Des mutations somatiques dans les gènes des ADN méthyltransférases ont été liées à la transformation maligne des cellules [ 16 ]. L’inactivation de l’enzyme de maintenance DNMT1 peut entraîner une perte globale de méthylation de l’ADN, alors que l’expression ectopique des méthylases de novo DNMT3 peut être à l’origine de l’établissement de marques de méthylation aberrantes, telles que l’hyperméthylation des îlots CpG. Cependant, les mutations des DNMT chez l’homme sont étonnamment rares et ne semblent couvrir qu’une petite fraction des cancers [ 12 ]. La recherche sur le rôle des DNMT dans le développement des tumeurs repose, actuellement, sur quelques modèles murins [ 8 , 12 ] et l’impact fonctionnel de chaque enzyme reste à préciser. En revanche, les gènes codant les enzymes TET, en particulier TET2, sont fréquemment mutés dans divers cancers. Des mutations faux-sens ou aboutissant à une protéine tronquée sont observées dans presque tous les types de tumeurs, bien qu’à une fréquence relativement faible (0,1 % à 10 % des cas). Dans certaines études jusqu’à 20 % des patients, par exemple dans le mélanome et le cancer colorectal, sont porteurs de mutations dans un ou plusieurs gènes TET [ 11 ]. Cependant, il reste difficile de déterminer si les mutations de TET confèrent un avantage sélectif ou représentent des altérations passagères sans effets directs sur la carcinogénèse.

Les méthodes de séquençage de l’exome (les portions codantes du génome) ont précédemment révélé une fréquence élevée de mutations dans des gènes connus pour participer directement à l’organisation de l’épigénome, et ce dans de nombreux types de tumeurs [ 1 , 16 ]. Nombre de ces mutations, couvrant d’autres gènes que ceux codant les enzymes DNMT et TET, aboutissent également à des profils de méthylation aberrants. Une étude, comparant plus de 6 000 méthylomes (profils de méthylation) issus de différents types de cancers, a montré que les tumeurs présentant des mutations des facteurs de remodelage de la chromatine et de la signalisation Wnt étaient affectées par une instabilité de la méthylation de l’ADN, caractérisée par de nombreux locus hyper- et hypo-méthylés [ 17 ].

On peut citer, par exemple, les mutations gain de fonction du répresseur Polycomb (PRC) EZH2 ( enhancer of zeste homolog 2 ), qui favorisent la restriction de la chromatine et entravent la différenciation par une activité répressive excessive [ 2 ]. Or, il a été montré que les gènes qui gagnent de la méthylation de l’ADN dans les cancers sont fortement biaisés en faveur des gènes normalement marqués par la tri-méthylation de la lysine 27 de la protéine histone H3 (H3K27me3), marque déposée par EZH2, dans les cellules souches embryonnaires et adultes [ 16 ]. Une rétention anormale des complexes PRC peut se produire dans un premier temps, suivie d’une méthylation de l’ADN. Les protéines PRC semblent servir de plateformes de recrutement pour les DNMT impliquées dans l’hyperméthylation des gènes suppresseurs de tumeurs, ce qui met en évidence un autre lien entre divers systèmes de répression épigénétique [ 18 ]. Le niveau d’expression des gènes dans le tissu sain détermine leur propension à être hyperméthylés dans les cellules cancéreuses. Il a d’ailleurs été montré que la méthylation aberrante de l’ADN peut servir de marqueur du lignage cellulaire [ 19 ]. Comme dans le cancer de la prostate, cela concerne des gènes « prémarqués » par H3K27me3, mais pas seulement [ 20 ]. Ceci pose la question de l’état transcriptionnel et du possible « pré-marquage » dans les tissus sains ou précancéreux des gènes suppresseurs de tumeur retrouvés hyperméthylés dans les cancers.

