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Med Sci (Paris). 39: 47–53.
doi: 10.1051/medsci/2023143.

GDF5
Un candidat thérapeutique dans la lutte contre la sarcopénie

France Piétri-Rouxel,1 Sestina Falcone,1 and Massiré Traoré1*

1Sorbonne Université, INSERM, Institut de Myologie, Centre de Recherche en Myologie , F-75013Paris , France
Corresponding author.
 

© M. Traoré

La sarcopénie : une pathologie musculaire liée à l’âge

Il est établi qu’avec l’âge, la masse et la fonction musculaires diminuent de manière physiologique, jusqu’à 50 % de perte de masse musculaire [ 1 , 2 ]. Le vieillissement provoque chez certaines personnes une perte musculaire excessive conduisant à une pathologie appelée sarcopénie. Celle-ci n’a été déclarée officiellement « pathologie liée au vieillissement » par l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé) qu’en 2016 [ 3 ]. A cette diminution excessive et généralisée de la masse musculaire et de la force est associée une dégradation de la qualité intrinsèque du muscle, l’ensemble impactant fortement les performances physiques et la qualité de vie des personnes [ 4 ]. La sarcopénie est une maladie évolutive qui augmente le risque de chutes (première cause de mortalité par accident chez les plus de 65 ans), réduit la mobilité de ces derniers, et donc leur autonomie [ 5 ]. En 2016, environ 11 millions de personnes étaient atteintes de sarcopénie en Europe et une augmentation de 72.4 % de celle-ci est prévue d’ici 2045 [ 6 ]. Cette augmentation est liée au vieillissement démographique de la population européenne. La sarcopénie représente donc un enjeu de santé publique majeur associé à des enjeux économiques et sociétaux. Le développement de la recherche pour un traitement est donc crucial pour lutter contre cette maladie.

Le diagnostic clinique de la sarcopénie repose sur les recommandations du consortium européen EWGSOP ( European Working Group on Sarcopenia in Older People ) [ 7 ]. Le diagnostic est établi chez les personnes âgées de plus de 65 ans et s’appuie sur des paramètres précis d’évaluation de la masse musculaire par des techniques d’imagerie (tomodensitométrie, IRM et DEXA), de la force et des tests cliniques d’évaluation des performances physiques.

Les raisons pour lesquelles certaines personnes âgées sont plus à risque que d’autres de développer une sarcopénie ne sont pas clairement établies. La plupart des études ont été réalisées à partir de cohortes hétérogènes de personnes âgées ne remplissant pas toutes l’ensemble des critères diagnostiques de la maladie. De nombreux travaux mettent en évidence les causes vraisemblablement multifactorielles de la sarcopénie [ 8 , 9 ]. D’après les données de la littérature, le développement de cette maladie résulterait d’une exacerbation d’altérations musculaires favorisée par l’inflammation chronique et le stress oxydatif qui augmentent au cours du vieillissement [ 10 , 11 ] ( Figure 1 ). La sarcopénie peut également être secondaire et liée à des conditions exogènes (mode de vie sédentaire, malnutrition, modification des profils hormonaux, comorbidité avec le cancer et l’obésité) qui constituent clairement des facteurs de risques supplémentaires [ 12 ] ( Figure 1 ).

