Une vingtaine d’études fondées sur des analyses de type omics sur cellule unique ont permis de documenter l’hétérogénéité de la population de FAPs. Chez la souris, Malecova et al . ont d’abord rapporté l’existence de deux populations, caractérisées par les marqueurs tie2 et vcam1 , la forte expression de vcam1 étant préférentiellement associée à un profil pro-fibrotique [ 6 ]. Par la suite, d’autres études ont décrit la présence de deux populations de FAPs: i) une population de progéniteurs multipotents ayant pour marqueurs dpp4 ⁺ , fbn1 ⁺ et cd55 ⁺ et ii) une population cxcl14 ⁺ , lum ⁺ , exprimant des gènes impliqués dans le remodelage de la MEC ( Tableau 1 ) [ 7 - 10 ] . Le sécrétome « virtuel » proposé par Negroni et al. soutient le rôle fonctionnel de ces deux sous-populations de FAPs dans l’organisation structurelle de la MEC [ 11 ].

Tableau 1. Tissu Groupe de FAPs / ASCs Marqueurs Espèce Références Muscle FAPs Quiescents (État basal) F1 : Tie2 low , Vcam1 low souris Malecova et al. 2018 F2 : Tie2 high , Vcam1 high F1 : Dpp4 + , Pi16, Igfbp5, Fbn1, Cd55, Mfap5 , Pcolce2 souris Oprescu et al. 2020 F2 : Cxcl14 + , Smoc2 , Gsn, Lum, Col15a1, Col4a1 F1 : Sfrp4, Igfbp5 , Sema3c, Dpp4 , Tgfrb2 , Wnt2 souris Scott et al. 2019 F2 : CxCl14 , Col4a1,Col4a2 , Col6a1,6a2, 6a3, Col15a1,Lum , Sparcl1,Podn, Smoc2 ,Mgp,Bgn F1 : Fbn1 + , Cd55, Mfap5 ,Fstl1 Souris/Humain Rubenstein et al. 2020 F2 : Lum + , Col4a2, Col15a1, Cxcl14, Smoc2 , Dcn F1 : Fbn1 , Mfap5, Cd55 Humain De Michelli et al. 2020 F2 : Smoc2 ,Adh1b,Abc18, Cxcl14 F3 : Col1a1,Sfrp4, Serpine1,Ccl2 Adipocytes : Apod, Gpx3, Glul, Cxcl14 F1 : Cd55 + , Tnxb, Mfap5, Pcolce2, Fbn1 ,Prg4 F2 : Mme + ,Ptgds, Cxcl14,Smoc2 Humain Fitzgerald et al. 2023 F3 : Gpc3 + , Sfrp2 Muscle FAPs « Activés » / « Réactifs »(0,5 - 1,5 jpl) Cxcl5 , Cxcl3, Ccl7 , Ccl2 Souris Oprescu et al. 2020 Cxcl1, Cxcl5 , Cxcl2, Cxcl14, Csf1 et Ccl7 Souris Scott et al. 2019 Ccl7, Cxcl5 , Cxcl1   Souris De Michelli et al. 2020 Muscle FAPs Remodelage(3 - 10 jpl) Wisp + , Col8a1, Col12a1, Col16a1, Col11a1, Tnc, Fbn2 et Adam12 Dlk1 + , B830012L14Rik, Meg3, Airn, Peg3, Zim1, H19, et Igf2 Souris Oprescu et al. 2020 Col8a2 , Col14a1 , Col15a1 , Fbln1 , Fbln5 , Hspg2 , Lama2 , Lama4 , Lamc1 , Lamb2 , Nid2, Adam12, Postn, Lox , Acta2 , Col1a1 , Col1a2 Souris Scott et al. 2019 Col1a1, Col1a2, Postn , Bgn,Sparc Souris De Michelli et al. 2020 Muscle FAPs Résolution(7 - 21 jpl) Dpp4 + , Pi16, Wnt2 Cxcl14 + , Enpp2 , Crispld2 , Hsd11b1 Souris Oprescu et al. 2020 « return to baseline level » Souris Scott et al. 2019 « return to baseline level » Souris De Michelli et al. 2020 Tissu adipeux ASCs Quiescents (État basal) A1 : Dpp4 + , Wnt2,Bmp7, Pi16 Souris / Humain Merrick et al. 2019 A2 : Icam1 + , Dlk1, Pparg,Fabp4,Cd36 A3 : Cd142 + , Clec11a A1 : Cd55, Il13ra1 Souris Schwalie et al. 2018 A2 : Pparg,Fabp4 ,Prdm16,Adam12 A3 : Cd142 ,Abcg1 A1 : Pparg,Fabp4 Souris Emont et al. 2022 A2 : Cd36,Plin1 Précurseurs fibro-inflammatoires : Ly6C1,Sfrp4, Pi16 ,Limch1 A1 : Foxp2,Hes1,Lox,Igf1,Lpb Souris Sárvári et al. 2021 A2 : Cd36 ,Lpl,Gata2, Pparg ,Fgf10 A3 : Ebf2,Rock2,Zfp521,Bmp6,Ebf1 A4 : Fbn1,Klf4,Klf2,Fn1,Loxl1 A1 : Dpp4, Pi16 Souris Burl et al. 2018 A2 : Icam1 , Col4a2,Cav1 Diff. ASC : Lipe,Adipoq, Plin1 ,Car3 Liste des gènes exprimés par chaque sous-populations de FAPs et ASCs murines et humaines. En gras, les marqueurs majeurs choisis par les auteurs pour définir la sous-population. Les gènes soulignés sont communs aux différentes études.

