Vignette (© Kateryna Len).

Le cancer de la prostate est le cancer masculin le plus fréquent en France, avec 50 000 nouveaux cas et 8 000 décès chaque année. La progression du cancer de la prostate comporte plusieurs étapes, débutant par la formation de néoplasie intraépithéliale prostatique suite à la prolifération anormale de cellules épithéliales [ 1 ] ( Figure 1 ). De plus, la formation de ces néoplasies entraîne des changements dans le microenvironnement des glandes prostatiques, tels que l’activation de fibroblastes, le remodelage de la matrice extracellulaire et le recrutement de cellules immunitaires. Le développement de néoplasies intraépithéliales prostatiques augmente avec l’âge [ 2 ], mais malgré une forte incidence, la majorité d’entre elles reste latente pendant plusieurs décennies, suite à l’entrée en senescence des cellules épithéliales prostatiques [ 3 ]. Cependant, la prolifération importante de certaines cellules épithéliales peut conduire à la formation des adénocarcinomes. De plus, les métastases sont détectées chez 20 % des patients atteints de cancer de la prostate ce qui réduit significativement la survie des patients.

Figure 1 Évolution de la glande prostatique au cours de la cancérogenèse . La prostate est formée par des glandes entourées de stroma. Les glandes sont composées d’un lumen entouré par deux couches de cellules épithéliales : les cellules luminales sécrétoires et les cellules basales, qui sont responsables de la production de la lame basale, ainsi que de rares cellules neuroendocrines [ 1 ]. Les canaux prostatiques sont ancrés à une couche de muscle lisse. Le stroma environnant contient également des fibroblastes qui produisent la matrice de soutien, et des cellules immunitaires résidentes. Le cancer de la prostate se développe principalement dans les acini glandulaires. L’hyperprolifération des cellules luminales conduit à la formation de néoplasie intraépithéliale prostatique et une réaction stromale caractérisée par le remodelage de la matrice extracellulaire. Certaines néoplasies intraépithéliales prostatiques peuvent évoluer en adénocarcinomes. Les cancers avancés peuvent développer des résistances aux traitements et se disséminer vers d’autres organes pour former des métastases.

Figure 1 Évolution de la glande prostatique au cours de la cancérogenèse . La prostate est formée par des glandes entourées de stroma. Les glandes sont composées d’un lumen entouré par deux couches de cellules épithéliales : les cellules luminales sécrétoires et les cellules basales, qui sont responsables de la production de la lame basale, ainsi que de rares cellules neuroendocrines [ 1 ]. Les canaux prostatiques sont ancrés à une couche de muscle lisse. Le stroma environnant contient également des fibroblastes qui produisent la matrice de soutien, et des cellules immunitaires résidentes. Le cancer de la prostate se développe principalement dans les acini glandulaires. L’hyperprolifération des cellules luminales conduit à la formation de néoplasie intraépithéliale prostatique et une réaction stromale caractérisée par le remodelage de la matrice extracellulaire. Certaines néoplasies intraépithéliales prostatiques peuvent évoluer en adénocarcinomes. Les cancers avancés peuvent développer des résistances aux traitements et se disséminer vers d’autres organes pour former des métastases.