Les altérations musculaires favorisant la perte de la masse musculaire liée à l’âge
Altérations structurelles et fonctionnelles de la jonction neuromusculaire
La masse et la fonction du muscle dépendent fortement de la connexion entre le motoneurone et la fibre musculaire au niveau de la jonction neuromusculaire (JNM). Au cours du vieillissement, les JNMs deviennent instables, ce qui provoque à terme une dénervation et une atrophie des fibres musculaires [ 13 – 15 ]. La plupart des travaux indiquent que la dénervation musculaire observée au cours du vieillissement serait en grande partie responsable de la diminution de force [ 16 , 17 ]. Cette dénervation physiologique ne serait pas causée par la mort des motoneurones au niveau de la moelle épinière, mais par une défaillance des mécanismes de remodelage et de maintien des JNMs [ 18 , 19 ]. Chez les patients atteints de sarcopénie, le phénomène de dénervation musculaire serait exacerbé [ 20 , 21 ]. En accord avec cette hypothèse, une étude a mis en évidence dans le sérum de patients atteints de sarcopénie un niveau élevé d’une forme clivée de l’agrine [ 22 ]. L’agrine est une protéine impliquée dans la formation et le maintien de la JNM, et la présence de cette forme clivée dans le sérum serait le reflet d’un état de dénervation avancé. Par ailleurs, la dénervation musculaire est un phénomène dynamique et réversible puisque le muscle est capable de mettre en place un mécanisme physiologique de réinnervation afin d’éviter la dégénérescence des fibres musculaires. Le processus de réinnervation fait intervenir les cellules de Schwann qui jouent un rôle clé dans la stabilisation des JNMs. Elles participent également au processus de réinnervation en secrétant des facteurs neurotrophiques [ 23 , 24 ]. Chez les rongeurs, la réinnervation musculaire est moins efficace avec l’âge et ceci est associé à une diminution du nombre de cellules de Schwann au niveau de la JNM [ 25 , 26 ].
Altération de la capacité régénérative du muscle
A la suite d’un stress, une lésion ou un traumatisme, le muscle squelettique est capable de se réparer et de régénérer grâce aux cellules souches adultes appelées cellules satellites. Au cours du processus de régénération, les cellules satellites prolifèrent, se différencient puis fusionnent avec les fibres existantes, ou fusionnent entre elles pour former des nouvelles fibres destinées à remplacer les fibres lésées [ 27 ]. Dans ce contexte, les cellules satellites jouent donc un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité du muscle et donc sur la préservation de la masse et la fonction musculaire. Au cours du vieillissement, le processus de régénération musculaire s’active en réponse à l’inflammation et au stress oxydatif. Cependant, le processus de régénération est moins efficace dans un muscle âgé comparativement à un muscle adulte [ 28 ]. L’altération de la capacité régénérative dans le muscle âgé s’expliquerait par la diminution du nombre de cellules satellites ainsi que par leur capacité proliférative qui décline avec l’âge [ 29 , 30 ]. La sénescence réplicative est l’un des mécanismes souvent évoqué pour expliquer la diminution de ces cellules [ 29 ]. L’environnement cellulaire (augmentation du stress oxydatif et de l’inflammation) affecterait plutôt leur activité proliférative que leur potentiel myogénique intrinsèque [ 30 ]. Chez l’homme, le réservoir de cellules satellites est réduit dans les muscles des personnes âgées de 70 à 80 ans [ 31 , 32 ]. En revanche, chez la souris âgée, le nombre de cellules satellites diminue ou alors reste stable dans certains muscles pourtant touchés par l’atrophie [ 33 ]. Puisque les cellules satellites jouent un rôle crucial dans le maintien de l’intégrité du muscle, des chercheurs ont suggéré que la diminution du nombre de cellules satellites avec l’âge pouvait contribuer à la perte musculaire liée au vieillissement [ 34 , 35 ]. Cependant, cette hypothèse reste, à ce jour, sujette à débat puisque les études menées dans ce domaine sont assez contradictoires. Favorables à cette hypothèse, une étude a montré que la déplétion des cellules satellites dans un muscle de souris adulte provoque une accélération du vieillissement musculaire qui a été caractérisée plus précisément au niveau des JNMs [ 36 ]. Une autre étude suggère, au contraire, que les cellules satellites ne jouent pas de rôle dans l’atrophie musculaire liée au vieillissement puisque leur déplétion n’a pas d’effet sur la masse musculaire [ 37 ]. En résumé, les données issues de la littérature chez la souris ne permettent pas de savoir clairement si les perturbations qualitatives et/ou fonctionnelles des cellules satellites contribuent directement à la perte musculaire au cours du vieillissement [ 34 – 37 ] .