Chez l’homme, la première description de l’hétérogénéité des FAPs a été réalisée par Rubenstein et al . dans une étude incluant des jeunes individus sains [ 9 ]. Dans ce travail, ils rapportent la présence de deux populations de FAPs similaires à celles identifiées chez la souris, i.e. une population FAPs lum ⁺ et une autre fbn1 ⁺ ( Tableau 1 ). Par ailleurs, un atlas représentatif de toutes les populations cellulaires retrouvées au sein du muscle squelettique chez l’homme a été publié [ 12 ] et a confirmé la présence de ces sous-populations de FAPs ( Tableau 1 ). Récemment, Fitzgerald et ses collaborateurs ont identifié une population supplémentaire de FAPs exprimant le marqueur mme ⁺ et présentant un profil pro-adipogénique ( Tableau 1 ) [ 26 ].

Afin d’étudier la diversité et l’évolution des populations de FAPs en condition de régénération musculaire, le modèle murin de lésion musculaire induite par des agents myotoxiques tels que la cardiotoxine ou la notexine, est le plus utilisé en laboratoire. Quantitativement, la population de FAPs, mesurée par cytométrie en flux, augmente dès le premier jour post lésionnel (jpl) pour atteindre un maximum autour de 3-4 jpl. Cette augmentation de FAPs est soutenue par une prolifération qui, elle, débute à 2 jpl [ 1 , 13 ], laissant la phase précoce d’amplification des FAPs sans explication ( Figure 1 ). Qualitativement, dans la phase précoce (0.5-2 jpl), différents auteurs décrivent un changement d’expression génique des FAPs caractérisé par l’expression de marqueurs communs, dont de nombreuses cyto/chimiokines ( Tableau 1 ), et qui se traduit par une « activation » des FAPs. On notera que cette population apparaît dès 12 h [ 7 ] en post-lésionnel et perdure à 48 h [ 8 , 10 ].

