Même s’il existe un taux basal de sécrétion des hormones incrétines, celles-ci sont principalement sécrétées au cours du repas. Mais il est difficile d’en étudier la sécrétion car elles sont facilement dégradées lors du prélèvement. Les conditions et les techniques de dosage ont cependant évolué, offrant une meilleure précision des mesures. Ces difficultés expliquent les résultats contradictoires de la littérature scientifique, comme le fait de considérer le GLP-1 comme l’hormone exclusive de l’effet incrétine, alors que chez le sujet sain, la sécrétion de GIP lors du repas est quantitativement plus importante [ 15 ]. La sécrétion de GLP-1 lors du repas dépend de la détection, dans la lumière intestinale, de substrats tels que des monosaccharides (principalement le glucose, mais également le galactose et le fructose) via un cotransporteur glucides/Na ⁺ (GLUT2 / SGLT1) ² , des lipides (surtout les acides gras insaturés) via GPR120 (FFAR4) et GPR40 (FFAR1), et des acides aminés, isolés (surtout glutamine et glycine) ou sous la forme de peptides via le Ca2+ sensing receptor (CaSR) et le peptide transporter 1 (PEPT1). La sécrétion de GIP, quant à elle, est principalement stimulée par le glucose et, dans une moindre mesure, par les acides aminés et les acides gras à longue chaîne. Par ailleurs, les cellules produisant le GLP-1 expriment des récepteurs du goût (T1R et T2R), qui sont également présents sur la langue, et dont la signalisation intracellulaire implique une protéine G particulière, la gustducine ( Figure 1 ) [ 16 ]. Cette voie de signalisation, qui implique la phospholipase C, puis l’inositol-3-phosphate et le diacylglycérol, entraîne la mobilisation des réserves de calcium intracellulaires et, finalement, l’exocytose des vésicules contenant le GLP-1 au pôle basal de la cellule. La déficience en récepteurs gustatifs ou en gustducine chez la souris, ainsi que la présence d’un haplotype d’un sous-type de récepteur gustatif (TAS2R9), provoquent une réduction de la sécrétion de GLP-1 et une altération de l’homéostasie du glucose [ 17 ]. Cela suggère que la détection des aliments dans la cavité buccale contribue à déclencher la sécrétion des hormones incrétines (par anticipation de la digestion du repas), qui est ensuite amplifiée par la détection intraluminale des aliments dans l’intestin.

Figure 1. Sécrétion de GLP-1 par la cellule L entéro-endocrine . La détection du glucose active la gustducine, qui à son tour active la phospholipase C, ce qui augmente les concentrations intracellulaires de diacyl-glycéral (DAG) et d’inositol-3 phosphate (IP-3). Grâce à la libération des ions calcium (Ca 2+ ) stockés dans le réticulum endoplasmique et l’entrée de Ca 2+ dans la cellule par les transporteurs TRPM5 et le canal Ca 2+ voltage-dépendant, l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca 2+ déclenche l’exocytose des vésicules contenant le GLP-1 ou le GIP.

Figure 1. Sécrétion de GLP-1 par la cellule L entéro-endocrine . La détection du glucose active la gustducine, qui à son tour active la phospholipase C, ce qui augmente les concentrations intracellulaires de diacyl-glycéral (DAG) et d’inositol-3 phosphate (IP-3). Grâce à la libération des ions calcium (Ca 2+ ) stockés dans le réticulum endoplasmique et l’entrée de Ca 2+ dans la cellule par les transporteurs TRPM5 et le canal Ca 2+ voltage-dépendant, l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca 2+ déclenche l’exocytose des vésicules contenant le GLP-1 ou le GIP.