Déséquilibre de la balance protéique
La fibre musculaire constitue une importante réserve protéique et l’homéostasie de la masse musculaire dépend d’un équilibre finement régulé entre la synthèse et la dégradation protéiques. Dans le muscle âgé, cet équilibre est rompu en faveur d’une plus grande dégradation protéique au détriment de la synthèse. La dégradation des protéines via le système ubiquitine-protéasome (SUP) représente 80 % du catabolisme protéique musculaire [ 38 ]. Ce système fait intervenir des enzymes appelées E3 ubiquitine ligases qui facilitent le transfert d’une molécule d’ubiquitine sur le substrat protéique pour que ce dernier soit dégradé par le protéasome. Une augmentation de l’expression de certaines E3 ubiquitine ligases et de la quantité de protéines ubiquitinylées a été observée dans le muscle âgé, suggérant que la dégradation protéique augmente avec l’âge [ 39 , 40 ]. L’activation des voies moléculaires de dégradation protéique dépendante du SUP est principalement déclenchée par l’inflammation chronique qui s’installe progressivement dans le muscle vieillissant [ 10 ]. Au cours du vieillissement, le niveau de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-6 (Interleukine 6) et le TNF-α ( Tumor necrosis factor- α) augmente dans le muscle et le sérum des personnes âgées [ 41 ]. L’augmentation de ces cytokines est encore plus importante chez les patients atteints de sarcopénie [ 42 ]. La synthèse protéique qui est stimulée en réponse à des signaux anaboliques comme l’apport alimentaire riche en protéines ou la pratique de l’exercice physique diminue dans le muscle âgé [ 43 , 44 ]. Chez l’homme, cette baisse de la synthèse protéique affecte tout particulièrement les chaines légères des myosines, des composantes majeures de la fibre musculaire [ 45 ]. Les altérations de la synthèse protéique observées s’expliqueraient par un mécanisme de résistance anabolique s’opérant dans le muscle âgé [ 44 ]. Ainsi, le muscle âgé n’est plus capable de stimuler une synthèse des protéines musculaires suffisante malgré un apport alimentaire protéique ou une activité physique considérés comme normaux. Dans cette situation, le muscle s’atrophie puisque celui-ci n’est plus en mesure de compenser en augmentant la synthèse protéique.
Déclin de l’autophagie
L’autophagie est un mécanisme physiologique d’autodigestion de certains composants cellulaires qui permet aux cellules d’éliminer leurs constituants inutiles, défectueux ou toxiques. L’autophagie joue un rôle crucial dans l’homéostasie de la masse musculaire [ 46 ]. En effet, au cours du vieillissement, le processus d’autophagie décline, ce qui engendre l’accumulation de protéines mal conformées et de mitochondries endommagées, le tout contribuant à l’augmentation du stress oxydatif qui est connu pour activer les voies moléculaires de dégradation protéique dépendantes du SUP [ 47 ]. Chez la souris mais aussi chez l’homme, l’expression des protéines ATG7 ( Autophagy related 7 ) et LC3II (M icrotubule-associated protein 1 light chain 3-II ) qui jouent un rôle essentiel dans l’autophagie est diminuée dans le muscle âgé [ 48 ]. D’ailleurs, l’invalidation de l’ATG7 spécifiquement dans le muscle chez la souris adulte est suffisante pour induire un vieillissement précoce des souris, une atrophie musculaire et une diminution de la force [ 48 ].
Dysfonctionnement mitochondrial
D’après les données de la littérature, des dysfonctions mitochondriales (morphologiques, qualitatives et quantitatives) ont été mises en évidence dans les fibres musculaires vieillissantes [ 49 , 50 ]. Dans des conditions physiologiques, les mitochondries produisent un faible niveau basal d’espèces réactives de l’oxygène (ERO). Dans le muscle âgé, le nombre de mitochondries endommagées est plus important, ce qui provoque une augmentation des ERO à l’origine du stress oxydatif [ 51 ]. Le stress oxydatif favorise l’atrophie musculaire en stimulant la protéolyse dépendante du SUP et augmente également la sensibilité des fibres musculaires à l’apoptose [ 52 ]. L’accumulation du nombre de mitochondries altérées dans le muscle vieillissant pourrait s’expliquer par une diminution de la mitophagie qui est un processus permettant d’éliminer les mitochondries, et celle-ci serait associée à une baisse de la biogénèse mitochondriale [ 53 ]. Une étude récente réalisée à partir d’une importante cohorte de sujet âgés sains et de patients atteints de sarcopénie a mis évidence une signature transcriptomique d’altération de la fonction mitochondriale spécifiquement dans les biopsies musculaires des patients atteints de sarcopénie [ 54 ].
Comment lutter contre la perte musculaire lié à l’âge ?