D’un point de vue fonctionnel, l’importance de la production de cytokines par les FAPs nécessaire à une régénération musculaire efficace a été largement démontrée [ 14 - 17 ]. C’est le cas, par exemple, de l’interleukine (IL)-33, majoritairement produite par les FAPs au cours des 12 premières heures après la lésion, et qui permet de stimuler la prolifération des cellules immunitaires Treg [ 16 ]. Les FAPs sont aussi connues pour sécréter de l’IL-10 en réponse à une lésion [ 18 ], jouant ainsi un rôle important dans le changement phénotypique des macrophages vers un profil anti-inflammatoire et favorisant la régénération musculaire [ 19 ]. De plus, les travaux de Negroni et al. visant à analyser le « sécrétome virtuel » des FAPs, identifient la follistatine, l’IL-6, le Cxcl1 et le Cxcl5 [ 11 ] à ce stade de la régénération musculaire. L’IL-6 et la follistatine ont été rapportées comme étant produites au cours de la régénération [ 1 , 17 ] et favorisent respectivement la prolifération [ 20 ] et la fusion [ 17 ] des cellules souches musculaires.

En résumé, à ce stade précoce du processus de régénération, les FAPs « quiescents » subissent un changement d’état vers un statut « activé ». Ce profil d’expression génique distinct, orienté vers la sécrétion de cytokines et de chimiokines, permettrait d’établir une communication spécifique avec les cellules environnantes, notamment les cellules satellites et les cellules immunitaires, lesquelles sont essentielles à l’initiation du processus de régénération musculaire. Pour illustrer l’adaptation très rapide des FAPs au changement du microenvironnement induit par la lésion et leur mission support dès l’initiation de la régénération musculaire, nous proposons un statut de FAPs « réactifs » plutôt qu’« activés » comme mentionné dans plusieurs articles de la littérature [ 7 , 10 ].

La régénération musculaire est considérée comme aboutie lorsque la morphologie et la fonction du tissu sont rétablies, soit généralement à partir de 21-28 jpl dans les modèles murins cités dans la revue de Hardy et al . [ 21 ]. Dans le processus de régénération chez la souris, le nombre de FAPs atteint un pic autour de 3 jpl pour retrouver le nombre initial autour de 9 jpl [ 13 ]. Dans ce contexte, les analyses de type omics en cellule unique ont révélé un changement de l’expression des gènes des FAPs « réactifs ». Entre 3 et 10 jpl, une diminution de l’expression des cytokines et chimiokines est observée au profit de l’expression de gènes liés à la modulation de la MEC tels que ceux codant la grande famille des collagènes, les laminines et les fibrillines [ 7 , 8 , 10 ] ( Tableau 1 ). L’étude d’Oprescu et al. définit cette population de FAPs par l’expression dominante du marqueur wisp1 [ 7 ]. À 10 jpl , les FAPs adoptent ensuite un profil qui se caractérise par l’expression majeure de dlk1 ( Figure 1 ), un marqueur connu des progéniteurs adipogéniques [ 22 ]. Ces éléments suggèrent un engagement de cette population vers un profil adipeux dans des temps plus tardifs de la régénération. L’étude menée par Negroni et al. va à l’appui de ces observations, mettant en évidence la prédiction de la sécrétion de protéines essentielles à la composition et l’organisation de la MEC [ 11 ], un processus nécessaire à la régénération musculaire [ 23 ]. Par leurs sécrétions, les FAPs en quantité adéquate agissent transitoirement comme des « ouvriers » capables de restaurer le réseau matriciel ayant été désorganisé suite à une lésion musculaire [ 24 , 25 ].

Lors des stades ultimes de la régénération musculaire, entre 21 et 28 jpl, Oprescu et al . ont identifié une population de FAPs caractérisée par l’expression de osr1 . Au sein de cette population, l’étude de trajectoire permettant de suggérer le devenir de cette population à partir de l’expression génique, a permis de révéler une divergence de la population osr1 ⁺ vers deux sous-populations distinctes marquées par l’expression respective de dpp4 et cxcl14 , décrits initialement à l’état basal ( Tableau 1 ). Entre 7 jpl [ 10 ] et 14 jpl [ 8 ], De Micheli et al . et Scott et al . décrivent une réapparition des populations de FAPs « quiescents ».