Des mutations dans les gènes métaboliques IDH1/2 ( isocitrate dehydrogenase 1/2 ), SDH ( succinate dehydrogenase ) et FH ( fumarate hydratase ) sont également retrouvées dans une grande variété de tumeurs solides et sont suspectées d’affecter les profils de méthylation de l’ADN via l’inhibition de l’expression des enzymes TET [ 1 , 11 ], aboutissant notamment à une hyperméthylation du génome. Enfin, d’autres études ont révélé que des facteurs interagissant avec TET2, telles que les protéines IDAX/CXXC4 ( inhibitor of disheveled and axin / CXXC finger protein 4 ) et RINF/CXXC5 ( retinoid-inducible nuclear factor / CXXC finger protein 5 ) ou certains micro-ARN, comme miR-22, sont surexprimés dans plusieurs tumeurs solides, y compris le cancer du sein et le cancer colorectal, et auraient un impact négatif sur la stabilité et la fonction de la protéine TET2 [ 11 ]. La régulation à la baisse de la famille des micro-ARN miRNA-29, qui a été reliée à la surexpression des ADN méthyltransférases, est un autre exemple [ 1 ].

L’hypométhylation globale du génome pourrait en partie résulter d’un taux lent de reméthylation de l’ADN après la réplication, à l’origine d’une restauration incomplète du méthylome lors de la mitose [ 21 ]. En effet, les régions hypométhylées dans le cancer couvrent particulièrement les domaines de réplication tardive [ 14 , 15 , 22 ]. La lenteur de reproduction des profils de méthylation par la machinerie de maintenance pourrait donc être à l’origine d’une perte passive de méthylation au cours des divisions cellulaires.

Certaines études montrent l’existence de liens entre le métabolisme des folates et l’activité des méthylases, le rôle des facteurs environnementaux qui favorisent l’hyperméthylation de l’ADN dans les tissus gastrointestinaux, et les effets potentiels du stress micro-environnemental sur l’expression des régulateurs de la chromatine [ 2 ]. Par exemple, l’hypoxie est connue pour réduire l’activité des déméthylases TET, ce qui entraîne des changements importants dans le méthylome, dont une hyperméthylation [ 3 ]. Ces observations suggèrent ainsi qu’une combinaison de mutations affectant les enzymes directement responsables de l’établissement des profils de méthylation de l’ADN, mais surtout des altérations de leurs régulateurs et un taux de prolifération élevé peuvent provoquer les modifications des profils des 5mC et 5hmC.

Le phénotype d’hyperméthylation des îlots CpG (CIMP), localisés au niveau de promoteurs de gènes suppresseurs de tumeurs, est associé à la répression de ces gènes ( Figure 1 ) et peut clairement contribuer à la transformation cellulaire [ 18 ]. Les exemples les plus documentés touchent notamment les gènes MLH1 ^1, , BRCA1 ^2, , MGMT ^3, , APC ^4, , RB1 ^5, , VHL ^6, , CDKN2A ^7, [ 1 , 17 ]. Cependant, le rôle généralisé de cette hyperméthylation dans la répression des gènes associés au cancer reste questionné. Il a, par exemple, été montré dans les gliomes que les altérations de H3K27me3 représentent le défaut moléculaire principal au niveau des gènes dérégulés transcriptionnellement [ 23 ]. La méthylation de l’ADN des régions promotrices de certains gènes codant des micro-ARN peut aussi modifier leurs profils d’expression et, indirectement, l’expression de leurs cibles [ 18 ]. L’hyperméthylation de régions spécifiques a été associée à une différenciation cellulaire incomplète [ 24 ] et à l’acquisition d’un phénotype « souche », établissant un lien direct entre les modifications de la méthylation de l’ADN et la transformation oncogène. Les cellules cancéreuses peuvent devenir dépendantes de leur profil aberrant de méthylation de l’ADN, en particulier de l’hyperméthylation, qui réprime des gènes impliqués dans des voies de signalisation oncogènes mais aussi des voies de signalisation non-oncogènes qui sont requises pour leur survie [ 25 ]. En raison de ces circuits aberrants, les cellules cancéreuses deviennent hypersensibles aux effets des gènes suppresseurs de tumeurs classiques [ 26 ] mais aussi aux gènes qui peuvent inhiber les voies de signalisation non-oncogéniques sur lesquelles elles s’appuient pour survivre [ 25 ]. Identifier ces cibles pourrait permettre le développement de thérapies épigénétiques ciblées. D’autre part, l’hyperméthylation, à des stades avancés de la carcinogenèse, semble jouer un rôle protecteur contre la progression du cancer en limitant la plasticité épigénétique et le potentiel adaptatif [ 23 ].

