable de la réabsorption iléale des acides biliaires. Cette nouvelle molécule pourrait être prometteuse dans cette indication et des études de phase 3 sont en cours afin de confirmer son efficacité [ 44 ]. D’autres inhibiteurs du transport iléal des acides biliaires sont disponibles ou en cours d’évaluation pour traiter les cholestases génétiques, comme le syndrome d’Alagille ou les cholestases familiales progressives (maralixibat, odevixibat).

Enfin, il est recommandé de rechercher et de traiter une anémie ou une hypothyroïdie afin d’améliorer l’asthénie. L’association de la maladie ou de ses traitements à l’ostéoporose invite à la supplémentation en vitamine D et en calcium.