Figure 2. Potentialisation de la sécrétion de l’insuline par les hormones incrétines GLP-1 et GIP . Le GIP et du GLP-1 se lient à leurs récepteurs couplés aux protéines G situés dans la membrane plasmique des cellules β pancréatiques ce qui entraîne l’activation de l’adénylate cyclase qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc), un second messager clé dans cette voie d’amplification. L’augmentation de la concentration de l’AMPc permet l’activation de la protéine kinase A (PKA) et de la protéine EPAC2 ( guanine-exchange protein directly activated by cAMP ). La PKA entraîne alors la fermeture des canaux potassiques (K + ) sensibles à l’ATP (1), tout comme l’ATP synthétisé par les mitochondries en réponse au glucose (1’). La PKA entraîne également l’inhibition du canal K + voltage-dépendant (1). Ces fermetures de canaux K + provoquent une dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui entraîne l’ouverture des canaux Ca 2+ voltagedépendants (2), et donc l’entrée de Ca 2+ dans la cellule β pancréatique. L’augmentation des concentrations intracellulaires de Ca 2+ est également liée à la stimulation des canaux calciques RyR ( ryanodine receptor ) et IP3R ( inositol 1,4,5-trisphosphate receptor ) de la membrane du réticulum endoplasmique (3) par des mécanismes dépendant de PKA et EPAC2. Les concentrations accrues du Ca 2+ intracellulaire déclenchent finalement l’exocytose, c’est-à-dire la fusion des granules contenant l’insuline avec la membrane plasmique (4). L’activation de EPAC2 augmente la densité des granules contenant l’insuline près de la membrane plasmique, ce qui potentialise la sécrétion d’insuline (5). L’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca 2+ favorise également la transcription du gène codant la proinsuline, augmentant ainsi la synthèse d’insuline (6) ainsi que la production mitochondriale d’ATP, ce qui prolonge la dépolarisation de la membrane plasmique (1’).

Figure 2. Potentialisation de la sécrétion de l’insuline par les hormones incrétines GLP-1 et GIP . Le GIP et du GLP-1 se lient à leurs récepteurs couplés aux protéines G situés dans la membrane plasmique des cellules β pancréatiques ce qui entraîne l’activation de l’adénylate cyclase qui catalyse la conversion de l’adénosine triphosphate (ATP) en adénosine monophosphate cyclique (AMPc), un second messager clé dans cette voie d’amplification. L’augmentation de la concentration de l’AMPc permet l’activation de la protéine kinase A (PKA) et de la protéine EPAC2 ( guanine-exchange protein directly activated by cAMP ). La PKA entraîne alors la fermeture des canaux potassiques (K + ) sensibles à l’ATP (1), tout comme l’ATP synthétisé par les mitochondries en réponse au glucose (1’). La PKA entraîne également l’inhibition du canal K + voltage-dépendant (1). Ces fermetures de canaux K + provoquent une dépolarisation de la membrane plasmique, ce qui entraîne l’ouverture des canaux Ca 2+ voltagedépendants (2), et donc l’entrée de Ca 2+ dans la cellule β pancréatique. L’augmentation des concentrations intracellulaires de Ca 2+ est également liée à la stimulation des canaux calciques RyR ( ryanodine receptor ) et IP3R ( inositol 1,4,5-trisphosphate receptor ) de la membrane du réticulum endoplasmique (3) par des mécanismes dépendant de PKA et EPAC2. Les concentrations accrues du Ca 2+ intracellulaire déclenchent finalement l’exocytose, c’est-à-dire la fusion des granules contenant l’insuline avec la membrane plasmique (4). L’activation de EPAC2 augmente la densité des granules contenant l’insuline près de la membrane plasmique, ce qui potentialise la sécrétion d’insuline (5). L’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca 2+ favorise également la transcription du gène codant la proinsuline, augmentant ainsi la synthèse d’insuline (6) ainsi que la production mitochondriale d’ATP, ce qui prolonge la dépolarisation de la membrane plasmique (1’).

Figure 3. Effets physiologiques des hormones incrétines . Le GLP-1 agit directement sur le pancréas endocrine, le tractus gastro-intestinal, le cœur et le cerveau. Le GIP agit également sur le pancréas endocrine, le cerveau, le tractus gastrointestinal, mais aussi sur les os et le tissu adipeux.

