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Med Sci (Paris). 39(11): 869–875.
doi: 10.1051/medsci/2023164.

Les oligosaccharides du lait maternel : des rôles majeurs pour le développement de l’enfant et sa santé future

Laure Dubernat,1 Lucie Marousez,1 Jean-Luc Desseyn,1 Valérie Gouyer,1 Emmanuel Hermann,1 Frédéric Gottrand,1,2 Delphine Ley,1,2 and Jean Lesage1*

1Univ. Lille, Inserm, CHU Lille, U1286 – INFINITE , F-59000Lille , France
2Service de gastroentérologie, hépatologie et nutrition, département de pédiatrie, hôpital Jeanne de Flandre, CHU Lille , F-59000Lille , France
Corresponding author.
 

Vignette (© Jean Lesage).

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande que le lait maternel soit la seule source de nutrition pour les nouveau-nés et les nourrissons jusqu’à l’âge de six mois, puis que l’allaitement maternel soit poursuivi jusqu’à l’âge de deux ans, en complément d’une alimentation diversifiée [ 1 ]. Ces recommandations résultent d’études ayant montré que la composition du lait maternel (notamment en macronutriments et en micronutriments) et son apport énergétique sont parfaitement adaptés à la croissance et au développement de l’enfant. Certaines études ont par ailleurs montré que le lait maternel est associé à une diminution du risque de développer certaines maladies, telles que l’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN), qui affecte principalement le nouveau-né prématuré, mais également les infections gastro-intestinales et, à plus long terme, des allergies, un diabète de type 2 ou une obésité [ 2 – 4 ]. Ces dernières années, de nombreuses recherches se sont focalisées sur l’étude des facteurs bioactifs du lait maternel qui pourraient être responsables de ces effets bénéfiques que l’on observe. Outre des immunoglobulines, des hormones et des facteurs de croissance, de très nombreux oligosaccharides ont ainsi été identifiés dans le lait et leurs activités examinées [ 2 , 3 , 5 ].

Les oligosaccharides du lait humain, ou HMO (pour human milk oligosaccharides ), sont des glucides bioactifs uniques. Leurs complexités structurelles et leurs propriétés multifonctionnelles en ont fait l’un des composants du lait maternel le plus étudié ces dernières années. Avec des concentrations comprises entre 5 et 20 g/L, ils représentent le troisième composant du lait maternel le plus abondant, après le lactose et les lipides [ 5 ].

Structure des HMO et facteurs impliqués dans leur diversité

À ce jour, plus de 150 HMO ont été identifiés dans le lait maternel, mais moins de 50 y sont présents en quantités significatives [ 5 ]. Au niveau moléculaire, les HMO sont composés de l’association de cinq oses : le D-glucose (Glc), le D-galactose (Gal), la N-acétylglucosamine (GlcNAc), le L-fucose (Fuc) et l’acide sialique (Sia) ( Figure 1 ). Les HMO sont synthétisés dans la glande mammaire dès la fin de la grossesse par des enzymes de la famille des glucosyl-transférases [ 5 , 6 ]. Un noyau de lactose (composé d’une molécule de galactose et d’une molécule de glucose) est associé à un disaccharide, le lacto-N-biose ou la N-acétylactosamine, pour former une chaîne linéaire (si la liaison osidique est de type 1-3) ou ramifiée (si la liaison est de type 1-6). Les chaînes oligosaccharidiques ainsi formées peuvent ensuite être fucosylées ou sialylées, augmentant la diversité structurelle des HMO ( Figure 1 ).