Pour déterminer le stade de la progression du cancer de la prostate et prescrire un traitement adapté, un système de classification histologique a été établi par Donald Gleason. En 2016, une classification modifiée du score de Gleason a été adoptée par l’Organisation mondiale de la santé et la Société internationale de pathologie urologique (ISUP) sous la forme d’un système de score en 5 grades [ 4 ]. Les traitements de choix pour les patients atteints du cancer de la prostate localisé et cliniquement significatif (Gleason 7 ou ISUP2/3) sont l’ablation chirurgicale de la prostate (la prostatectomie) ou la radiothérapie externe [ 5 ]. Les patients atteints de maladies à haut risque (Gleason > 7 ou ISUP > 3), caractérisées par une probabilité élevée de rechute ou de maladies métastatiques, sont traités par déprivation d’androgènes (ADT) combinée ou pas avec des inhibiteurs de la voie de signalisation du récepteur aux androgènes (ARPI). Les ADT/ARPI sont associés à des effets secondaires aigus, tels que l’ostéoporose, la résistance à l’insuline, l’anémie ou des maladies cardiovasculaires. De plus, après 2-3 ans de traitement, des résistances aux ADT/ARPI se développent et le cancer de la prostate est communément appelé cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes (ARPC). Celui-ci est diagnostiqué lorsque le niveau sérique de testostérone est faible, alors que celui du biomarqueur de la progression du cancer de la prostate, l’antigène prostatique spécifique, continue d’augmenter. Dans ce cas, les agents chimiothérapeutiques de la famille des taxanes, le docétaxel et le cabazitaxel, ayant un effet cytotoxique sur les cellules en prolifération, sont utilisés, respectivement, comme thérapie de première et de deuxième ligne. Cependant, la survie globale des patients après la chimiothérapie n’est que d’un an environ [ 6 ]. De nouvelles thérapies, comme le Sipuleucel-T, les inhibiteurs de poly ADP ribose polymérase 1 (PARPi), le radium-223 et la radiothérapie interne vectorisée par le Lutetium-PSMA sont proposées aux patients atteints de cancer de la prostate métastatique et résistant à la déprivation d’androgènes, mais elles n’augmentent leur survie que de 5 à 8 mois. De plus, les immunothérapies par inhibiteurs des points de contrôle immunitaires (les anticorps anti-PD1/PDL1), qui sont efficaces dans le traitement de certains cancers, ont échoué lors des essais cliniques pour le cancer de la prostate métastatique [ 7 ]. Ainsi, le développement de nouvelles options thérapeutiques pour les cancers de la prostate avancés est une nécessité pour améliorer la prise en charge des patients.

Des décennies de recherches ont mis en lumière les mécanismes moléculaires sous-jacents à l’initiation et à la progression du cancer de la prostate. La prolifération aberrante des cellules épithéliales prostatiques est principalement causée par des altérations génétiques, entraînant la perte de fonction de suppresseurs de tumeurs. Parmi eux, le gène PTEN ( Phosphatase and TENsin homolog ) est le plus fréquemment muté dans les adénocarcinomes et sa perte de fonction est associée à la progression du cancer de la prostate. [ 5 ]. De plus, l’identité des cellules épithéliales évolue au cours de la progression du cancer de la prostate [ 8 ] ( → ).

(→) Voir m/s n° 11, 2018, page 904

Dans le cancer de la prostate déficient en PTEN , il a été démontré que les cellules épithéliales acquièrent des caractéristiques de cellules progénitrices [ 9 , 10 ] ( → ) et subissent des modifications dans la voie de signalisation des androgènes, favorisant le développement de résistances aux anti-androgènes [ 1 ]. L’augmentation du nombre de cellules épithéliales entraîne une hypoxie locale, responsable de l’activation de la signalisation par les facteurs induits par l’hypoxie ( Hypoxia-inducible factors, HIFs ). En utilisant un modèle murin de cancer de la prostate, les souris Pten ^(i)pe-/- , il a été récemment démontré que ce phénomène est présent dès la formation de néoplasie intraépithéliale prostatique. De plus, une corrélation entre l’activation de la signalisation par les facteurs induits par l’hypoxie et les stades avancés de la maladie a aussi été démontrée [ 11 ].

(→) Voir m/s n° 5, 2023, page 429

Bien que les cellules épithéliales soient considérées comme à l’origine du cancer de la prostate, des recherches, rendues possibles grâce à la technique de séquençage unicellulaire, ont montré que l’hypoxie et l’inflammation provoquées par les cellules épithéliales prostatiques engagent des changements moléculaires dans le microenvironnement tumoral [ 12 ]. Parmi ces changements, on retrouve l’activation de fibroblastes impliqués dans le remodelage de la matrice extracellulaire, facilitant ainsi la dissémination des cellules cancéreuses [ 13 ]. De plus, la production de cytokines par les cellules épithéliales prostatiques et les fibroblastes activés attire des cellules immunitaires, dont les polynucléaires neutrophiles. Un ratio polynucléaires neutrophiles/lymphocytes élevé dans le sang prédit la présence de métastases chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes [ 14 ]. De plus, les polynucléaires neutrophiles infiltrent les tumeurs hypoxiques et limitent les activités cytotoxiques de lymphocytes T, ce qui rend les traitements actuels par immunothérapies inefficaces pour le traitement du cancer de la prostate métastatique [ 15 , 16 ]. De ce fait, une nouvelle gamme d’agents ciblant le recrutement des polynucléaires neutrophiles via leur récepteur CXCR1/CXCR2, tels qu’AZD5069 et SX-682, représente une option prometteuse pour le traitement de ce cancer [ 17 , 18 ]. Parmi ces agents, le SX-682 est actuellement en phase de développement clinique en co-traitement avec un anti-androgène, l’enzalutamide, pour les patients atteints de cancer de la prostate.

