Vignette (© Inserm – Frédérique Koulikoff et Alexandra Pinci).

Le terme volontaire sain définit une personne considérée comme étant en « bonne santé », ne souffrant pas de la maladie concernée par l’étude, et qui se prête volontairement à la recherche biomédicale pour, par exemple, tester l’efficacité d’un médicament ou d’un vaccin. En participant aux recherches, le volontaire sain contribue ainsi à l’avancée des connaissances scientifiques. Son rôle dans la recherche biomédicale est essentiel, aussi bien d’un point de vue sociétal que scientifique.

La protection des personnes participant à la recherche n’a pas toujours été de mise et sa nécessité ne s’est imposée que progressivement et par étapes. La révélation, aux yeux du monde, des expérimentations pratiquées dans l’horreur des camps nazis a mis en évidence lors du procès des criminels nazis de Nuremberg après la seconde guerre mondiale, l’importance qu’avait la protection de l’intégrité et de la dignité humaine des personnes participant à des recherches, mais aussi la nécessaire régulation des pratiques de la recherche. C’est ainsi qu’a été élaboré, en 1947, ce qui est aujourd’hui appelé le Code de Nuremberg qui pose, pour la première fois, les principes éthiques relatifs à la recherche biomédicale [ 1 ]. Son article 1 ^er définit le consentement éclairé comme étant essentiel et préalable à toute recherche impliquant la personne humaine. Il s’ensuivra la mise en place de différents outils dont l’objectif principal était d’éviter les atteintes à la personne et d’équilibrer les rapports entre liberté de recherche et respect des droits fondamentaux de la personne humaine.

Ainsi ont été rédigées la déclaration d’Helsinki de l’association médicale mondiale en 1964 (modifiée pour la dernière fois en 2013), la directive 2001/20/CE du parlement européen et du Conseil le 4 avril 2001, abrogée et modifiée par le règlement (UE) n° 536/2014 du parlement européen et du Conseil le 16 avril 2014, relatif aux essais cliniques de médicaments à usage humain. C’est aussi le cas de la convention sur les droits de l’homme et la biomédecine (STE n° 164) signée à Oviedo (en Espagne) en 1997, premier instrument international contraignant dans ce domaine ¹ . Un protocole additionnel à cette convention, entré en vigueur en 2007, est entièrement consacré à la recherche biomédicale. Il vise à la protection et au respect du droit des personnes. Pourtant, malgré ces différentes directives, aucune ne mentionne clairement la nécessaire protection des personnes « en bonne santé » se prêtant volontairement aux recherches biomédicales.

S’appuyant sur les travaux élaborés par l’initiative internationale VolREthics [ 18 ], mise en place par le comité d’éthique de l’Inserm, l’objectif de cet article est d’expliquer le rôle essentiel des volontaires « en bonne santé », de comparer à travers les régions du monde les pratiques des recherches les impliquant, et d’analyser les problèmes éthiques qu’elles peuvent soulever.

Chaque année, de nombreuses recherches impliquant des volontaires sains sont conduites à travers le monde ² . Ce recours aux volontaires sains peut concerner des études extrêmement variées, impliquant des niveaux de risque potentiel très différents. Par exemple, des essais cliniques de phase I des produits de santé, des études portant sur l’évaluation de « bioéquivalents », des essais de prévention dont l’objectif est de protéger le collectif [ 2 ], le don de cellules ou le don d’échantillons biologiques utilisables comme référence lors d’essais cliniques, ou encore le cas des cohortes, au sein desquelles les volontaires sains peuvent être suivis pendant plusieurs années.