Le lait maternel comprend trois groupes distincts de HMO : des HMO neutres fucosylés (35 à 50 %), des HMO neutres non fucosylés (42 à 55 %) et des HMO sialylés (12 à 14 %) [ 5 , 6 ]. Ces taux variables de HMO dans le lait maternel reposent majoritairement sur la génétique maternelle et proviennent du polymorphisme et de l’expression de deux gènes : le gène FUT2 ( fucosyltransferases secretor gene type 2 , aussi appelé gène Secretor [Se]) et le gène FUT3 (aussi appelé gène Lewis [Le]) [ 6 , 7 ]. Chez les mères chez lesquelles les deux gènes FUT2 et FUT3 sont exprimés, tous les types d’HMO sont synthétisés. En revanche, chez la femme dont le gène FUT2 est inactif, certains HMO fucosylés (par exemple, le 2-fucosyllactose [2-FL]) ne seront pas synthétisés. De même, certains autres HMO fucosylés (tels que les Lacto-N-fucopentaoses II et III) ne seront pas produits chez une mère dont le gène FUT3 est inactif. En raison de ces polymorphismes d’expression génique, quatre phénotypes de mères, produisant quatre types de lait ayant des HMO variables, ont été définis : 1) le phénotype « sécréteur », actif pour les deux gènes (Se+Le+) ; 2) le phénotype « sécréteur négatif Lewis positif » (Se-Le+) ; 3) le phénotype « sécréteur positif Lewis négatif » (Se+ Le-) ; et 4) le phénotype « non sécréteur » (Se-Le-) ( Figure 2 ). La quantité et la composition en HMO du lait maternel sont également modulées par d’autres facteurs, comme la durée de la lactation et, dans une moindre mesure, par certaines conditions nutritionnelles et environnementales. La concentration totale de HMO dans le lait diminue en effet considérablement au cours de la lactation, passant d’environ 20 g/L dans le colostrum à moins de 5 g/L dans le lait mature (le lait produit 15 jours après l’accouchement) [ 7 ]. La durée de la grossesse, le mode d’accouchement, la situation géographique, l’indice de masse corporelle (IMC) maternel, la prise de masse corporelle pendant la grossesse, l’apport énergétique et certains autres facteurs environnementaux, comme le climat ou la lumière du soleil, pourraient également influencer en partie la synthèse des HMO [ 6 , 7 ]. Bien que très peu d’études se soient intéressées à ce jour à l’effet des maladies présentées par la mère sur la constitution de ces oligosaccharides, deux études ont rapporté récemment une absence d’incidence du diabète gestationnel [ 6 ].

Le devenir des HMO chez l’enfant et leurs fonctions biologiques

Après ingestion du lait maternel, seul 1 % des HMO sont absorbés par l’intestin grêle de l’enfant et passent dans le sang à des concentrations comprises, selon les études, entre 0,01 et 0,10 mg/L [ 6 , 7 ]. Les 99 % restants atteignent le côlon où près de 45 % des HMO seront fermentés par le microbiote intestinal, les autres étant excrétés dans l’urine (environ 4 %) et les selles (environ 50 %) [ 7 ]. Les activités biologiques majeures des HMO s’exercent donc principalement sur le microbiote intestinal du nouveau-né et du nourrisson, mais aussi sur plusieurs autres fonctions. Cinq activités complémentaires ont ainsi été caractérisées : les HMO agissent comme des prébiotiques et stimulent la colonisation par des microbes intestinaux bénéfiques ; ils exercent des mécanismes de défense directe contre les infections microbiennes et virales ; ils participent à la maturation de la barrière intestinale ; ils exercent des rôles immunomodulateurs et anti-inflammatoires ; et ils stimulent le neurodéveloppement ( Figure 3 ). Deux études récentes ont révélé que le fœtus est aussi exposé aux HMO in utero , certains d’entre eux ayant été détectés dans le sang maternel et le liquide amniotique [ 8 , 9 ].