Ainsi, le microenvironnement tumoral joue un rôle crucial dans la progression du cancer de la prostate et la résistance aux traitements. Son ciblage constitue une voie thérapeutique nouvelle.

Les études épidémiologiques ont révélé une corrélation entre un faible taux de vitamine D circulante et le cancer de la prostate avancé [ 19 ]. Par ailleurs, l’essai clinique VITAL ( VITAMIN D and OmegA-3 Trial ) a montré que la supplémentation à long terme en vitamine D réduit la mortalité des patients atteints de cancer de la prostate [ 20 ].

La forme bioactive de la vitamine D [1α,25-dihydroxy-vitamin D3 (1,25D3)] est une hormone dérivée du cholestérol, dont les activités sont relayées par le récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR). La vitamine D a été découverte grâce à son rôle crucial dans l’homéostasie du calcium et du phosphate. Cependant, le récepteur VDR est aussi exprimé dans des tissus non impliqués dans la régulation du calcium, comme les ovaires, la peau, la prostate et divers types de cellules immunitaires. Ainsi, la vitamine D a de nombreuses activités biologiques d’intérêt thérapeutique (anti-inflammatoires et antiprolifératives) qui dépendent du type cellulaire et du contexte biologique [ 21 , 22 ]. Cependant, les doses nécessaires pour obtenir ces effets conduisent à une hypercalcémie, ce qui limite leur utilisation en clinique. De ce fait, de nombreuses équipes de recherche se focalisent sur l’identification d’analogues ayant des effets anti-cancéreux supérieurs à la 1,25D3, mais avec un potentiel pro-calcémique moins important afin de limiter le risque d’hypercalcémie [ 23 ]. Plus de 4 000 analogues de la vitamine D ont été développés, dont certains, comme l’inécalcitol ou le Gemini-72, avec des effets anti-cancéreux prometteurs dans les études précliniques [ 24 , 25 ].

Les activités anticancéreuses de la vitamine D et de certains de ses analogues ciblent à la fois les cellules cancéreuses et le microenvironnement tumoral dans des modèles cellulaires de cancer du sein, du côlon ou de la prostate ( Figure 2 ) [ 21 ]. Les études réalisées dans des modèles murins de cancer de la prostate ont mis en évidence que la vitamine D est capable de réduire la formation et la sévérité des néoplasies intraépithéliales prostatiques [ 24 , 26 ]. De plus, de récents travaux ont montré que l’analogue Gemini-72 a une action importante sur le microenvironnement tumoral, en inhibant l’activation des fibroblastes et le remodelage de la matrice extracellulaire, ainsi que le recrutement des polynucléaires neutrophiles [ 24 ]. Cependant, les cellules épithéliales persistantes arrivent à contourner l’effet du traitement au Gemini-72 via l’activation des voies de signalisation de survie (PI3K/AKT/mTOR) et de l’inflammation (NF-kB). Ainsi, l’utilisation des inhibiteurs de ces voies représente une potentielle solution pour augmenter les effets de traitements à la vitamine D.

Figure 2 Mode de fonctionnement et activités anticancéreuses de la vitamine D . La liaison de la vitamine D (1,25D3) à son récepteur (VDR) induit des changements conformationnels du récepteur et sa translocation dans le noyau, où il forme un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR). Ce complexe agit comme un facteur de transcription en se liant à des séquences spécifiques d’ADN appelées éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) pour réguler l’expression des gènes cibles. Les activités anticancéreuses de la vitamine D 1,25D3 résultent de l’arrêt du cycle cellulaire, de l’activation de voies pro-apoptotiques et de l’inhibition de la voie de signalisation d’HIF. De plus, la voie de signalisation du VDR cible le microenvironnement tumoral en induisant la fonction cytotoxique des lymphocytes Natural Killer (NK) et en atténuant l’activation des fibroblastes et le recrutement des polynucléaires neutrophiles.