Récemment, un rôle des volontaires sains a été particulièrement critiqué, lors de l’épidémie de Covid-19 ( coronavirus 2019 ). Des volontaires « en bonne santé », ont en effet été impliqués dans des recherches appelées « challenges infectieux », au cours desquelles ils ont été exposés intentionnellement au virus responsable de l’épidémie, le SARS-CoV-2 ( severe acute respiratory syndrome-coronavirus-2 ). Ces recherches avaient été conduites en Europe par une entreprise britannique (hVIVO) afin d’évaluer des paramètres comme la charge virale minimale infectante, la fréquence d’infection selon la charge et/ou le délai d’incubation. Elles devaient permettre également d’évaluer l’efficacité de vaccins ou de traitements anti-Covid [ 3 ] en cours de développement. Ces études qui n’ont pas été autorisées en France, ont néanmoins permis d’identifier des problèmes éthiques que soulève la participation de volontaires, notamment dans ce cas précis, puisqu’aucun traitement n’était disponible en cas d’infection par le virus et qu’un risque important subsistait pour les volontaires [ 4 , 5 ].

Tout comme les patients volontaires qui participent à des essais cliniques, les volontaires sains sont essentiels pour la recherche. Plusieurs aspects différencient cependant ces deux catégories de participants. Tout d’abord leurs motivations. Bien que des volontaires sains puissent se prêter dans certains cas aux recherches par (pur) altruisme [ 6 ], la compensation financière qui leur est proposée influence très certainement leur décision [ 7 ], ce qui peut d’ailleurs représenter une certaine pression exercée par les promoteurs de ces recherches. Le rapport aux soins diffère également. Pour le patient, il s’agit d’aider à mieux connaître sa maladie et peut-être de mieux se soigner lui-même. Pour le volontaire sain, la participation à un essai clinique peut-être le seul moyen d’accès à un bilan médical, voire à un traitement, soit en raison du coût, soit en raison de la difficulté d’accès aux soins.

Une autre différence réside dans la balance bénéfice/risque, c’est-à-dire le rapport entre le bénéfice que peut légitimement attendre le volontaire en participant à une recherche et les risques qu’il encourt. En effet, pour un participant malade, le bénéfice attendu peut être (bien) supérieur au risque qu’il prend, car il est déjà atteint d’une maladie pour laquelle les traitements disponibles ne sont parfois pas optimaux, voire inefficaces. Un volontaire sain prend un risque en général supérieur au bénéfice, qui est a priori inexistant puisqu’il n’est pas malade. Le cas d’un essai portant sur un vaccin est une exception puisque le volontaire peut éventuellement bénéficier de cette nouvelle vaccination, s’il se trouve dans le bras (le groupe d’individus) recevant le vaccin, et si celui-ci est efficace. Ce qu’il peut considérer comme un bénéfice satisfaisant.

Après plusieurs mois de rencontres et d’échanges avec des experts français et étrangers engagés dans les recherches impliquant des volontaires sains, le Comité d’éthique de l’Inserm a lancé l’initiative VolREthics en février 2022, lors d’une réunion qui s’est tenue dans les locaux de l’Unesco à Paris, à laquelle plus une centaine d’experts internationaux a assisté sur site et en distanciel. Cette initiative qui a pour but de proposer des lignes directrices visant à protéger les volontaires sains impliqués dans une recherche biomédicale, s’inscrit dans une démarche de recherche intègre, responsable et éthique. Cette première réunion inaugurale a permis d’identifier différents points d’attention nécessaires à prendre en compte afin de protéger les volontaires sains et de reconnaître leur statut de personnes vulnérables.

À la suite de la réunion de lancement de VolREthics, le Comité d’éthique de l’Inserm a organisé plusieurs réunions régionales avec l’implication de nombreux partenaires régionaux dont des volontaires sains invités à partager leurs expériences. C’est grâce à ce « tour du monde » qu’il a été possible d’identifier les différentes pratiques en matière d’accompagnement de ces recherches, mais également les tensions éthiques que ces pratiques soulèvent ³ .

Le volontaire sain est exposé à des risques qui peuvent ne pas être identifiés immédiatement. Il n’en reste pas moins que ceux-ci existent. Plusieurs de ces risques ont été discutés lors de la première réunion. Il s’agit, premièrement, du risque d’exploitation du volontaire, notamment lors de son recrutement ou dans le cas où son consentement est obtenu de façon irrégulière, en raison de certaines vulnérabilités (économiques, sociales, etc.). C’est, par exemple, le cas d’une personne qui pourrait ne pas comprendre correctement le formulaire de consentement à sa participation à la recherche, qu’elle doit pourtant impérativement signer [ 8 ] ( → ).