Les activités prébiotiques des HMO
La présence importante d’HMO dans le lait est l’un des facteurs les plus importants pour la formation du microbiote intestinal chez l’enfant allaité. Les HMO sont en effet connus pour favoriser la croissance de certains micro-organismes bénéfiques, tels que les bifidobactéries, qui représentent 50 à 80 % de la population bactérienne détectée dans les selles des nourrissons allaités [ 10 , 11 ]. Bien que la diversité de ces bactéries soit très importante (78 espèces et 10 sous-espèces sont connues à ce jour), certaines espèces, comme Bifidobacterium spp ., B. breve , B. infantis , B. longum , B. pseudocatenulatum et B. bifidum , sont particulièrement présentes dans le microbiote intestinal du nourrisson allaité [ 11 , 12 ]. Ces bifidobactéries possèdent des enzymes spécifiques permettant le catabolisme des HMO [ 7 , 12 ] afin d’assurer leur propre croissance mais également la synthèse d’acides gras à courte chaîne (butyrate et propionate) qui créent un environnement intestinal acide favorable à la croissance d’autres souches de bifidobactéries. Certains HMO peuvent aussi être catabolisés par d’autres familles de bactéries, telles que les lactobacilles qui expriment des sialidases et des fucosidases, ou encore des bactéroïdes [ 12 , 13 ].
Les activités anti-infectieuses des HMO
La structure moléculaire des HMO est remarquablement proche de celle des motifs glycosylés retrouvés à la surface des cellules épithéliales, dans le glycocalyx, donc à l’interface entre l’hôte et l’environnement. Dans l’intestin, cette propriété confère aux HMO une fonction de récepteurs leurres solubles pour de nombreux agents pathogènes, tels que des bactéries, des virus, des champignons et des parasites protozoaires, qui doivent d’abord adhérer au glycocalyx avant d’envahir l’hôte ( Figure 3 ). Des propriétés anti-infectieuses des HMO ont ainsi été démontrées pour plusieurs bactéries pathogènes, comme Campylobacter jejuni , Escherichia coli entéropathogène ou encore Listeria monocytogenes [ 12 ], à l’origine de diarrhées sévères et potentiellement mortelles chez le nourrisson. Des HMO réduisent aussi la pathogénicité de certains microorganismes, soit en se liant aux entérotoxines qu’ils produisent [ 14 ], soit en modifiant directement l’expression génique des molécules de surface des cellules épithéliales participant à leur adhérence, comme pour L. monocytogenes ou des streptocoques du groupe B [ 15 , 16 ]. Des études cliniques ont par ailleurs montré que la combinaison d’HMO et d’antibiotiques, comme la vancomycine ou la ciprofloxacine, améliore l’effet curatif de ces antibiotiques [ 16 , 17 ]. Concernant les virus, les HMO peuvent améliorer la résistance des nourrissons aux infections gastro-intestinales par un mécanisme antiadhésif compétitif à la muqueuse digestive, comme cela a été démontré pour le rotavirus et le norovirus [ 18 , 19 ]. De même, au début de la phase de colonisation fongique des nourrissons, les HMO réduisent l’adhérence de la levure Candida albicans aux cellules épithéliales digestives [ 20 ]. In vitro, les HMO préviennent aussi l’attachement aux cellules digestives et la cytotoxicité de Entamoeba histolytica , un parasite protozoaire qui cause chaque année près de 60 000 décès dans le monde [ 21 ].
Le rôle des HMO sur la maturation de la barrière intestinale
Les études concernant le rôle des HMO sur la maturation de la barrière intestinale, majoritairement réalisées in vitro , montrent qu’ils agissent de manière directe sur les cellules épithéliales intestinales, en modulant leur glycocalyx ( Figure 3 ). Certains HMO fucosylés, comme le 2-FL et le 3-FL, stimulent en effet le développement du glycocalyx des cellules épithéliales de surface et modulent l’expression d’enzymes de type sialyltransférase, ce qui réduit l’adhérence des agents infectieux aux cellules et favorise la maturation de l’épithélium intestinal [ 22 , 23 ].

Les HMO ont également une action sur les protéines de jonctions serrées des cellules épithéliales, en augmentant leur expression, ce qui diminue la perméabilité de l’épithélium intestinal et améliore son effet de barrière [ 24 ]. Le rôle des HMO sur le renforcement de la barrière intestinale pourrait impliquer des post-biotiques, des métabolites microbiens. En effet, in vitro, en présence d’HMO, le milieu de culture conditionné de B. infantis augmente l’expression de plusieurs protéines de jonction serrée [ 25 ]. Les HMO stimulent aussi l’expression du gène codant MUC2, la mucine gélifiante prédominante de l’intestin grêle [ 26 ], favorisant, là encore, la protection de l’épithélium.

Les HMO peuvent agir directement sur le cycle cellulaire. Des études in vitro utilisant les cellules des lignées intestinales HT-29 et Caco-2 ont en effet montré que des HMO sialylés et fucosylés sont capables de réduire la prolifération et d’augmenter la différenciation de ces cellules, ce qui favorise leur fonction de barrière digestive [ 24 , 27 ].

