Vignette (© L. Castellano).

Le sepsis (ou septicémie) est la forme la plus grave des infections et représente une des principales causes de décès en unités de soins intensifs [ 1 ]. Parmi ces patients, 50 à 75 % sont atteints de faiblesse neuromusculaire acquise en réanimation (FNAR) et ceux en choc septique voient leurs symptômes aggravés [ 2 ]. Si tous les muscles ne sont pas affectés, il semblerait que les muscles proximaux soient davantage touchés que les muscles distaux [ 3 ]. En particulier, l’atteinte des muscles respiratoires se traduit par un risque accru de déficience respiratoire et une difficulté à sevrer les patients de l’assistance ventilatoire. Pour les survivants, ces atteintes perdurent sur le long terme et impactent fortement leur qualité de vie [ 4 ].

En clinique, cette faiblesse neuromusculaire est diagnostiquée différemment selon l’état d’éveil des patients. Chez les patients conscients, la force de préhension peut être mesurée à l’aide d’un dynamomètre [ 5 ], et plusieurs scores peuvent être utilisés. À titre d’exemple, l’échelle développée par le Medical Research Council (MRC) évalue la force de cinq groupes de muscles et donne un score total sur 60. Un score inférieur à 48 reflète une faiblesse musculaire [ 6 ]. Pour les patients sédatés, des tests électrophysiologiques ne nécessitant pas d’acte volontaire ont été développés à des fins prognostiques, tels que l’électromyographie musculaire. Aussi, la stimulation magnétique non-invasive des nerfs permet d’induire une réponse musculaire qui peut être enregistrée via une électrode de surface ou via l’apposition d’un cathéter enregistrant les différences de pression endotrachéale dans le cas d’une contraction des muscles respiratoires [ 7 ]. Ces méthodes de diagnostic requièrent cependant la présence de spécialistes capables d’effectuer les évaluations et les analyses fonctionnelles. La mise en évidence des symptômes de la FNAR peut également être réalisée par des tests anatomiques, via une évaluation de la masse musculaire, par imagerie, par résonance magnétique, par ultrasonographie ou encore par tomographie, et ainsi aider à son diagnostic [ 8 ].

L’utilisation de modèles précliniques reproduisant les symptômes du sepsis a permis de comprendre en partie les processus responsables de cette faiblesse musculaire. Ces modèles possèdent chacun leurs avantages et leurs inconvénients, raison pour laquelle ils sont utilisés de façon complémentaire. À titre d’exemple, les modèles basés sur une infection polymicrobienne cherchent à mimer l’infection systémique observée chez les patients en choc septique (modèle dit de « ligature et perforation du cæcum  »), et les modèles basés sur une injection d’endotoxine (modèle LPS pour [lipopolysaccharides]) simulent une inflammation systémique sévère. Le plus souvent, les études réalisées sur ces modèles se concentrent sur le muscle diaphragmatique [ 10 – 16 ] ou les muscles des membres [ 9 , 17 ] et peuvent être associées à une immobilisation musculaire, ce qui aggrave les symptômes de façon comparable à ce qui est observé en clinique [ 9 ].

La fonction neuromusculaire étant dépendante de plusieurs compartiments tissulaires, l’impact de cette inflammation systémique a été évalué sur un certain nombre de processus physiologiques, cellulaires et moléculaires. Cette revue résume les principaux mécanismes connus, responsables de la survenue de la FNAR dans différents compartiments, et qui ont été mis en évidence dans divers modèles précliniques de sepsis ou in vitro .

Lors d’une infection de l’organisme hôte par un organisme pathogène, il y a une activation de l’immunité innée via la fixation des PAMP ( pathogen-associated molecular patterns ) et DAMP ( damage-associated molecular patterns ) sur les TLR ( Toll-like receptors ) [ 18 ] ( → ).