Figure 3. Effets physiologiques des hormones incrétines . Le GLP-1 agit directement sur le pancréas endocrine, le tractus gastro-intestinal, le cœur et le cerveau. Le GIP agit également sur le pancréas endocrine, le cerveau, le tractus gastrointestinal, mais aussi sur les os et le tissu adipeux.

Si on considère que l’appareil digestif est le lieu de sécrétion des incrétines quantitativement le plus important, il est remarquable de constater qu’une fois libérées dans les vaisseaux digestifs par les cellules K ou L, ces deux hormones sont quasi-immédiatement dégradées par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV) endothéliale. Cette enzyme, qui clive les dipeptides histidine-alanine à partir de l’extrémité N-terminale des protéines, transforme le GLP-1 actif (GLP-1[7-37]) en GLP-1 inactif (GLP-1[9-37]) et le GIP actif (GIP[1-42]) en GIP inactif (GIP[3-42]), avant qu’ils soient éliminés par voie rénale ( Figure 4 ). Ainsi, la demi-vie du GLP-1 actif est de 2 minutes et celle du GIP actif de 5 à 7 minutes, et seulement 10 % du GLP-1 sécrété dans les vaisseaux sanguins de l’intestin est retrouvé dans la circulation générale [ 20 ].

Figure 4. Mécanismes d’action du GLP-1 . Le GLP-1 est sécrété au pôle baso-latéral des cellules L intestinales. Il peut agir en tant qu’hormone en gagnant la circulation générale par le canal lymphatique thoracique (faible dégradation car secteur dépourvu de DPP-IV, voie a), pour atteindre ensuite ses tissus et organes cibles. Il peut également agir en tant que neurotransmetteur en activant les fibres spinales et parasympathiques afférentes situées le long du neuropode des cellules L (voie b) ou les fibres afférentes du système nerveux autonome traversant la paroi de la veine porte (carrefour hépato-portal, voie d). Dans les deux cas, le GLP-1 peut contrôler la production hépatique de glucose et la sécrétion d’insuline par l’intermédiaire du système nerveux autonome, après relais des afférences dans le tronc cérébral et l’hypothalamus et l’activation des fibres efférentes du nerf vague (voie c).

Figure 4. Mécanismes d’action du GLP-1 . Le GLP-1 est sécrété au pôle baso-latéral des cellules L intestinales. Il peut agir en tant qu’hormone en gagnant la circulation générale par le canal lymphatique thoracique (faible dégradation car secteur dépourvu de DPP-IV, voie a), pour atteindre ensuite ses tissus et organes cibles. Il peut également agir en tant que neurotransmetteur en activant les fibres spinales et parasympathiques afférentes situées le long du neuropode des cellules L (voie b) ou les fibres afférentes du système nerveux autonome traversant la paroi de la veine porte (carrefour hépato-portal, voie d). Dans les deux cas, le GLP-1 peut contrôler la production hépatique de glucose et la sécrétion d’insuline par l’intermédiaire du système nerveux autonome, après relais des afférences dans le tronc cérébral et l’hypothalamus et l’activation des fibres efférentes du nerf vague (voie c).