Les actions sur l’immunité
Les HMO participent au développement du système immunitaire en modulant l’activité des cellules immunitaires et leurs voies de signalisation [ 6 , 28 ]. Chez l’enfant, les HMO contribuent en effet au développement d’une réponse immunitaire équilibrée entre les types pro- (Th1) et anti- (Th2) inflammatoires. Au niveau cellulaire, les HMO acides (3-SL et 6-SL) agissent sur la production de cytokines et l’activation des lymphocytes T du sang de cordon ombilical [ 29 ]. Certains HMO, tels les HMO sialylés, améliorent l’immunité innée contre les agents infectieux en stimulant l’expression de chimiokines et le recrutement de cellules immunitaires vers le site d’infection.

En se liant à des récepteurs de surface, les HMO renforcent la phagocytose des bactéries pathogènes par les macrophages [ 30 ]. Différents récepteurs des HMO ont été identifiés, ou proposés, comme la molécule CD33, les lectines et la galectine-8 [ 6 , 31 , 32 ]. Les effets immunitaires des HMO semblent être particulièrement importants dans la muqueuse digestive où les cellules dendritiques pourraient jouer un rôle majeur. Le 2-FL et le 3-FL, assureraient la maturation de ces cellules en se liant à certains récepteurs membranaires qu’elles expriment [ 33 ]. Dans les ganglions lymphatiques mésentériques, l’interaction des HMO avec les cellules dendritiques induirait une augmentation des populations de lymphocytes T recrutées et activées [ 34 ]. La contribution des HMO à la maturation de l’immunité a aussi été montrée chez le rat pour lequel une supplémentation en 2-FL du lait maternel induit une augmentation des concentrations plasmatiques d’immunoglobulines G et A chez les petits [ 35 ].

Les avantages de la supplémentation du lait maternel en HMO pour la prévention de l’allergie et de l’asthme ont été le sujet de plusieurs études. Castillo-Courtade et al. ont ainsi montré que la supplémentation en 2-FL et en 6-SL atténue les symptômes résultant d’une réponse anaphylactique dépendant des IgE chez des souris sensibilisées [ 36 ]. In vitro, ces deux HMO agissent sur les cellules épithéliales intestinales et réduisent leur production de chimiokines en réponse à des complexes antigène-IgE [ 37 ]. Quelques preuves cliniques suggérant un bénéfice des HMO pour l’eczéma émergent. Par exemple, dans une étude prospective incluant 420 nourrissons issus de 28 sites, Marriage et al. ont observé une incidence plus faible d’eczéma chez les nourrissons nourris avec des préparations enrichies en 2-FL [ 38 ]. Une étude réalisée sur 285 mères ayant allaité leur nourrisson a montré une moindre incidence de l’asthme chez les jeunes adultes nés de mères chez lesquelles le lait présentait un profil d’HMO très diversifié, avec une tendance à des concentrations plus élevées en HMO neutres (2-FL, 3-FL, LNT, etc.) par rapport aux HMO acides (3-SL, 6-SL) [ 39 ].

Les activités anti-inflammatoires
Certains HMO réduisent la formation de complexes entre plaquettes et polynucléaires neutrophiles [ 40 ], inhibent le roulement des leucocytes et leur adhérence aux cellules endothéliales [ 41 ], et répriment la libération de cytokines pro-inflammatoires dans des modèles d’infection virale de cellules épithéliales pulmonaires [ 42 ], intestinales [ 43 ] ou mésenchymateuses en conditions inflammatoires [ 44 ]. Ces effets résulteraient, entre autres, de l’inhibition par les HMO de la voie de signalisation impliquant NF-kB ( nuclear factor-kappa B ) [ 45 ].

Plusieurs études se sont intéressées au potentiel thérapeutique des HMO dans l’entérocolite ulcéro-nécrosante (ECUN) du prématuré. L’ECUN se caractérise par une perte de l’intégrité de la barrière épithéliale et par une inflammation suraiguë, pouvant conduire à des nécroses digestives, causes de morbidité et de mortalité chez les enfants prématurés. Dans des modèles animaux d’ECUN (chez la souris ou le porc), les HMO 2-FL, 6-SL et DSLNT (disialyllacto-N-tétraose) réduisent la perméabilité de la barrière intestinale, augmentent la production de mucus [ 26 , 45 ], diminuent l’inflammation digestive et modifient le microbiote intestinal [ 46 ]. Bien que ces données restent pré-cliniques, elles suggèrent que la supplémentation en HMO du lait maternel ou de préparations infantiles pourrait constituer une nouvelle stratégie pour réduire l’incidence de l’ECUN dans l’espèce humaine.