(→) Voir m/s n° 1, 2007, page 67

Cette fixation conduit au déclenchement de cascades de signalisation intracellulaires qui augmentent l’expression de facteurs de transcription tels que le facteur NF-κB ( nuclear factor- κ B ) et aboutissent à la production de cytokines, dont le TNFα ( tumor necrosis factor α) et l’IL-1β ( interleukin 1 β), de façon systémique ( Figure 1 ). Ces cytokines sont de petites molécules impliquées dans la signalisation cellulaire. Elles sont les principales actrices de la « tempête cytokinique » observée dans le sepsis. La production de ces cytokines a divers effets, dont la production de radicaux libres (oxyde nitrique ou NO, superoxydes, peroxynitrites, peroxyde d’hydrogène, etc.) dans les organes et les muscles. Dans le muscle, le TNFα induit une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS) par la mitochondrie, menant à un accroissement de l’activité de la voie NF-κB localement [ 13 ], créant ainsi une boucle de rétrocontrôle positif au niveau musculaire. Il en découle une activité accrue des systèmes de protéolyse [ 19 ]. De plus, des études ont montré une corrélation directe entre la concentration de TNFα et la réduction de la force musculaire, en particulier ex vivo dans le diaphragme de souris, et ce, sans modification de l’anatomie du muscle [ 10 ], supportant l’implication des cytokines pro-inflammatoires dans la réduction de la force musculaire observée lors du sepsis. La circulation systémique de cytokines conduit également à une production locale, par les cellules musculaires, de cytokines appelées myokines [ 19 ]. Ainsi, dans un modèle murin d’infection bactérienne par Pseudomonas aeruginosa , l’expression de myokines (TNF-α, IL-1α, IL-1β, IL-6 et IL-18) est accrue dans le diaphragme de façon dose-dépendante. L’administration d’IL-10 (dont le récepteur est présent sur les cellules du muscle diaphragmatique) permet de réduire la production de certaines de ces myokines et d’améliorer la force de contraction du diaphragme des souris infectées [ 16 ]. Ces myokines pourraient donc participer de façon paracrine aux processus inflammatoires ayant lieu dans le muscle, ainsi qu’à leur amplification, et conduire aussi à un processus de chimio-attractivité qui induit la migration et l’accumulation de cellules de l’immunité dans le muscle [ 20 ].

Figure 1 Induction de la production de cytokines par les DAMP et PAMP . La fixation des PAMP ( pathogen-associated molecular patterns ) et des DAMP ( damage-associated molecular patterns ) sur les récepteurs TLR ( Toll-like receptors ) à la membrane des cellules, ou dans la cellule (à la membrane des endosomes) conduit à l’activation de voies de signalisation intracellulaires, et in fine à l’activation de facteurs de transcriptions tel que NF-κB. Il en découle une production de cytokines par la cellule, qui vont migrer dans le système circulatoire sanguin et diffuser dans tout l’organisme.

Figure 1 Induction de la production de cytokines par les DAMP et PAMP . La fixation des PAMP ( pathogen-associated molecular patterns ) et des DAMP ( damage-associated molecular patterns ) sur les récepteurs TLR ( Toll-like receptors ) à la membrane des cellules, ou dans la cellule (à la membrane des endosomes) conduit à l’activation de voies de signalisation intracellulaires, et in fine à l’activation de facteurs de transcriptions tel que NF-κB. Il en découle une production de cytokines par la cellule, qui vont migrer dans le système circulatoire sanguin et diffuser dans tout l’organisme.

La phase aiguë du sepsis est caractérisée par une forte synthèse protéique dans plusieurs organes tels que le foie. Cette synthèse requiert un apport en acides aminés, fournis en partie par les muscles, ceux-ci constituant une réserve de protéines pour le corps. Il en résulte un catabolisme excessif de ces muscles, participant à l’atrophie musculaire observée au cours du sepsis. Celleci se traduit entre autres par une réduction de la densité des filaments d’actine et de myosine, des disques Z et des bandes M dans le sarcomère [ 21 ] (voir Encadré ). Les principaux processus responsables reposent sur les systèmes ubiquitine-protéasome, autophagie-lysosome et calpaïnes, processus responsables de la dégradation des protéines et organelles cytoplasmiques [ 22 ]. FoxO3 ( Forkhead Box Protein O3 ) est le régulateur clé de l’homéostasie musculaire. Il est impliqué dans l’activation du système ubiquitine-protéasome et de l’autophagie dans le muscle adulte (FoxO3 régule différentes molécules dont la voie Akt/mTOR) [ 23 – 25 ] ( → ).

(→) Voir m/s n° 10, 2004, page 856

De plus, certaines calpaïnes, des enzymes impliquées dans la protéolyse, sont aussi connues pour moduler l’activité de FoxO3 [ 26 ]. Tous ces processus agissent de concert dans le catabolisme musculaire durant le sepsis.