L’hypométhylation de régions normalement méthylées peut entraîner la réactivation des éléments sous le contrôle de cette méthylation ( Figure 1 ). C’est le cas de certains oncogènes, comme MYCN ^8, , BCL2L10 ^9, , CTNNB1 ^10, , IRS2 ^11, et IGF2 ^12, [ 17 ] et de la famille des gènes cancer-testis specific , tels que MAGEC2 ^13, et SYCP2 ^14, , normalement exprimés exclusivement dans les cellules germinales, en particulier les cellules mâles [ 8 , 27 ] ( → ).

(→) Voir la Synthèse de S. Rousseaux et al., m/s n° 8-9, août-septembre 2008, page 735

Ces gènes anormalement réactivés, sont alors responsables de la production d’antigènes spécifiques de la tumeur, et présentent un intérêt particulier comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques.

L’hypométhylation globale observée dans les génomes tumoraux est principalement retrouvée dans les régions intergéniques, en particulier celles enrichies en éléments répétés transposables du type Alu ¹⁵ et LINE-1 (L1, long interspersed nuclear elements-1 ) [ 28 ]. En effet, une hypométhylation a été rapportée dans presque toutes les classes d’éléments répétés et dans plusieurs formes de cancers [ 29 ]. Cela induit notamment la réactivation des éléments mobiles, les rétrotransposons, avec pour conséquence l’acquisition d’une instabilité génomique, des réarrangements chromosomiques et la production de transcrits chimériques entre l’élément transposable et son locus adjacent. L’hypométhylation du promoteur interne de LINE-1 (L1) a ainsi été décrit comme une caractéristique du cancer [ 29 , 30 ] qui peut avoir pour conséquence la réactivation des éléments L1 intacts [ 31 ]. Ceci aboutit à la production anormale de leurs transcrits et de leurs protéines. Une étude récente décrit la détection de la protéine de L1 ORF1p ¹⁶ dans la circulation sanguine de patients atteints de plusieurs types de cancers [ 32 ], démontrant le potentiel d’utilisation des éléments L1 comme biomarqueurs non invasifs et multi-cancer. La rétrotransposition de ces éléments compétents induit des cassures doubles brins de l’ADN et endommage le génome. Ces dommages liés aux rétrotranspositions des éléments L1 ont été décrits comme particulièrement abondants dans quatre types de cancers (œsophage, tête et cou, poumon et colorectal) [ 33 ]. Par ailleurs, un évènement de transposition mutagène dans le gène APC ( adenomatous polyposis coli ) a été démontré comme responsable de l’initiation d’un cancer colorectal [ 34 ]. Selon certaines études, les changements épigénétiques pourraient être les premiers facteurs d’initiation d’un cancer chez l’homme [ 35 ]. En effet, les altérations de la méthylation de l’ADN ont été identifiées comme un évènement précoce de la transition des cellules normales en cellules cancéreuses [ 36 ]. Cependant, les modifications génétiques et épigénétiques sont inextricablement liées dans la génération des phénotypes malins. Il reste donc difficile de déterminer précisément les effets directs et indirects ainsi que la chronologie d’apparition des différents types d’altérations de la méthylation de l’ADN au cours du développement des tumeurs. Néanmoins, la méthylation différentielle caractéristique des génomes tumoraux paraît être un bon marqueur pour détecter le cancer dès les premiers stades de la maladie.

Des recherches approfondies ont montré que les altérations génétiques tumorales peuvent être détectées dans le plasma des patients atteints de cancer, à partir de l’ADN qui en est extrait [ 39 ]. Cette possibilité de détection a ouvert la voie aux analyses moléculaires réalisées à partir de biopsies liquides pour déterminer le profil moléculaire des tumeurs, établir le pronostic et procéder à la surveillance de la maladie de manière non invasive.

L’ADN plasmatique, ou ADN circulant, est présent dans le sang sous la forme de fragments libres. Chez les patients atteints de cancer, une fraction de cet ADN plasmatique est issue de la tumeur ( Figure 3 ). Cet ADN circulant tumoral est libéré par les cellules cancéreuses, lors du renouvellement cellulaire, au cours de la croissance tumorale [ 40 ]. Il porte donc les altérations moléculaires de la tumeur qui permettent de distinguer les fragments tumoraux des fragments sains, qui sont eux majoritairement issus des cellules hé matopoï é tiques [ 41 , 42 ]. De nombreuses études ont fait état de l’excellente concordance entre les altérations détectées dans l’ADN circulant tumoral et le tissu tumoral d’origine [ 43 ], démontrant son potentiel comme marqueur de la progression du cancer.