Comment des hormones à la durée de vie aussi courte peuvent-elles avoir autant d’effets physiologiques sur divers organes clefs du métabolisme (foie, pancréas endocrine, cerveau) ? Au moins trois mécanismes peuvent en rendre compte. Un premier mécanisme est de retarder la dégradation de ces hormones par la DPP-IV. L’équipe de David d’Alessio a montré qu’une partie du GLP-1 sécrété lors du repas pouvait s’associer aux micelles lipidiques et emprunter le circuit lymphatique digestif puis le canal thoracique, seul site de l’organisme dépourvu de l’enzyme DPP-IV, ce qui permet aux hormones incrétines de rejoindre la circulation sanguine générale, puis d’atteindre leurs tissus cibles ( Figure 4, voie a ) [ 21 ]. Un second mécanisme est de permettre à ces hormones d’agir sur des organes situés à distance du lieu de sécrétion grâce au système nerveux autonome, ce qui repose sur la capacité qu’ont le GIP et le GLP-1 d’agir aussi comme des neurotransmetteurs dans l’intestin lui-même. Les cellules entéroendocrines possèdent en effet un prolongement cellulaire, appelé neuropode, qui interagit avec les fibres du système nerveux entérique, et ces dernières peuvent ainsi détecter le GIP et le GLP-1 libérés en tant que neurotransmetteurs, avant leur dégradation par la DPP-IV ( Figure 4, voie b ) [ 22 ]. Stimulées par le GIP ou le GLP-1, les fibres afférentes du nerf vague activent le noyau du tractus solitaire (situé dans le tronc cérébral), qui transmet l’information à l’hypothalamus (éminence médiane, noyau paraventriculaire), au système limbique, au noyau parabrachial de la protubérance annulaire, et au thalamus [ 23 ]. Les fibres efférentes du nerf vague (issues du noyau moteur dorsal de ce nerf) véhiculent alors le message nerveux vers les organes périphériques, provoquant une partie des effets physiologiques des incrétines : sécrétion d’insuline, contrôle de la production hépatique de glucose, etc. ( Figure 4, voie c ) [ 20 ]. Des boucles réflexes existent entre le noyau du tractus solitaire et le noyau moteur du nerf vague, qui amplifient le réflexe de type vagovagal et permettent la détection d’un signal périphérique (ici, un nutriment ou une hormone incrétine) transmis par les fibres afférentes digestives au noyau du tractus solitaire, suivie d’une réponse adaptée (ici, la sécrétion d’insuline) d’un organe périphérique recevant les efférences du nerf vague issues de son noyau moteur [ 23 ]. Celui-ci a d’ailleurs été reconnu comme un régulateur essentiel de l’insulinosécrétion dès la fin des années 1970, bien avant le questionnement sur les mécanismes d’action des hormones incrétines [ 23 ]. Un exemple de ce type de boucle de contrôle essentiellement vagale a été mis en évidence au carrefour hépato-portal ( Figure 4, voie d ), où des fibres nerveuses vagales traversant la paroi de la veine porte jusqu’à sa lumière sanguine et possédant des récepteurs du GLP-1 (et possiblement des récepteurs du GIP) détectent l’hormone et relaient le signal vers le tronc cérébral et le noyau du tractus solitaire [ 24 , 25 ]. Ainsi, que ce soit au site même de sécrétion digestive des hormones incrétines ou lors de leur passage dans la veine porte, ce mécanisme de détection du GIP et du GLP-1 par le système nerveux autonome permet à ces peptides de contrôler la sécrétion d’insuline par le pancréas ou la production de glucose par le foie sans qu’il leur soit nécessaire d’atteindre physiquement ces organes. Enfin, un troisième mécanisme, concernant cette fois les hormones incrétines circulantes, est d’atteindre directement certaines structures cérébrales par diffusion passive non saturable, via les organes circumventriculaires (situés principalement autour des troisième et quatrième ventricules cérébraux) qui, au contraire de la barrière hématoencéphalique étanche, offrent des espaces de diffusion et d’échange avec le secteur vasculaire [ 26 ]. Ces structures particulières permettent la diffusion du GIP et du GLP-1 contenus dans le sang, en particulier vers les noyaux du nerf vague, à travers l’ area postrema , et vers l’hypothalamus, via l’éminence médiane. Les neurones du noyau moteur du nerf vague, riches en récepteurs du GLP-1, peuvent ainsi être activés directement par cette hormone via ce mécanisme de diffusion [ 27 ], en plus du processus de détection du GLP-1 par les fibres vagales afférentes susmentionné. Mais c’est ce dernier processus qui paraît être le plus important pour le contrôle de la sécrétion d’insuline. En fait, les contributions respectives de l’action directe (par voie sanguine) et de l’action indirecte (par voie nerveuse) des hormones incrétines sur leurs tissus cibles restent à ce jour indéterminées. Très récemment, dans des modèles pré-cliniques, a été proposée l’existence d’une véritable coopération entre GIP et GLP-1, dans laquelle le bol alimentaire stimule d’abord la sécrétion de GIP (les cellules produisant le GIP étant situées dans la partie proximale de l’intestin), qui agit alors localement comme un neurotransmetteur et active les afférences vagales. En retour, les efférences vagales ou les neurones entériques libèrent l’acétylcholine ou le GRP ( gastrin-releasing peptide ), qui stimulent la sécrétion de GLP-1 par les cellules entéro-endocrines situées dans la partie distale de l’intestin. Lorsque le bol alimentaire atteint l’iléon, le contact direct des nutriments avec ces cellules stimule ensuite la sécrétion de GLP-1 de manière plus soutenue [ 28 ].