La sédentarité, l’inactivité physique et la malnutrition constituent les principaux facteurs de risque de sarcopénie [ 12 ]. La pratique régulière de l’exercice physique est reconnue comme étant le meilleur moyen de préserver la masse et la fonction musculaires au cours du vieillissement [ 55 , 56 ]. Lorsque la pratique de l’exercice physique est associée à un régime nutritionnel riche en acides aminés, les effets sur la masse musculaire et la force des personnes âgées sont plus importants [ 57 ]. Le ralentissement des effets du vieillissement sur le muscle dépend aussi de la sécrétion par le muscle de divers facteurs trophiques appelés myokines. Ces myokines, qui sont pour la plupart produites par le muscle en réponse à l’exercice, sont capables de stimuler la synthèse protéique, l’autophagie, la biogenèse mitochondriale et de diminuer l’inflammation, le stress oxydatif ainsi que de préserver l’innervation musculaire [ 58 , 59 ]. La quantité circulante de certaines myokines telles que l’IGF-I ( Insulin-like Growth Factor-I ) ou l’apeline est diminuée dans le sérum des patients atteints de sarcopénie [ 60 , 61 ]. Bien que la pratique de l’exercice soit actuellement le meilleur moyen de prévenir la sarcopénie, cette recommandation présente des limites. Chez certaines personnes âgées, en effet, l’exercice ne permet pas de limiter la perte musculaire sur le long terme [ 62 ]. De plus, les personnes très âgées ou les patients atteints de sarcopénie sévère peuvent présenter des difficultés de mobilité qui rend la pratique régulière de l’exercice physique contraignante voire impossible.