Dans le cadre du sepsis, une série d’études réalisées dans les années 1990 a mis en évidence le rôle du système ubiquitine-protéasome dans l’atrophie musculaire observée durant le sepsis [ 27 , 28 ]. Une augmentation simultanée de la dégradation des protéines des myofibrilles et de l’activité du système ubiquitine-protéasome a pu être observée dans un modèle de ligature et de perforation du cæcum chez le rat [ 27 ]. Cette dégradation est contrée dans le muscle de rat ex vivo par administration de N-acetyl-L-leucinyl-L-leucinal-L-norleucinal, un inhibiteur de l’activité du protéasome [ 28 ]. Ce processus serait contrôlé par un groupe de gènes appelés « atrogènes » ( atrophy-related genes ) impliqués dans l’expression de deux ubiquitines ligases nommées atrogin-1 et MuRF1 ( Muscle RING-finger protein-1 ) [ 22 ]. L’augmentation de l’activité de ces atrogènes serait médiée par plusieurs molécules incluant l’IL-6 (voie IL-6/gp130/JAK2/STAT3), dont la concentration augmente lors du sepsis [ 29 ].

L’autophagie [ 30 ] ( → ) régule l’homéostasie des protéines et de la masse musculaire afin d’éviter l’accumulation d’agrégats et d’organelles dysfonctionnelles. Un excès d’autophagie résulte en une augmentation du ratio dégradation/synthèse de protéines, et conduit à une atrophie musculaire [ 24 ]. Des études ont montré que l’autophagie musculaire est accrue dans des modèles précliniques de sepsis [ 31 ]. Ce processus est associé à une atrophie des fibres musculaires, à une réduction de la contractilité musculaire et à une dysfonction mitochondriale. Cependant, une étude récente a démontré qu’une inactivation de l’autophagie dans les muscles squelettiques aggrave les dysfonctions musculaires et métaboliques, et impacte négativement la survie des souris dans un modèle de ligature et de perforation du cæcum [ 32 ], de façon équivalente à ce qui a été démontré chez des souris saines.

(→) Voir m/s n° 3, 2017, page 305

Les calpaïnes sont des protéases à cystéine (non lysosomales) dont l’activité est dite « dépendante du calcium » [ 33 , 34 ] ( → ).

(→) Voir m/s n° 3, 2003, page 71 et m/s n° 5, 2016, page 435

Le calcium est le principal activateur de l’activité catalytique des calpaïnes. Il a été démontré que leur activité était augmentée dans le muscle durant le sepsis. Cette augmentation d’activité peut être liée à différents paramètres tels que l’augmentation du calcium intracellulaire, ou encore l’inhibition de la calpastatine ¹ [ 15 , 35 ]. Ces calpaïnes sont impliquées dans la dégradation des myofibrilles du muscle et dans l’augmentation de l’activité du système ubiquitine-protéasome, participant ainsi à l’apparition de l’atrophie musculaire [ 35 ]. Des études portant plus spécifiquement sur les dysfonctions musculaires diaphragmatiques durant le sepsis ont montré que l’administration d’un inhibiteur spécifique des calpaïnes dans un modèle préclinique endotoxinique (injection systémique de lipopolysaccharides) chez la souris améliore la fonction du muscle diaphragmatique [ 15 ]. Le même groupe a par la suite montré que la phospholipase A2, dépendante du calcium musculaire, était également impliquée dans cette activation des calpaïnes [ 12 ], et que celle-ci nécessitait l’activation de la sphingomyélinase neutre ² par les cytokines pro-inflammatoires dans ce contexte [ 14 ].