Figure 2 Mode de fonctionnement et activités anticancéreuses de la vitamine D . La liaison de la vitamine D (1,25D3) à son récepteur (VDR) induit des changements conformationnels du récepteur et sa translocation dans le noyau, où il forme un hétérodimère avec le récepteur X des rétinoïdes (RXR). Ce complexe agit comme un facteur de transcription en se liant à des séquences spécifiques d’ADN appelées éléments de réponse à la vitamine D (VDRE) pour réguler l’expression des gènes cibles. Les activités anticancéreuses de la vitamine D 1,25D3 résultent de l’arrêt du cycle cellulaire, de l’activation de voies pro-apoptotiques et de l’inhibition de la voie de signalisation d’HIF. De plus, la voie de signalisation du VDR cible le microenvironnement tumoral en induisant la fonction cytotoxique des lymphocytes Natural Killer (NK) et en atténuant l’activation des fibroblastes et le recrutement des polynucléaires neutrophiles.

Bien que le potentiel thérapeutique de la vitamine D en monothérapie chez les patients atteints de cancer de la prostate avancé soit limité [ 27 ], sa combinaison avec des agents anticancéreux représente une solution prometteuse [ 28 , 29 ].

Des effets synergiques entre la vitamine D et la chimiothérapie (paclitaxel ou docétaxel) ont été rapportés dans le traitement des cellules du cancer de la prostate chimiosensible [ 30 ]. L’essai clinique de phase II ASCENT ( Androgen-Independent Prostate Cancer Study of Calcitriol Enhancing Taxoter ) a évalué l’efficacité de la vitamine D en combinaison avec le docétaxel administré pendant 3 semaines consécutives chez les patients atteints de cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes. Cette étude a montré que la supplémentation en vitamine D augmente significativement la proportion de patients présentant une réduction de > 50% du taux sérique d’antigène prostatique spécifique en réponse au docétaxel [ 31 ]. Dans une autre étude de phase II, l’inécalcitol (analogue de la vitamine D) a été administré en combinaison avec le docétaxel à 54 patients atteints de cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes. Ce traitement a montré une forte efficacité, avec une diminution du taux d’antigène prostatique spécifique d’au moins 30 % après 3 mois de traitement chez 85 % des patients, contre 67 % pour les patients traités uniquement avec le docétaxel [ 32 ]. Par ailleurs, les études précliniques portant sur les cancers chimiorésistants ont montré que la vitamine D est capable d’inverser la résistance au paclitaxel et au cisplatine, respectivement, dans le cancer du sein et le carcinome épidermoïde [ 33 , 34 ]. Toutefois, les effets de la vitamine D sur la chimiorésistance au docétaxel dans le cancer de la prostate n’ont pas été étudiés jusqu’à récemment.