L’analyse de la méthylation de l’ADN à partir d’ADN circulant peut également contribuer à la détection, au pronostic, au sous-typage moléculaire et au suivi des patients atteints de cancer [ 44 ]. Les profils de méthylation de l’ADN cellulaire sont conservés dans les fragments d’ADN circulant, et il est possible de détecter des profils spécifiques de cancers à l’échelle du génome entier (voir [ 44 ]). Initialement, les études portant sur les profils de méthylation de l’ADN plasmatique ont ciblé un nombre limité de régions à une profondeur élevée, en utilisant des méthodes fondées sur la PCR ( polymerase chain reaction ), ou ont exploré l’ensemble du génome à une faible profondeur, grâce au séquençage à haut débit [ 44 ]. Plus récemment, des études s’appuyant sur la capture de régions d’intérêt par hybridation couplée au séquençage haut débit ont examiné les performances d’un grand nombre de régions à une profondeur élevée [ 37 , 45 – 51 ]. Ces approches ont permis une détection et une classification sensibles d’échantillons cancéreux à partir de l’ADN plasmatique. Toutefois, comme elles se concentrent essentiellement sur l’hyperméthylation et les séquences uniques, elles impliquent de cibler des régions spécifiques pour chaque sous-type de cancer. Pour dépasser cette limite, notre équipe a mis au point une méthode (DIAMOND, pour detection of long interspersed nuclear element altered methylation on plasma DNA), détectant les altérations de méthylation des rétrotransposons LINE-1 spécifiques des génomes de primates (type L1PA) à partir d’ADN circulant [ 52 ]. Nous avons ainsi établi que le ciblage de l’hypométhylation de ces rétrotransposons est un biomarqueur sensible et spécifique qui permet de détecter de multiples formes de cancer, et cela de manière non invasive. L’hypométhylation des éléments L1, qui est une caractéristique commune à de multiples formes de cancer, permet de couvrir, en un seul test, les profils hétérogènes des patients atteints de cancer. Cette approche offre un équilibre entre le nombre de régions ciblées et la profondeur de séquençage, ce qui pourrait améliorer considérablement la sensibilité de la détection de l’ADN circulant tumoral et améliorer la prise en charge des patients atteints d’un cancer. Notons que l’exploration fine des profils de méthylation de l’ADN circulant, fournissant une multitude d’informations, nécessitent le développement de modèles statistiques permettant d’extraire les signaux cancer-spécifiques (voir plus loin).

Les acteurs moléculaires participant aux voies épigénétiques se sont révélés être des cibles thérapeutiques prometteuses. Les premières molécules testées pour interférer avec ces voies, la 5-azacytidine et la 2′-désoxy-5-azacytidine, sont des inhibiteurs de DNMT, et ont été approuvées pour le traitement des tumeurs malignes hématopoïétiques [ 53 ]. L’action de ces molécules consiste surtout à restaurer l’expression de gènes, dont l’extinction anormale contribue à la cancérogenèse. Ce traitement peut aussi provoquer l’activation de gènes, tels que les gènes spécifiques de la lignée germinale mâle, et de rétrotransposons normalement réprimés par la méthylation de l’ADN. Ceci entraîne la production d’antigènes habituellement absents des cellules somatiques et permet d’augmenter la visibilité de la tumeur par le système immunitaire. Le ciblage de ces antigènes cancer-spécifiques représente une autre voie thérapeutique qui est en cours de développement.

L’azacytidine nécessite d’être administrée à faible dose car des concentrations élevées de la molécule exercent une importante cytotoxicité, interfèrent avec la synthèse de l’ADN et provoquent des lésions à l’ADN [ 54 ]. Pour limiter ces effets indésirables, de nouveaux analogues de la cytidine sont développés. Ainsi, la zébularine est dépourvue de toxicité dans des modèles murins [ 55 ].

Par ailleurs, la réactivation des rétrotransposons, en particulier les rétrovirus endogènes (ERV), entraîne la formation d’ARN doubles brins cytoplasmiques qui sont détectés par les protéines de défense antivirale, aboutissant à l’apoptose de la cellule [ 56 , 57 ]. Actuellement, de nouvelles voies de développement thérapeutique utilisent la convergence des thérapies épigénétiques et des immunothérapies anticancéreuses par le biais du mimétisme viral , cet état cellulaire d’activation de la réponse antivirale déclenché par des acides nucléiques endogènes souvent dérivés de rétrotransposons transcrits de manière aberrante [ 58 ].