Le diabète de type 2 se caractérise par de multiples anomalies de la sécrétion d’insuline. La phase précoce de la sécrétion (correspondant aux 7 à 10 premières minutes après son déclenchement), la plus importante pour réduire la production hépatique de glucose lors du repas (réduction de la néoglucogenèse hépatique et stockage du glucose alimentaire sous forme de glycogène), est réduite en cas de diabète de type 2. En revanche, la phase secondaire d’amplification de la sécrétion, prolongée dans le temps (nécessaire pour la captation du glucose par les tissus périphériques), est préservée chez les patients, voire amplifiée. Cette cinétique anormale de la sécrétion de l’insuline explique l’hyperglucagonémie relative dans le diabète de type 2, par un défaut du contrôle physiologique de la sécrétion de glucagon par l’insuline, défaut qui contribue à pérenniser l’hyperglycémie chronique [ 29 ]. Contrairement aux autres médicaments hypoglycémiants, les agonistes du récepteur du GLP-1 améliorent la phase précoce de l’insulinosécrétion et la glucagonémie des patients, ce qui explique leur efficacité thérapeutique [ 30 ]. Notons que l’action insulinosécrétrice du GIP et du GLP-1 n’existe que lorsque la glycémie augmente, ce qui limite le risque d’hypoglycémie pour la personne traitée par ces agonistes. Cela suggère que ces hormones agissent en améliorant la sensibilité des cellules β pancréatiques aux fluctuations glycémiques, un mécanisme utile pour le traitement du diabète de type 2 si l’on considère que l’hyperglycémie chronique désensibilise ces cellules au glucose, ce qui favorise le déficit de sécrétion d’insuline [ 31 ].

Deux stratégies sont proposées pour augmenter la disponibilité en GLP-1 en cas de diabète de type 2. La première est d’empêcher la dégradation du GLP-1 endogène en réduisant l’activité de la DPP-IV par l’action d’inhibiteurs spécifiques de l’enzyme (famille des gliptines), dont le chef de file, la sitagliptine, a été commercialisé en France en 2007. Ces molécules sont disponibles seules (une prise orale par jour) ou en association (avec la metformine, en deux prises par jour). L’inhibition de la DPP-IV obtenue n’est pas complète, mais elle suffit à restaurer des taux physiologiques de GLP-1 endogène, ce qui entraîne une baisse du taux d’HbA1c (de 0,6 % en moyenne par rapport au placebo), avec un effet neutre sur le poids et un faible risque hypoglycémique [ 34 ]. L’autre stratégie est d’administrer au patient du GLP-1 dont la structure a été modifiée afin de le rendre résistant à la dégradation par la DPP-IV. L’administration, par voie sous-cutanée, de cet analogue du GLP-1 produit alors l’équivalent d’un taux de GLP-1 supra-physiologique, et entraîne des effets métaboliques et pondéraux plus puissants. La première étude clinique montrant que le GLP-1 [7-37] synthétique provoquait une sécrétion d’insuline chez le sujet sain et chez le sujet atteint de diabète de type 2 se heurtait néanmoins à la demi-vie très courte de la molécule [ 35 ]. C’est dans ce contexte que la découverte de l’exendine-4, isolée de la salive du lézard Gila Monster , a changé considérablement le développement des thérapies ciblant le système incrétine. De structure proche de celle du GLP-1, et avec son effet insulinotrope ³ , l’exendine-4 possède une résistance naturelle à la DPP-IV et une demi-vie de plusieurs heures [ 36 ]. Ces caractéristiques ont permis sa commercialisation comme premier analogue de GLP-1, sous la dénomination commune internationale d’exénatide ( Figure 5 ) [ 37 ]. Il aura donc fallu attendre plusieurs décennies après la découverte des hormones incrétines pour pouvoir traiter le diabète de type 2 par un analogue d’une de ces hormones !