Dans une étude récente, il a été montré qu’un nouvel analogue, Xe4MeCF3, possède une fenêtre thérapeutique plus large que la vitamine D bioactive (1,25D3), car ses effets anti-cancéreux sont supérieurs à son potentiel pro-calcémique. De ce fait, nous avons exploré l’efficacité de sa combinaison avec du docetaxel dans le cancer de la prostate chimiorésistant [ 35 ] ( Figure 3 ). Dans un premier temps, les effets de la thérapie combinatoire ont été évalués sur la lignée cellulaire IGR-CaP1, établie à partir de la prostatectomie radicale d’un patient souffrant d’un cancer de la prostate localisé cliniquement (Gleason 7) [ 36 ]. Dans cette lignée cellulaire, la résistance a été induite par une exposition à des doses croissantes de docétaxel, et la lignée cellulaire a été appelée par la suite IGR-CaP1-R100 (résistance à 100 nM de docétaxel) [ 37 ]. Étant donné que les lignées cellulaires cancéreuses cultivées en 3D sont plus appropriées pour étudier la réponse des cellules tumorales à la chimiothérapie que les cellules cultivées en monocouche, des sphéroïdes d’IGR-CaP1-R100 ont été établis. Les résultats montrent que la combinaison de Xe4MeCF3 (analogue de la vitamine D) avec du docétaxel restaure les effets cytotoxiques de la chimiothérapie dans ces sphéroïdes, alors que les monothérapies étaient inefficaces. De plus, les doses auxquelles Xe4MeCF3 réduit la croissance de sphéroïdes en présence du docétaxel ont été 10 fois moins importantes comparées à celles de la vitamine D bioactive (1,25D3). Par la suite, les effets combinatoires du Xe4MeCF3 et du docétaxel ont été étudiés dans des xénogreffes dérivées d’une prostatectomie d’un patient souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes et chimiorésistant. Après 14 jours de traitement, la réduction du volume de la tumeur a été observée uniquement dans les xénogreffes ayant reçu la thérapie combinatoire. Les analyses transcriptomiques des xénogreffes, couplées à une validation par immunohistochimie, ont montré que la combinaison de Xe4MeCF3 et de docétaxel réduit les voies de signalisation associées à la progression du cancer de la prostate, notamment celles induites par l’hypoxie et celle activée par le récepteur aux androgènes. Ainsi, ces études démontrent que la résistance au docétaxel du cancer de la prostate peut être surmontée par des co-traitements avec les analogues de la vitamine D.

Figure 3 Effets de la thérapie combinatoire de la vitamine D et du docétaxel . Les effets du traitement par la combinaison de vitamine D et de docétaxel ont été étudiés sur deux modèles de cancer de la prostate chimiorésistants : les sphéroïdes de cellules immortalisées de cancer de la prostate IGR-CaP1-R100, et les xénogreffes établies à partir d’une prostatectomie d’un patient souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes. La combinaison de vitamine D et de docétaxel a un effet cytotoxique sur les sphéroïdes de cancer de la prostate et augmente le nombre de cellules apoptotiques (positives au marquage TUNEL) dans les xénogreffes par rapport à la monothérapie. Ainsi, la vitamine D lève la chimiorésistance au docétaxel dans le cancer de la prostate avancé.

Figure 3 Effets de la thérapie combinatoire de la vitamine D et du docétaxel . Les effets du traitement par la combinaison de vitamine D et de docétaxel ont été étudiés sur deux modèles de cancer de la prostate chimiorésistants : les sphéroïdes de cellules immortalisées de cancer de la prostate IGR-CaP1-R100, et les xénogreffes établies à partir d’une prostatectomie d’un patient souffrant d’un cancer de la prostate résistant à la déprivation d’androgènes. La combinaison de vitamine D et de docétaxel a un effet cytotoxique sur les sphéroïdes de cancer de la prostate et augmente le nombre de cellules apoptotiques (positives au marquage TUNEL) dans les xénogreffes par rapport à la monothérapie. Ainsi, la vitamine D lève la chimiorésistance au docétaxel dans le cancer de la prostate avancé.

La caractérisation des mécanismes sous-jacents aux effets thérapeutiques de la vitamine D en combinaison avec le docétaxel sur le cancer de la prostate chimiorésistant constitue la prochaine étape pour valider son utilisation clinique. De plus, la récente découverte des effets de la vitamine D sur le microenvironnement tumoral et sur le recrutement et la fonction des polynucléaires neutrophiles immunosuppressifs pousse à explorer son utilisation combinée à d’autres agents anticancéreux, notamment les immunothérapies. En effet, une récente étude clinique a montré que la combinaison d’anticorps anti-PD-1 avec la vitamine D augmente la survie des patients atteints de mélanome en comparaison avec la monothérapie par des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire [ 38 ].

Les récentes découvertes sur les effets anticancéreux de la vitamine D ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques basées sur son utilisation pour le traitement du cancer de la prostate avancé.

K.L.T. remercie la fondation ARC pour la recherche sur cancer et le Canceropôle Est pour leur soutien financier. D. M. et G.L remercient l’Association pour la recherche sur les tumeurs de la prostate (ARTP), l’Alsace contre le cancer, la Ligue contre le cancer et l’Institut national du cancer (INCA, PLBio16-079/2016-153) pour leur soutien financier .

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article .