Les approches thérapeutiques évaluées en clinique

Les molécules thérapeutiques ayant fait l’objet d’une évaluation clinique en phase de développement avancée (phase 2) ciblent principalement un régulateur négatif de la masse musculaire : la myostatine (appelée également GDF8). La myostatine est une protéine musculaire pro-atrophique de la superfamille TGF-β ( Transforming Growth Factor b) qui stimule la protéolyse musculaire dépendante du SUP [ 63 , 64 ] ( Figure 2 ). À l’inverse, l’absence ou l’inhibition de la myostatine chez la souris induit une hypertrophie musculaire associée à une diminution des signaux cataboliques [ 65 ]. Des anticorps monoclonaux ciblant la myostatine ou son récepteur ont été testés en clinique chez des personnes âgées. Ces études ont montré que ces molécules augmentaient la masse musculaire mais sans avoir d’effets pertinents en matière de force et de performances physiques [ 66 , 67 ].

Le GDF5 : un candidat thérapeutique potentiel

Le GDF5 ( Growth Differentiation Factor 5 ) est un facteur circulant appartenant à la superfamille TGF-β et plus précisément à la famille des BMPs ( Bone Morphogenetic Proteins ). Le GDF5 active la voie de signalisation canonique des BMPs dépendante des protéines SMAD 1/5/8 [ 68 ] ( Figure 2 ). Cette voie est opposée à celle de la myostatine. En tant que membre de la famille BMP, le GDF5 a été essentiellement décrit pour son rôle-clé dans la formation de l’os et du cartilage au cours du développement [ 69 ]. Plus récemment, des travaux ont montré que le GDF5 et sa signalisation jouent également un rôle déterminant dans l’homéostasie de la masse musculaire [ 70 , 71 ]. La première description du GDF5 dans le muscle squelettique a été rapportée dans l’étude réalisée par Sartori et collaborateurs. Ceux-ci ont démontré le rôle essentiel de cette protéine dans la préservation de la masse musculaire chez la souris [ 71 ]. A la suite d’une dénervation induite par section du nerf sciatique, la communication entre le nerf et le muscle étant interrompue, une atrophie musculaire massive se met en place. Dans ce contexte, ces travaux ont démontré que la protéine GDF5 augmentait dans le muscle et inhibait la dégradation protéique de celui-ci (mécanisme physiologique de réponse compensatoire) afin de limiter l’atrophie. Notre équipe a cherché à décrypter le mécanisme moléculaire à l’origine de l’activation du GDF5 ( Figure 3 ). Nous avons récemment prouvé que la protéine Cavβ1-E était responsable de l’activation transcriptionnelle du GDF5 à la suite d’une dénervation [ 72 ]. La protéine Cavβ1-E est une isoforme embryonnaire de la sous-unité Cavβ1 du canal calcique voltage-dépendant Cav1.1. Cette sous-unité est connue pour son rôle dans le processus de couplage excitation-contraction en régulant l’activité de Cav1.1 et aussi pour sa fonction de régulateur transcriptionnel dans le noyau [ 73 ].

De plus, notre étude a mis en évidence une altération de l’axe Cavβ1-E/GDF5 dans le muscle vieillissant aussi bien chez la souris que chez l’homme ( Figure 3 ). De ce fait, nous avons stimulé l’axe Cavβ1-E/GDF5 en surexprimant soit Cavβ1-E soit GDF5 dans le muscle de souris âgées. Nos résultats ont montré que la surexpression de Cavβ1-E ou de GDF5 préserve la masse et la force musculaires [ 72 ]. Ces données ont permis d’identifier GDF5, qui est circulant, comme un candidat thérapeutique privilégié. De plus, GDF5 a été montré comme étant essentiel pour la réinnervation musculaire [ 74 ]; or ce processus est moins efficace dans le muscle âgé et, comme décrit précédemment, constituerait une des causes de sarcopénie [ 25 ]. Par ailleurs, un polymorphisme génétique récemment découvert dans le gène GDF5 humain a été associé à une diminution de force chez les personnes âgées de plus de 65 ans [ 75 ]. Pour toutes ces raisons, notre équipe travaille actuellement sur la mise au point d’un traitement basé sur l’utilisation de la protéine GDF5 en tant que candidat médicament afin de lutter contre la sarcopénie. Nous évaluons également le bénéfice potentiel du GDF5 dans d’autres situations physiopathologiques conduisant à une atrophie musculaire (immobilisation prolongée, exposition à la microgravité et certaines maladies neuromusculaires).

Conclusion

Le vieillissement entraîne une diminution inévitable de la masse et de la fonction musculaires. Notre équipe a décrypté un mécanisme physiologique permettant au muscle de préserver sa masse et sa fonction en condition de dénervation. Nous avons montré que ce processus impliquant la protéine GDF5 est défaillant chez la souris âgée mais également chez l’homme. Nous avons démontré le bénéfice thérapeutique de la surexpression du GDF5 dans le maintien de la masse et de la fonction musculaires chez la souris âgée. Ainsi, la protéine GDF5 pourrait être un candidat thérapeutique prometteur dans la lutte contre la sarcopénie.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

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