Vignette (© Biorender)

La peau, l’organe le plus étendu du corps humain, est constituée de trois couches tissulaires, l’épiderme, le derme et l’hypoderme, qui lui confèrent quatre fonctions essentielles : protectrice, régulatrice, sensitive et métabolique. En effet, la peau joue un rôle de barrière et protège contre les agressions extérieures, qu’elles soient physiques, chimiques ou infectieuses [ 1 ]. Elle régule les échanges entre le milieu intérieur et l’extérieur du corps, en particulier les échanges thermiques via la vasodilatation, la vasoconstriction et la production de sueur. La peau permet également la perception d’informations provenant de l’extérieur grâce à l’innervation sensitive assurée par des mécanorécepteurs, des thermorécepteurs, des nocicepteurs ^1, et des pruricepteurs ² [ 2 ] ( → ).

(→) Voir ia Synthèse de G. Debroas et al., m/s n° ⁵ mal 2018, page 432

Enfin, elle a une fonction métabolique, grâce aux adipocytes de l’hypoderme qui représentent une importante réserve d’énergie, et parce qu’elle est impliquée dans la production de substances essentielles, comme la vitamine D. Lorsque la peau subit des dommages, suite à une blessure ou une intervention chirurgicale, la barrière cutanée est rompue. Des mécanismes complexes, appelés cicatrisation, se mettent alors en place afin de rétablir son intégrité.

La cicatrisation des plaies est un processus physiologique qui se caractérise par un enchaînement d’évènements bien précis nécessitant une coordination de différents types cellulaires impliqués afin de rétablir l’intégrité de la barrière cutanée. La cicatrisation est composée de quatre grandes phases successives et chevauchantes : l’hémostase, la phase inflammatoire, la phase proliférative et la phase de remodelage [ 3 , 4 ] ( Figure 1 ).

Figure 1. Les quatre phases de la cicatrisation . La cicatrisation se compose de 4 phases : l’hémostase, l’inflammation, la prolifération et le remodelage. De nombreux acteurs moléculaires et cellulaires sont impliqués dans ce processus afin de réparer le tissu lésé en stoppant le saignement, dégradant les pathogènes et stimulant la prolifération et la migration de plusieurs types de cellules cutanées. (Figure réalisée avec Biorender et adaptée de [ 4 ]).

Figure 1. Les quatre phases de la cicatrisation . La cicatrisation se compose de 4 phases : l’hémostase, l’inflammation, la prolifération et le remodelage. De nombreux acteurs moléculaires et cellulaires sont impliqués dans ce processus afin de réparer le tissu lésé en stoppant le saignement, dégradant les pathogènes et stimulant la prolifération et la migration de plusieurs types de cellules cutanées. (Figure réalisée avec Biorender et adaptée de [ 4 ]).

Une plaie qui ne guérit pas en six semaines est considérée comme chronique. Les plaies chroniques sont des lésions cutanées qui ne progressent pas vers la cicatrisation et qui persistent souvent en phase inflammatoire, ne permettant pas aux cellules épithéliales de refermer l’épiderme, l’exposant ainsi au risque d’infections. En France, en 2012, les plaies chroniques concernaient plus de 650 000 personnes [ 12 ]. Leur prévalence est en augmentation, avec un coût pour l’Assurance maladie de plusieurs milliards d’euros, ce qui en fait un problème de santé publique majeur. Les plaies chroniques nécessitent des interventions multiples, parfois lourdes, pouvant aboutir à une amputation. Des carcinomes peuvent également apparaître et des infections bactériennes persistantes peuvent être à l’origine de la formation de biofilms résistants aux antibiotiques. La mise en place de nouveaux traitements pour ces plaies est donc nécessaire. Plusieurs laboratoires s’intéressant au plasma froid généré à pression atmosphérique (CAP), pour cold atmospheric pressure plasma , ont révélé les effets bénéfiques de cette approche thérapeutique sur la cicatrisation [ 4 , 13 ].

Le plasma correspond au quatrième état de la matière. Il s’agit d’un gaz ionisé (électriquement neutre) obtenu grâce à un apport d’énergie à la matière, qui peut être thermique, électrique ou électromagnétique. C’est l’état le plus commun de l’univers : il compose 99 % de la masse visible. Il est présent dans le noyau des étoiles et dans les nébuleuses ; on le trouve aussi sur Terre où il est responsable de phénomènes comme les aurores boréales. Le plasma génère différents éléments, comme de la lumière (rayons ultraviolets, visibles et infrarouges), des radiations thermiques, des champs électromagnétiques, des ions et des espèces réactives de l’oxygène et de l’azote (RONS pour reactive oxygen and nitrogen species ) [ 14 ].

Certains plasmas peuvent être générés avec des températures qui n’excèdent pas 40 °C. Ces plasmas, dits froids, générés sous la pression atmosphérique, sont appelés CAP et ont été proposés pour des applications biomédicales [ 13 , 15 ]. De par leur température peu élevée, ils sont en effet compatibles avec la viabilité des tissus. Ce type de plasma inhibe la prolifération de plusieurs espèces bactériennes et est donc principalement utilisé dans le cadre d’une décontamination [ 16 ]. Mais certaines études ont montré que des traitements par ces plasmas, de durée adaptée ou à des doses optimisées, présentaient une activité anticancéreuse en augmentant, in vitro comme in vivo , l’apoptose des cellules cancéreuses et en inhibant leur migration [ 17 , 18 ] ( → ).