(→) Voir le Repères de D. Gozlan et al ., m/s n° 8-9, août-septembre 2023, page 650

Ce risque d’exploitation est aussi présent lorsque le devoir d’information sur les risques, les bénéfices, ou les droits du volontaire sain ne sont pas correctement respectés.

Le risque pour le volontaire sain de subir un préjudice pour sa santé a également été discuté. De nombreuses précautions sont prises pour minimiser les risques, en particulier lors des études de phase I, au cours desquelles sont réalisées les toutes premières administrations de nouvelles substances à l’homme. Cependant, bien qu’importantes, ces précautions ne sont pas toujours suffisantes, comme cela fut illustré par les accidents survenus au cours d’essais cliniques, au Royaume-Uni en 2006 [ 9 ] (essai portant sur l’anticorps anti-CD28 TGN1412) et en France en 2016 [ 10 ] (essai du BIA 10-2474). Le volontaire sain peut également accepter de participer à des recherches comportant un certain niveau de risque plus ou moins connu, comme les challenges infectieux telles que décrites plus haut. Dans ce cas, le volontaire, exposé à des agents infectieux contre lesquels il n’existe pas de traitement, permettra d’évaluer de nouveaux vaccins ou traitements.

D’autres risques sont indépendants de la recherche elle-même mais sont liés au comportement du volontaire sain. Par exemple, le volontaire sain peut mettre sa santé en danger en dissimulant sa participation simultanée à plusieurs projets de recherche, s’exposant ainsi à des possibles incompatibilités pharmacologiques qui ne seront pas prises en compte lors de l’essai. Une participation simultanée à plusieurs essais ou à des essais trop rapprochés, peut, en outre, être à l’origine de données de sécurité ou de pharmacocinétique aberrantes. Certains volontaires sains hésitent également à signaler des effets secondaires, parfois sérieux, pour ne pas être exclus de l’essai et ainsi éviter de perdre le bénéfice de la compensation financière qui n’est accordée qu’aux participants allant jusqu’à la fin de l’essai. Ces comportements s’observent essentiellement dans les pays où aucun dispositif de contrôle n’existe.

Ce premier tour d’horizon des principaux défis et enjeux effectué grâce à VolREthics a permis de faire émerger plusieurs « lignes directrices » afin d’harmoniser les pratiques entre sites de recherche, et mieux protéger les volontaires sains. L’une d’elles concerne la mise en place de processus formalisés et transparents afin d’éviter une certaine « ubérisation » des recherches, faisant appel à des populations en situation de précarité, par exemple financière. La mise en place d’un registre des volontaires sains au niveau national ou, a minima , par site de recherche, a également été proposée. Plus généralement, les partenaires de VolREthics se sont accordés sur l’application d’une « logique des 4R » ( Respect, Reduce, Replace, Refine ) telle que suggérée par un des partenaires de VolREthics [ 11 ] afin de garantir le respect des volontaires, la réduction du recours à ces volontaires, leur substitution par un autre procédé lorsque cela est possible, et, enfin, l’optimisation des recherches garantissant le bien-être des volontaires sains.

Ainsi, l’initiative VolREthics a révélé l’importance de la contribution des volontaires sains, de leur vulnérabilité, pas toujours perceptible, ainsi que la nécessité de mettre en place une gouvernance internationale et des dispositifs de protection et de régulation qui puissent être déclinés au niveau de chaque nation.

Depuis la loi n° 88-1138 du 20 décembre 1988 relative à la protection des personnes qui se prêtent à des recherches biomédicales, dite loi Huriet-Sérusclat, il existe en France une longue et riche histoire juridique de l’encadrement de la recherche médicale par le droit positif (c’est-à-dire l’ensemble des règles en vigueur au sein d’un État). L’objectif principal de cet encadrement juridique est de garantir le respect de la dignité humaine, d’interdire toute recherche à laquelle le sujet ne consentirait pas, mais aussi d’assurer la liberté de la recherche biomédicale et sa compétitivité.