L’apprentissage automatique peut se définir comme la capacité d’un algorithme à apprendre et à reconnaître des motifs à partir d’exemples représentatifs, et à utiliser efficacement ces informations pour prendre des décisions sur le statut de nouvelles données indépendantes [ 59 ]. Depuis l’article fondateur d’Alan Turing en 1950 [ 60 ], les algorithmes d’apprentissage automatique ont évolué, ouvrant la voie à de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le suivi des cancers [ 61 ] ( → ).

(→) Voir le Repères de A. Benani, m/s n° 3, mars 2024, page 283

Cette évolution a été accélérée par l’émergence de bases de données donnant accès à de large jeux de données multi-omiques, telles que The Cancer Genome Atlas (TCGA). Ceci favorise l’utilisation de données multidimensionnelles dont les structures sont difficilement identifiables manuellement. De nombreux types de modèles d’apprentissage sont actuellement utilisés. On distingue les modèles d’apprentissage automatique supervisé, qui apprennent des structures à partir de données annotées, et les modèles d’apprentissage non supervisé, prenant en entrée des données non étiquetées. Dans le cadre de la détection des cancers, les échantillons sont annotés selon le statut de la maladie (sain vs issu d’un cancer), le type de cancer, le stade de la maladie, etc.

Des résultats de classification obtenus par différentes études utilisant méthylomes et modèles d’apprentissage automatique se sont révélés prometteurs. Ces approches détectent des profils de méthylation spécifiques aux cancers directement dans la fraction tumorale de l’ADN circulant ( Tableau I ). Par exemple, le test Galleri, qui cible environ 1 million de sites CpG et se fonde sur des modèles d’apprentissage supervisé, présente une sensibilité de détection moyenne de 55,2 % (pour plus de 50 types de cancers différents, tous stades confondus) et une spécificité de 99,3 %. Le tissu d’origine peut aussi être prédit, avec une précision de 93 % [ 50 , 51 ]. Les modèles d’apprentissage automatique peuvent également être utilisés pour sélectionner les marqueurs différentiellement méthylés [ 48 , 62 , 63 ] qui pourront ensuite être analysés ou intégrés dans un nouvel algorithme.

Tableau I. Niveau de traitement de l’information de la méthylation Méthode Marqueurs Types de cancers et stades Algorithme d’AA Réf. Dinucléotide CpG WGBS Cible : 42 374 clusters de sites CpG Foie (stades NA) Apprentissage supervisé Li et al., 2018 [ 64 ] Dinucléotide CpG WGBS Cible : 11 787 CpG 5 cancers : estomac, œsophage, colon, poumon, foie (stades I à IV) Apprentissage supervisé Chen et al., 2020 [ 49 ] Dinucléotide CpG Séquençage au bisulfite ciblé Cible : 485 000 CpG Sélection 10 CpG Foie (stades I à IV) Apprentissage supervisé Xu et al., 2017 [ 62 ] Dinucléotide CpG Séquençage au bisulfite ciblé Cible : 544 CpG Sélection de 9 CpG Colorectal (stades I à IV) Apprentissage non supervisé (clustering) ; Apprentissage supervisé Luo et al., 2020 [ 48 ] Région (~170 pb) cfMeDIP-seq 300 DMR 7 cancers : pancréas, vessie, sein, colon, poumon, rein, leucémie aiguë myéloïde (stades I à IV) Apprentissage supervisé Shen et al., 2018 [ 45 ] Région (~170 pb) cfMeDIP-seq 300 DMR 8 cancers : leucémie aiguë myéloïde, vessie, sein, colon, poumon, pancréas, rein, gliome (stades II à IV) Apprentissage supervisé Nassiri et al., 2020 [ 46 ] Région (~170 pb) cfMeDIP-seq 300 DMR Rein (stades I à IV) Apprentissage supervisé Nuzzo et al., 2020 [ 47 ] Région (~200 pb) Séquençage au bisulfite ciblé 887 DMR Poumon (NSCLC) (stade I) Apprentissage supervisé Liang et al., 2019 [ 63 ] Région (~170 pb) Séquençage au bisulfite ciblé 103 456 DMR 50 types de cancers (stades I à IV) Apprentissage supervisé Liu et al., 2020 and Klein et al., 2021 [ 50 , 51 ] Haplotype de méthylation WGBS 147 888 haplotypes de méthylation. Sélection de 15 % des régions les plus différentiellement méthylées 2 cancers : poumon, côlon (stades NA) Apprentissage non supervisé Guo et al., 2017 [ 38 ] Haplotype de méthylation Séquençage au bisulfite ciblé 372 haplotypes de méthylation 6 cancers : gastrique, côlon, sein, ovaire, poumon, mélanome uvéal (stades I à IV) Apprentissage supervisé Michel et al., 2024 [ 52 ] Approches non-invasives de détection des cancers couplant la méthylation différentielle et l’apprentissage automatique . Cette liste reprend les études citées dans le texte (voir également [ 44 ]). WGBS : séquençage au bisulfite du génome entier ( whole genome bisulfite sequencing ) ; DMR : région(s) différentiellement méthylée(s) ( differentially methylated regions ) ; cfMeDIP : immunoprécipitation d’ADN circulant méthylé ( cell-free methylated DNA immunoprecipitation ).