(→) Voir la Nouvelle de M. Vandamme et al., m/s n° 2, février 2012, page 154

Le plasma pouvant également agir sur la peau [ 19 ] et présentant des propriétés cicatrisantes, un traitement direct par CAP a été proposé pour soigner les plaies chroniques. In vitro , le CAP stimule en effet la migration des fibroblastes et des kératinocytes et induit la production et la sécrétion de cytokines, comme le TNF-α ( tumor necrosis factor alpha ), l’IL-1α et l’IL-8 [ 4 , 20 - 22 ]. In vivo , dans des modèles précliniques, chez le rat et la souris, le traitement par CAP accélère la cicatrisation de plaies cutanées, et stimule la ré-épithélialisation [ 4 , 20 , 23 , 24 ]. Chez l’homme, des essais cliniques ont montré le potentiel thérapeutique du CAP sur des plaies chroniques, comme des ulcères du pied des patients diabétiques ou des ulcères de pression [ 25 - 27 ]. Cependant, à fortes doses, le traitement par CAP peut présenter des effets négatifs et il est difficile de traiter, avec les jets de plasma, de grandes surfaces de manière homogène. D’autres méthodes, comme les décharges à barrière diélectrique ³ , permettent de traiter de telles surfaces, mais la cible à traiter, qui doit être très proche de la zone de décharge, est alors fortement exposée au champ électrique.

Récemment, une alternative au traitement direct par CAP a été proposée [ 28 , 29 ]. Il s’agit d’une méthode utilisant, non plus l’application directe du CAP sur le site à traiter, mais des solutions biologiques préalablement activées par le plasma. Ces milieux activés sont appelés PAM ( plasma-activated medium ), PAL ( plasma-activated liquid ) ou PTL ( plasma-treated liquid ) ( Figure 2 et Tableau I ). Différents milieux biologiques peuvent ainsi être activés : un milieu de culture cellulaire, une solution tampon comme le PBS ( phosphate-buffered saline ), un hydrogel, ou encore l’eau. Cette méthode permet de conserver dans le milieu activé, les ions et les RONS produits par le plasma, en s’affranchissant de ses effets directs potentiellement néfastes, tels que les rayonnements ultraviolets et infrarouges, les radiations thermiques et les champs électromagnétiques.

Figure 2. Schéma d’un dispositif à jet de plasma générateur du PAM . Le fl ux de gaz circule dans un dispositif tubulaire diélectrique sur lequel des électrodes sont enroulées. Lorsque le gaz rencontre le champ électrique, le plasma est généré. Un liquide, placé sous la plume du jet de plasma, va être activé et des ions et des espèces réactives de l’azote et de l’oxygène vont être générés. Le PAM ( plasma-activated medium ) peut être appliqué in vitro sur des cellules ou in vivo sur des plaies. (Figure réalisée avec Biorender ).

Figure 2. Schéma d’un dispositif à jet de plasma générateur du PAM . Le fl ux de gaz circule dans un dispositif tubulaire diélectrique sur lequel des électrodes sont enroulées. Lorsque le gaz rencontre le champ électrique, le plasma est généré. Un liquide, placé sous la plume du jet de plasma, va être activé et des ions et des espèces réactives de l’azote et de l’oxygène vont être générés. Le PAM ( plasma-activated medium ) peut être appliqué in vitro sur des cellules ou in vivo sur des plaies. (Figure réalisée avec Biorender ).

Afin d’étudier les effets du PAM sur la cicatrisation, différents milieux activés ont été appliqués in vitro sur les types cellulaires cutanés impliqués dans ce processus, tels que les kératinocytes, les fibroblastes ou les cellules endothéliales, et in vivo dans des modèles précliniques.

Plusieurs applications du PAM pour d’autres affections de la peau ont été suggérées. Le PAM inhibe en effet l’activation de la voie de signalisation de NF-κB ( nuclear factor-kappa B ) et donc la production de cytokines pro-inflammatoires. Son utilisation est donc envisageable dans des situations allergiques ou inflammatoires. Le traitement par PAM de mastocytes ou de kératinocytes HaCaT, préalablement activés, respectivement par un mélange d’ionophore calcique A23187 / phorbol-12-myristate-13-acetate ou par l’IL-4, réduit la réponse pro-inflammatoire des cellules en limitant leur production d’IL-6 et de TNF-α [ 40 ]. De même, sur la peau de patients atteints de vitiligo ⁴ , et dans un modèle murin de la maladie, un hydrogel formé avec de l’eau activée par jet de plasma et appliqué en topique améliore les lésions, diminue l’infiltrat inflammatoire et la sécrétion de facteurs pro-inflammatoires, comme l’IL-17, et restaure la distribution des mélanocytes folliculaires [ 41 ].

Le PAM pourrait par ailleurs avoir des propriétés intéressantes dans le cadre des cancers de la peau. Plusieurs études ont en effet montré que le traitement par PAM conduisait à une baisse de la viabilité et à l’apoptose de cellules cancéreuses dérivées de carcinomes cutanés et de mélanomes [ 16 , 18 , 37 ]. Le PAM potentialiserait également l’activité pro-apoptotique sur ces mêmes cellules, de molécules dérivées de l’indirubine ⁵ [ 42 ].

L’utilisation du PAM semble donc avoir de nombreuses applications potentielles, en particulier en dermatologie, pour favoriser la cicatrisation mais également pour d’autres affections inflammatoires. Cependant, des études approfondies restent nécessaires afin d’en comprendre les mécanismes d’action au niveau moléculaire.

Les auteurs prient leurs collègues dont les travaux n’ont pas pu être cités, compte tenu du format limité de cet article, de bien vouloir les excuser. Ils remercient l’action COST (European Cooperation in Science and Technology) CA20114 PlasTHER Therapeutical Applications of Cold Plasmas, ainsi que la Société Française de Dermatologie, le laboratoire ARCHIMED et la société K STORES pour leurs soutiens. Solène Roux bénéficie d’un contrat doctoral de l’université de Toulouse et de la région Occitanie / Pyrénées-Méditerranée .

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article .