En France, outre les outils juridiques internationaux (déclaration d’Helsinki, déclaration de Manille, convention d’Oviedo, règlement de l’Union européenne n° 536/2014, etc.), les pratiques sont encadrées par le code de la santé publique (CSP), dont l’article L.1121-1 ne prévoit aucune distinction quant aux recherches impliquant des volontaires malades ou des volontaires sains. Il dispose en effet que « Les recherches organisées et pratiquées sur l’être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales sont autorisées dans les conditions prévues au présent livre et sont désignées ci-après par les termes ‘recherche impliquant la personne humaine’ ». Selon ce même article, chaque projet de recherche doit être soumis à des avis ou à des autorisations, en fonction du type de la recherche. Ces avis ou autorisations sont délivrés par l’Agence nationale de sécurité sanitaire du médicament et des produits de santé (ANSM), à la suite d’une évaluation des projets réalisée par les comités de protection des personnes (CPP) [ 12 ] ( → ).

(→) Voir le Repères de V. Rage-Andrieu et F. Hirsch, m/s n° 6-7, juin-juillet 2021, page 660

C’est ce qui permet d’assurer la sécurité des participants et de garantir la pertinence de la recherche. Il existe trois catégories de recherches impliquant la personne humaine : « les recherches interventionnelles qui comportent une intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle ; les recherches interventionnelles qui ne comportent que des risques et des contraintes minimes, dont la liste est fixée par arrêté du ministre chargé de la santé, après avis du directeur général de l’agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; les recherches non interventionnelles qui ne comportent aucun risque ni contrainte dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle ». Pour chacune de ces recherches, les participants, qu’ils soient volontaires sains ou malades, doivent recevoir une information transparente sur l’étude et sur ses risques potentiels. Le consentement est lui aussi toujours requis, sous différentes formes en fonction des cas.

L’article L.1121-16 du CSP ^4, précise que les volontaires sains qui participent à des études doivent être inscrits dans un fichier national, le VRB (volontaires pour la recherche biomédicale), une plateforme consacrée à l’enregistrement des volontaires sains. La France est ainsi l’un des rares pays dans le monde à disposer d’un tel fichier et donc à distinguer les « personnes qui ne présentent aucune affection et qui se prêtent volontairement à ces recherches » des autres participants à la recherche. Ce fichier permet ainsi de suivre les différentes participations des volontaires sains et d’évaluer les indemnités qu’ils perçoivent lors des essais. L’arrêté du 15 février 2023 relatif au montant maximal des indemnités en compensation pour contraintes subies qu’une personne peut percevoir au cours d’une même année pour sa participation à une recherche impliquant la personne humaine, un essai clinique, une investigation clinique ou une étude des performances, prévoit en effet dans son article 1 un plafond de 6 000 euros par an ⁵ . L’utilisation du registre et ce plafond de compensation permettent ainsi d’éviter la participation excessive de certains volontaires, réduisant ainsi les risques qu’ils peuvent encourir.

De ce « tour du monde » du recours aux volontaires sains, de nombreuses questions et problèmes éthiques ont émergé. Ils ont montré l’importance d’instaurer une protection spécifique aux volontaires sains dans la législation applicable aux recherches biomédicales.

L’initiative VolREthics a organisé, avec plusieurs partenaires, dont la Commission européenne, une réunion internationale qui s’est déroulée à Bruxelles en avril 2023. De nombreux experts issus des quatre coins du monde, identifiés au cours des séminaires régionaux, se sont retrouvés pour échanger sur la place des volontaires sains dans la recherche et pour discuter des suites à donner à l’initiative. Plusieurs groupes de travail ont été mis en place, dans l’objectif d’élaborer un « Code de conduite » international, et d’établir des recommandations pour la protection des volontaires sains dans la recherche biomédicale.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.