Les mitochondries sont une famille d’organites possédant une grande variété de phénotypes, et elles sont impliquées dans différents processus cellulaires, incluant le métabolisme, la production d’espèce réactives à l’oxygène ( Reactive Oxygen Species ou ROS), la respiration cellulaire, l’homéostasie calcique, l’oxydation et la synthèse de lipides, ou encore la synthèse ou la dégradation de neurotransmetteurs [ 36 ]. Dans le muscle squelettique, deux principaux phénotypes coexistent : les mitochondries intra fibrillaires et les mitochondries périphériques. Ces deux sous-types diffèrent par leur localisation dans le muscle, leur anatomie, mais aussi par leurs fonctions. À titre d’exemple, dans la cellule musculaire localisées près des vaisseaux en périphérie, les mitochondries périphériques présentent une taille/surface et une activité oxydative plus importantes que les mitochondries intra fibrillaires, localisées entre les myofibrilles ³ [ 37 ]. Dans le cadre du sepsis, des dysfonctions mitochondriales ont pu être observées dans le muscle, en corrélation avec l’apparition d’une faiblesse musculaire [ 11 , 38 ]. Ces dysfonctions mitochondriales observées peuvent être diverses, incluant une production excessive de radicaux libres [ 39 ], une réduction de la quantité de protéines impliquées dans la chaîne de transport des électrons [ 40 ] ou encore une réduction de l’expression de la protéine MICU1 ( Mitochondrial calcium uptake 1 ) impliquée dans la surveillance de la concentration en calcium dans le cytosol, le calcium étant entre autres impliqué dans le couplage excitation-contraction du muscle [ 38 ]. Une étude plus approfondie des dysfonctions mitochondriales, spécifiques aux différents sous-types de mitochondries présentes dans le muscle, pourrait permettre de préciser les observations faites jusqu’à présent. Ces déficits mitochondriaux touchent également les cellules satellite ⁴ des muscles impliqués dans la myogenèse musculaire. L’impact sur ce type de cellules souches musculaires résulterait en une régénération musculaire inefficace post-sepsis, pouvant contribuer à la faiblesse musculaire observée, à long terme, dans le cadre du « syndrome post-soins intensifs » [ 41 ].

Une étude récente a aussi démontré que le stress du réticulum endoplasmique, observé durant le sepsis, était impliqué dans l’atrophie musculaire. En effet, ce stress conduit à une augmentation de l’activité du système ubiquitine-protéasome via la voie de signalisation IL-6/gp130/JAK2/STAT3 dont les effets sur le muscle ont été discutés précédemment [ 42 ].

Les paramètres pouvant impacter la contractilité musculaire sont divers, incluant la modification ultrastructurale et fonctionnelle des cellules musculaires par les processus évoqués plus haut. Une atteinte plus directe des acteurs de la contraction musculaire peut cependant être envisagée dans le cadre du sepsis. L’application d’IL-1α sur des myocytes induit une perméabilisation de la membrane, conduisant à l’entrée d’IL-1α dans la cellule et son interaction avec le récepteur RyR1 ( ryanodine receptor type 1 ), impliqué dans la sortie du calcium du réticulum sarcoplasmique [ 17 ]. Cela conduit à l’inhibition de RyR1 et pourrait, au moins en partie, expliquer le relargage moindre du calcium dans le cytosol observé dans d’autres études [ 43 ]. Ce processus peut donc jouer un rôle dans la mise en place de la faiblesse musculaire, l’IL-1α étant une des cytokines produites lors du sepsis. Une autre étude a évalué l’excitabilité neuromusculaire dans un modèle de ligature et de perforation du cæcum chez la souris. Cinq jours après l’induction du sepsis, la faiblesse musculaire observée n’était due qu’à une détérioration de l’architecture des myofibrilles, car la transmission nerveuse (nerf sciatique) et la jonction neuromusculaire (muscle gastrocnémien) n’étaient pas significativement impactées dans cette étude [ 44 ]. Les auteurs ont conclu que les déficits de la contraction musculaire semblent être principalement dus à une modification de la structure du muscle en raison de la perte musculaire (via un catabolisme accru comme vu plus haut). Une autre étude a également montré que la réduction de l’excitabilité neuromusculaire était en partie due à une modification de la conductivité de la membrane des cellules musculaires. Au niveau du muscle court fléchisseur des orteils, dans un modèle de ligature et de perforation du cæcum chez le rat à 10 jours post-sepsis (considéré comme chronique), la synthèse des canaux sodiques NaV 1.5 est surexprimée, et augmente le seuil de dépolarisation de la membrane des cellules musculaires [ 45 ].