La perte de masse musculaire et son remplacement par des tissus fibreux et adipeux sont des phénomènes fréquemment observés dans de nombreuses maladies musculaires dont la myopathie de Duchenne (DMD). Pour tenter d’expliquer l’origine de ces dépôts anormaux, l’attention s’est portée sur les FAPs du fait de leur capacité à se différencier en adipocytes ou en cellules fibroblastiques [ 1 , 2 ]. Dans ce contexte, l’hétérogénéité des FAPs a également été décrite [ 26 ].

Contrairement à une lésion aiguë qui induit une expansion transitoire de la population de FAPs ( Figure 1 ), une augmentation persistante du nombre et de l’hétérogénéité des FAPs est observée dans les muscles dystrophiques murins. Deux sous-populations de FAPs caractérisées par leurs niveaux d’expression des marqueurs de surface Sca-1 et Cd34 [ 27 ] sont présentes dans les muscles dystrophiques de ces animaux. Un niveau élevé de Sca-1 est associé à un état prolifératif tandis qu’un niveau faible semble plutôt pro-adipogénique [ 27 ]. Plus récemment, une étude a été réalisée chez l’homme à partir de biopsies de patients ayant subi une arthroplastie de la hanche (THA), une condition également associée à une dégénérescence adipeuse des muscles à proximité. Les auteurs ont identifié et caractérisé fonctionnellement une population particulière de FAPs pro-adipogéniques exprimant le marqueur mme ⁺ ainsi que d’autres gènes comme ptgds , cxcl14 et smoc2 impliqués dans l’immunorégulation et l’organisation de la MEC [ 26 ]. En revanche, cette étude n’apporte pas d’éléments de comparaison avec des sujets sains, ce qui aurait permis de mieux caractériser cette population et surtout de comprendre son évolution au début du processus pathologique. À ce jour, les données de la littérature ne permettent pas de déterminer si la fibrose et/ou l’accumulation adipeuse observée dans des conditions physiopathologiques résulte de l’émergence d’une nouvelle population de FAPs dans le muscle ou de modifications quantitatives et/ou qualitatives d’une population déjà présente à l’état basal ( Figure 1 ).

L’étude des facteurs micro-environnementaux régissant l’engagement fibro-adipeux des FAPs demeure nécessaire à la compréhension globale des myopathies. Différentes études ont illustré le rôle du TGF-β, pro-fibrotique et anti-adipogénique [ 24 ] en condition de régénération défectueuse. D’autre part, la sécrétion de TGF-β par les macrophages inhibe l’apoptose des FAPs et favorise leur sécrétion de MEC mettant ainsi en évidence leur rôle pro-fibrotique dans le muscle dystrophique [ 13 ].

Pour résumer, les techniques récentes de séquençage de l’ARN en cellule unique ont permis d’affiner nos connaissances sur les FAPs et de décrire la diversité de cette population cellulaire. Les différents travaux en situation physiologique et suite à une lésion musculaire ont révélé des sous-populations tour à tour « quiescentes », « réactives » et « remodelantes », avec réapparition du profil initial au terme de la régénération. Sur le plan quantitatif, les études montrent une augmentation du nombre de FAPs dès les phases précoces de la régénération (1 jpl), mais paradoxalement sans soutien prolifératif à ce stade. Cette observation soulève l’hypothèse d’une origine extra-musculaire de certaines sous-populations de FAPs apparaissant en condition post-lésionnelle.