Figure 5. Molécules thérapeutiques analogues du GLP-1 et du GIP disponibles avec une indication thérapeutique pour le diabète de type 2 . L’exénatide a une demi-vie plus longue que le GLP-1 actif grâce à une substitution de l’acide aminé en position 2 (alanine remplacée par glycine) conférant une résistance à la dégradation par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV), qui reconnaît les motifs histidine-alanine). Le liraglutide résulte d’une part, de l’ajout (par un linker ) d’un acide gras à 16 atomes de carbone sur la lysine en position 16 du GLP-1 [7-37] et, d’autre part, du remplacement de la lysine en position 34 par une arginine. Le dulaglutide résulte de la fusion de deux molécules d’un analogue du GLP-1 (identique au GLP-1 natif à 90 %) reliées par un peptide de liaison à deux fragments de chaîne lourde d’immunoglobuline IgG4. Le sémaglutide résulte de deux substitutions d’acides aminés (alanine en position 2 remplacée par l’acide 2-aminoisobutyrique, et lysine en position 34 remplacée par une arginine) par rapport au GLP-1 [7-37]. En position 26, une lysine est liée à un acide gras à 19 atomes de carbone par un linker , ce qui permet une forte liaison à l’albumine, une réduction de la clairance rénale et une augmentation de la demi-vie. Les séquences peptidiques du GIP et du GLP-1 ont des acides aminés en commun. Le tirzépatide, co-agoniste GIP / GLP-1, a une plus forte affinité pour le récepteur du GIP que pour celui du GLP-1 car sa structure est basée sur celle du GIP natif (acides aminés en vert), qui contient des acides aminés communs avec le GLP-1 (en violet). Pour augmenter la demi-vie de la molécule, les acides aminés en position 2 et 13 du GIP et du GLP-1 natifs ont été remplacés par l’acide 2-aminoisobutyrique, ce qui confère au tirzépatide une résistance à la dégradation par la DPP-IV. La demi-vie de la molécule de tirzépatide est également augmentée par l’ajout d’un acide gras à 20 atomes de carbone (par une liaison avec une lysine en position 20 du GLP-1 natif) qui permet sa liaison à l’albumine. Enfin, l’addition d’une partie de l’exénatide à la partie C-terminale du tirzépatide est une troisième modification allongeant la demi-vie de la molécule. La flèche rouge indique le site d’action de l’enzyme DPP-IV sur la séquence d’acides aminés histidine-alanine (HA). Pour le tirzépatide, les acides aminés proviennent du GIP (en vert), du GLP-1 (en bleu), ou de l’exénatide (en rouge), ou sont communs au GIP et au GLP-1 (en violet), ou ne sont présents ni dans le GIP ni dans le GLP-1 (en orange) ; X indique l’acide 2-aminoisobutyrique.