Les muscles sont innervés par les nerfs formés par les axones des motoneurones présents dans la moelle épinière. Leur contraction est dépendante de l’activité de ces motoneurones. Un groupe a donc émis l’hypothèse que l’activité des motoneurones spinaux était aussi impactée durant le sepsis et que ce changement d’activité participait à la faiblesse musculaire observée. Dans un modèle préclinique de ligature et de perforation du cæcum de rat, les chercheurs ont démontré que l’excitabilité des motoneurones alpha lombaires était réduite durant le sepsis. Plus précisément, ces motoneurones sont incapables de décharger de façon soutenue en réponse à une dépolarisation constante induite par un courant délivré dans la cellule, contrairement aux motoneurones de rats sains [ 46 ]. Cette réduction de l’excitabilité est observable jusqu’à au moins un mois post-sepsis, bien que la force de contraction musculaire pouvant être générée par les animaux soit redevenue physiologique [ 47 ]. Bien qu’ils nécessitent une confirmation dans d’autres modèles de sepsis, ces résultats suggèrent que la faiblesse musculaire observée de façon aiguë, et potentiellement chronique, chez les patients atteints de sepsis serait due, au moins en partie, à une réduction de l’excitabilité des motoneurones. Le même groupe a par la suite démontré que cette réduction était due à une altération du seuil de déclenchement des courants (activés de manière voltage-dépendant), hypothétiquement par une réduction du ratio entre courant entrant et sortant [ 48 ]. L’administration de lorcaserine, un agoniste des récepteurs sérotoninergiques présents à la membrane des motoneurones, permet d’augmenter leur excitabilité. Les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cette modification d’excitabilité des motoneurones restent cependant à élucider. Une des hypothèses serait une modulation de l’excitabilité des motoneurones via des cytokines produites dans le système nerveux central lors du sepsis. Il est connu que les cytokines peuvent affecter l’excitabilité neuronale [ 49 ]. D’autres facteurs environnementaux, notamment la présence de cellules immunitaires activées (microglies, neutrophiles…) dans un contexte inflammatoire, pourraient également influencer l’activité des motoneurones. Notre groupe a en effet démontré que les neutrophiles infiltrants, ainsi que les cellules microgliales activées, produisaient des pièges extracellulaires dans la moelle épinière dans un modèle préclinique endotoxinique chez la souris (injection systémique de lipopolysaccharides), ceux-ci pouvant avoir des effets délétères sur leur environnement. Leur inhibition permet en effet d’améliorer l’excitabilité neuromusculaire dans ce modèle [ 50 ]. La façon dont ces pièges extracellulaires interagissent avec les motoneurones spinaux reste cependant à être déterminée.

Les études précliniques cherchant à étudier les mécanismes sous-jacents à la faiblesse musculaire qui caractérise la FNAR apportent quelques pistes de réponse, même si les observations réalisées avec ces modèles ne sont pas toujours conformes à ce qui est observé chez les patients. Globalement, ces études semblent indiquer que durant le sepsis, en raison des processus inflammatoires systémiques et locaux, une dégradation protéique ainsi que des modifications moléculaires se produisent dans le muscle. La combinaison de la perte de masse musculaire, des réorganisations structurales, de la réduction de l’excitabilité membranaire et de l’excitabilité motoneuronale, semble être à l’origine de la faiblesse musculaire observée, que ce soit à court terme durant le sepsis ( Figure 2 ), ou à plus long terme en post-sepsis. Bien que beaucoup d’études aient tenté d’inhiber ou de renverser certains processus impliqués dans ce phénomène, aucune n’a donné lieu à une thérapeutique transférable chez l’être humain. Les thérapeutiques actuelles ne permettent pas de soigner efficacement l’apparition de cette maladie et ses conséquences à long terme. L’étude des différents compartiments impliqués dans la FNAR, ainsi que des processus et acteurs en jeu, doit se poursuivre afin de comprendre ce phénomène dans sa globalité. Ceci permettra de développer des traitements efficaces, offrant aux patients atteints de sepsis la possibilité de retrouver une qualité de vie comparable à celle qu’ils avaient avant la maladie.

Figure 2 Mécanismes de la faiblesse neuromusculaire acquise en réanimation durant le sepsis . En condition de sepsis, les cytokines pro-inflammatoires systémiques atteignent, via les vaisseaux sanguins, les différents organes, dont les muscles et la moelle épinière. Ces cytokines induisent alors la mise en place de processus inflammatoires locaux, menant à une faiblesse neuromusculaire acquise en réanimation et dite « multifactorielle » en raison du nombre de compartiments et d’acteurs mis en jeu. Les événements représentés dans l’encadré en pointillés indiquent que ces processus ont lieu dans le muscle.

Figure 2 Mécanismes de la faiblesse neuromusculaire acquise en réanimation durant le sepsis . En condition de sepsis, les cytokines pro-inflammatoires systémiques atteignent, via les vaisseaux sanguins, les différents organes, dont les muscles et la moelle épinière. Ces cytokines induisent alors la mise en place de processus inflammatoires locaux, menant à une faiblesse neuromusculaire acquise en réanimation et dite « multifactorielle » en raison du nombre de compartiments et d’acteurs mis en jeu. Les événements représentés dans l’encadré en pointillés indiquent que ces processus ont lieu dans le muscle.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article