Au sein du tissu adipeux, il existe un type cellulaire étroitement similaire aux FAPs appelé ASCs, pour Adipose Stromal Cells . Ces cellules appartiennent également à la famille des CSMs. Si les ASCs ont été caractérisées bien avant les FAPs [ 28 ], l’étude de leur hétérogénéité par des méthodes de séquençage de l’ARN sur cellule unique est plus récente. Les travaux ayant analysé les tissus adipeux murins (sous-cutané et viscéral) s’accordent sur l’existence de trois sous-populations d’ASCs en condition basale chez la souris : 1) une population de progéniteurs multipotents avec les marqueurs principaux dpp4 , cd55 ou cd34 ( Tableau 1 ) douée d’une forte activité proliférative, 2) une population de précurseurs engagés dans la voie adipogénique (avec marqueurs principaux icam1 , dlk1 , pparg ) et 3) une population d’ASCs régulatrices (avec marqueurs principal cd142 ) capables de réprimer l’adipogenèse des autres ASCs via leur activité paracrine [ 29 - 33 ] ( Figure 1 ). Ces populations sont conservées chez l’homme [ 26 , 29 ] en conditions basale et pathologique [ 34 ].

Jusqu’à présent, aucun travail n’avait réellement comparé les populations de FAPs du muscle squelettique aux populations d’ASCs du tissu adipeux que ce soit chez l’homme ou chez la souris. Ce n’est qu’en 2023 que les travaux de Fitzgerald et al . [ 26 ], dans le cadre de l’étude de la dégénérescence graisseuse des muscles fessiers chez des patients subissant des THA, proposent une comparaison de leurs données humaines dans le muscle avec les résultats de Merrick et al . obtenus en étudiant le tissu adipeux. La population de FAPs cd55 ⁺ est très étroitement apparentée à la population d’ASCs multipotentes exprimant dpp4 dans le tissu adipeux. En revanche, la population de FAPs pro-adipogénique (caractérisée par le marqueur Mme) semble transcriptionnellement distincte de la populations d’ASCs icam ⁺ / dlk1 ⁺ douée pourtant, au sein du tissu adipeux, du même potentiel de différenciation.

On notera que cette population de précurseurs engagés dans l’adipogenèse du tissu adipeux s’apparente fortement aux populations de FAPs respectivement dlk1 ⁺ et Icam1 ⁺ décrites dans le muscle en post-lésionnel et soupçonnées de contribuer à la formation d’adipocytes ectopiques en situation pathologique. Ceci soulève la question de l’existence de sous-populations de MSCs communes à ces deux tissus ( Figure 2 ). Nos travaux de séquençage d’ARN sur pools d’ASCs murines de tissu adipeux sous-cutané d’une part et de FAPs de muscle quadriceps d’autre part, avant et 24 h post-lésion musculaire, ont renforcé cette hypothèse. Nous avons en effet observé que le profil transcriptomique des FAPs post-lésion s’apparente plus fortement à celui des ASCs qu’à celui des FAPs avant la lésion [ 36 ].

Les travaux antérieurs de notre équipe démontrant que le tissu adipeux sous-cutané de souris était capable de libérer des ASCs en réponse à un stress d’origine inflammatoire [ 37 ] et métabolique [ 38 ], le profil transcriptionnel préférentiel de ces cellules en faveur des mécanismes de migration ainsi que les similitudes entre ASCs et FAPs évoquées précédemment, nous ont permis de proposer l’hypothèse, avancée dans l’article de Sastourné-Arrey et al ., selon laquelle le tissu adipeux serait capable de libérer des ACSs qui infiltrent le muscle suite à une lésion.

Par des approches in vivo de traçage des ASCs couplées à des méthodes de cytométrie en flux et d’immunohistochimie, nous avons démontré et quantifié l’infiltration musculaire des ASCs du tissu adipeux sous-cutané dans le muscle à 1 jpl. Sur un plan fonctionnel, l’interruption de cette infiltration affecte négativement la régénération musculaire. Ce travail permet donc de démontrer chez la souris qu’à la suite d’une lésion musculaire, une partie des FAPs du muscle sont en réalité des ACSs provenant du tissu adipeux sous-cutané.