Figure 5. Molécules thérapeutiques analogues du GLP-1 et du GIP disponibles avec une indication thérapeutique pour le diabète de type 2 . L’exénatide a une demi-vie plus longue que le GLP-1 actif grâce à une substitution de l’acide aminé en position 2 (alanine remplacée par glycine) conférant une résistance à la dégradation par la dipeptidyl peptidase-4 (DPP-IV), qui reconnaît les motifs histidine-alanine). Le liraglutide résulte d’une part, de l’ajout (par un linker ) d’un acide gras à 16 atomes de carbone sur la lysine en position 16 du GLP-1 [7-37] et, d’autre part, du remplacement de la lysine en position 34 par une arginine. Le dulaglutide résulte de la fusion de deux molécules d’un analogue du GLP-1 (identique au GLP-1 natif à 90 %) reliées par un peptide de liaison à deux fragments de chaîne lourde d’immunoglobuline IgG4. Le sémaglutide résulte de deux substitutions d’acides aminés (alanine en position 2 remplacée par l’acide 2-aminoisobutyrique, et lysine en position 34 remplacée par une arginine) par rapport au GLP-1 [7-37]. En position 26, une lysine est liée à un acide gras à 19 atomes de carbone par un linker , ce qui permet une forte liaison à l’albumine, une réduction de la clairance rénale et une augmentation de la demi-vie. Les séquences peptidiques du GIP et du GLP-1 ont des acides aminés en commun. Le tirzépatide, co-agoniste GIP / GLP-1, a une plus forte affinité pour le récepteur du GIP que pour celui du GLP-1 car sa structure est basée sur celle du GIP natif (acides aminés en vert), qui contient des acides aminés communs avec le GLP-1 (en violet). Pour augmenter la demi-vie de la molécule, les acides aminés en position 2 et 13 du GIP et du GLP-1 natifs ont été remplacés par l’acide 2-aminoisobutyrique, ce qui confère au tirzépatide une résistance à la dégradation par la DPP-IV. La demi-vie de la molécule de tirzépatide est également augmentée par l’ajout d’un acide gras à 20 atomes de carbone (par une liaison avec une lysine en position 20 du GLP-1 natif) qui permet sa liaison à l’albumine. Enfin, l’addition d’une partie de l’exénatide à la partie C-terminale du tirzépatide est une troisième modification allongeant la demi-vie de la molécule. La flèche rouge indique le site d’action de l’enzyme DPP-IV sur la séquence d’acides aminés histidine-alanine (HA). Pour le tirzépatide, les acides aminés proviennent du GIP (en vert), du GLP-1 (en bleu), ou de l’exénatide (en rouge), ou sont communs au GIP et au GLP-1 (en violet), ou ne sont présents ni dans le GIP ni dans le GLP-1 (en orange) ; X indique l’acide 2-aminoisobutyrique.

L’efficacité des analogues du GLP-1 sur le contrôle glycémique et l’excès pondéral s’est renforcée au fur et à mesure du développement de nouvelles molécules ( Tableau I ), avec des effets indésirables essentiellement digestifs, qui s’estompent avec le temps, et un faible risque hypoglycémique.

Les agonistes du récepteur du GLP-1, développés par la suite, produisaient des effets pondéraux plus puissants que les analogues du GLP-1 en raison de modifications plus complexes de la structure du GLP-1 (7-37) ( Figure 5 ) introduites afin d’induire une résistance accrue à la dégradation par la DPP-IV et d’augmenter la durée de vie de la molécule ( Tableau I ). Le premier de ces agonistes, le liraglutide, dont la demi-vie était de 11 à 15 heures, permettait une administration quotidienne (par injection sous-cutanée) [ 38 ]. L’étape suivante, capitale, a été le développement d’agonistes à administration hebdomadaire, résultat de nouvelles modifications de la molécule permettant une résistance accrue à la DPP-IV. Les premiers représentants de cette classe de molécules ont été le dulaglutide (demi-vie de 4,7 jours, permettant une seule injection par semaine), commercialisé comme hypoglycémiant en 2014 [ 39 – 42 ], puis le sémaglutide, commercialisé en 2017 [ 43 , 44 ]. Le sémaglutide oral est une formulation originale du sémaglutide par association à un dérivé d’acide gras (salcaprozate de sodium) qui augmente sa solubilité et facilite sa diffusion à travers les parois membranaires, tout en assurant une protection contre sa dégradation dans l’estomac [ 45 , 46 ]. Pris 30 minutes avant un repas, le sémaglutide oral (3, 7 ou 14 mg/jour) est un exemple très rare d’un médicament peptidique à prise orale [ 47 ] ( → ).

(→) Voir la Synthèse de É. Larger, m/s n° 1, janvier 2021, page 53