La méthylation de l’ADN peut être analysée selon différentes résolutions. Pour une haute résolution, au niveau de la base nucléotidique, un processus de conversion de l’information épigénétique en une information génétique, chimique (BS-seq, pour bisulfite sequencing ) ou enzymatique (EM-seq, pour enzymatic methyl-seq ), est nécessaire lors de la préparation des librairies de séquençage. Cela permet de conserver l’information de méthylation de chaque site CpG au cours des amplifications. Couplé au séquençage haut débit, qui couvre chaque base, il est possible de construire des modèles prenant en entrée des données à l’échelle du CpG unique. Cette résolution permet d’identifier les sites les plus différentiellement méthylés [ 49 ]. Elle nécessite néanmoins une large couverture de séquençage, ce qui entraîne des coûts élevés, notamment pour des analyses à l’échelle globale du génome. Pour répondre à cette problématique, certaines études ont développé des stratégies ciblant des régions d’intérêts [ 45 – 47 , 52 ] ou regroupant des sites CpG se situant dans la même région et ayant un niveau de méthylation similaire [ 49 , 64 ]. Ceci permet d’obtenir une meilleure couverture de séquençage au niveau de ces clusters. D’autres études analysent les haplotypes de méthylation, définis comme des motifs de méthylation de sites CpG adjacents présents sur le même fragment d’ADN [ 37 , 52 ]. Les sites CpG adjacents dans les génomes de mammifères peuvent être co-méthylés en raison de l’activité processive des méthyltransférases. Ce statut de co-méthylation, inclus dans les haplotypes, permet de renforcer la détection du signal cancer-spécifique. En effet, des résultats de classification obtenus avec des haplotypes de méthylation se sont révélés meilleurs que ceux obtenus avec des niveaux de méthylation moyen à chaque site CpG. En particulier, l’étude de Guo et al . a démontré que les résultats fondés sur une méthylation moyenne par site CpG sont limités par un plus faible ratio signal/bruit [ 37 ].

Afin d’améliorer les performances de classification, plusieurs études ont porté sur des analyses multi-analytes ¹⁷ . Néanmoins, aucun modèle d’apprentissage automatique prenant en entrée une combinaison de marqueurs incluant des données épigénétiques afin de diagnostiquer un cancer à partir d’une biopsie liquide, n’a été développé. De tels modèles ont pourtant été établis pour d’autres données multiomiques, avec, par exemple, le test CancerSeek qui combine l’analyse de mutations et le taux de protéines sériques dans un même modèle afin de détecter avec une bonne précision huit types de cancers [ 65 ]. Les modèles actuels reposant sur l’utilisation d’épi-marqueurs juxtaposent plusieurs algorithmes qui sélectionnent les marqueurs différentiellement méthylés spécifiques aux cancers étudiés, puis procèdent à la classification des échantillons à partir de cette sélection [ 37 , 48 , 50 , 51 , 62 ]. Notre étude DIAMOND regroupe un modèle d’apprentissage prenant en entrée des variations de proportion d’haplotypes de méthylation, avec une analyse des altérations du nombre de copies (CNA), afin d’augmenter les performances du modèle [ 52 ]. Les résultats sont très prometteurs, notamment pour le cancer du sein, qui reste actuellement un des cancers les plus difficile à détecter par biopsies liquides.