Un rôle neurodéveloppemental
Un axe important de recherches s’intéresse au rôle neurodéveloppemental des HMO. Ces oligosaccharides pourraient en effet en partie expliquer les avantages substantiels de l’allaitement maternel sur les fonctions cognitives au cours de l’enfance mais aussi probablement jusqu’à l’âge adulte [ 47 ]. Des protéines fucosylées sont présentes dans les synapses neuronales, en particulier dans l’hippocampe, où elles jouent un rôle important dans la formation de la mémoire et de l’apprentissage [ 47 ]. Chez des souris et des rats, l’administration orale chronique de 2-FL améliore l’apprentissage spatial, la mémoire de travail et le conditionnement opérant ; certains de ces bénéfices cognitifs pouvant perdurer après le sevrage et jusqu’à l’âge d’un an [ 48 ]. Chez l’homme, bien que les résultats des études cliniques soient complexes à interpréter, des données récentes suggèrent qu’une exposition accrue au 2-FL au cours des premiers mois de la vie est corrélée à une amélioration des performances dans les tests de développement cognitif du nourrisson et à ses aptitudes motrices [ 49 ]. Une augmentation de l’abondance des HMO fucosylés dans le lait maternel a, de même, été associée à une amélioration des compétences linguistiques à l’âge de 12 et 18 mois [ 50 ].

Les HMO sialylés exerceraient aussi des effets neurodéveloppementaux significatifs. Dans des modèles animaux, la supplémentation en 3-SL ou 6-SL est à l’origine d’un enrichissement en acide sialique dans le tissu cérébral de porcelets allaités [ 51 ], d’une meilleure connectivité neuronale dans certaines régions cérébrales [ 52 ], et d’une modification du taux de plusieurs métabolites cérébraux et de neurotransmetteurs [ 53 ]. Chez le rat adulte, l’apport d’acide sialique pendant la lactation, en particulier sous forme de 6-SL, améliore la mémoire et la potentialisation à long terme [ 54 ]. Dans l’espèce humaine, des études cliniques ont rapporté une association entre des niveaux élevés d’HMO sialylés dans le lait maternel et des compétences linguistiques avancées chez les enfants à 18 mois [ 50 ], ainsi qu’une association entre une concentration accrue de 6-SL dans le lait maternel et de meilleures compétences cognitives et motrices à l’âge de 18 mois [ 49 ]. Il existe donc un ensemble de preuves [ 54 ] montrant que les HMO sont associés à des changements moléculaires et cellulaires dans le cerveau où ils semblent jouer un rôle essentiel dans le neurodéveloppement, notamment cognitif.

Conclusion et perspectives

De nombreux travaux se sont attachés à définir les fonctions des HMO présents dans le lait maternel. Les données recueillies montrent que ces HMO jouent un rôle essentiel dans la promotion de la santé digestive et le développement du microbiote intestinal, qu’ils fournissent une protection immunitaire directe et indirecte et stimulent le développement cognitif de l’enfant.

L’industrie est désormais capable de produire une petite dizaine de HMO à grande échelle pour l’enrichissement des préparations pour nourrissons, mais, à ce jour, seuls trois HMO (2’FL, LNnt, et 6‘SL) ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA). Ces HMO de synthèse sont sûrs et adaptés aux nourrissons, soit en complément de l’allaitement maternel, soit en remplacement, lorsque l’allaitement maternel n’est pas possible.

La poursuite des recherches fondamentales et cliniques sur ces molécules devrait permettre de clarifier le potentiel thérapeutique des HMO chez les prématurés ou les nourrissons souffrant de maladies digestives. À plus long terme, leur intérêt pourrait être montré dans la prévention de maladies chroniques à composantes immunitaires, telles que l’allergie ou l’asthme, ou de maladies digestives, métaboliques et neurodéveloppementales.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Remerciements

Laure Dubernat est financée pour sa thèse de doctorat par une allocation de doctorat co-financée par la région Hauts-de-France et l’Institut Pasteur de Lille. Ce travail a reçu le soutien du programme fédératif hospitalo-universitaire (FHU) lillois « 1 000 jours pour la santé ».

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