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Med Sci (Paris). 39(10): 754–762.
doi: 10.1051/medsci/2023125.

Rôle du métabolisme cellulaire dans le contrôle des hépatites virales chroniques

Olivier Diaz,1 Anne-Flore Legrand,1* Walid El-Orch,1* Florentine Jacolin,1* Vincent Lotteau,1 Christophe Ramière,1,2 Pierre-Olivier Vidalain,1 and Laure Perrin-Cocon1*

1CIRI, Centre international de recherche en infectiologie, équipe VIRIMI, Univ Lyon, Inserm U1111, université Claude Bernard Lyon 1, CNRS, UMR5308, École normale supérieure (ENS) de Lyon , F-69007 , Lyon , France
2Service de virologie, hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse , Lyon , France
Corresponding author.
* Contribution égale laure.perrin@inserm.fr
 

Vignette (© Laure Perrin-Cocon)

Les virus sont, en quelque sorte, des parasites intracellulaires qui dépendent du métabolisme de la cellule hôte pour leur réplication. Ils ont ainsi développé des mécanismes sophistiqués pour manipuler et moduler les voies de biosynthèse nécessaires à leurs besoins en énergie et en molécules élémentaires. Cela est particulièrement étudié pour les virus des hépatites qui établissent souvent des infections chroniques du foie, entraînant des troubles métaboliques et une inflammation chronique, à l’origine d’une fibrose du foie qui peut aboutir à la cirrhose, voire au carcinome hépatocellulaire (CHC).

Le foie est un organe central pour l’homéostasie métabolique et la réponse immunitaire. Les maladies métaboliques, comme l’obésité et la maladie du foie gras, se caractérisent par des défenses antivirales innées défectueuses et une inflammation chronique délétère. Des études récentes ont identifié des liens importants entre l’état métabolique des cellules et les fonctions de l’immunité innée, mais ces liens sont encore mal compris, notamment dans les hépatocytes. Cette interdépendance entre le métabolisme et l’immunité fait actuellement l’objet d’intenses recherches et suscite d’importants espoirs pour identifier des cibles permettant de contrôler la réplication virale.

Cet article de synthèse fait le point sur les connaissances des mécanismes d’interconnexion entre le métabolisme cellulaire et la défense innée antivirale. Il analyse comment les hépatites virales, causées par les virus des hépatites B, C et D (respectivement VHB, VHC et VHD), interfèrent avec le métabolisme des hépatocytes infectés afin de révéler des pistes pour le développement de nouvelles stratégies antivirales.

Ces trois virus hépatiques sont la cause d’hépatites chroniques mais ont des propriétés distinctes et présentent des différences majeures, notamment dans leur mode de réplication.

Le VHC est un virus à ARN monocaténaire de polarité positive appartenant à la famille des Flaviviridae . Il présente une grande diversité génétique avec plusieurs génotypes et sous-types différents. Lorsqu’il infecte l’hépatocyte, le VHC induit la formation d’un réseau membranaire intracellulaire connecté au réticulum endoplasmique, dont les circonvolutions hébergent les complexes de réplication virale. En interférant avec la voie de synthèse des lipoprotéines au niveau de ces structures, le VHC forme des particules fortement lipidées, les lipo-viro-particules (LVP), qui seront libérées par la voie de sécrétion vésiculaire ( Figure 1A ). Le VHC est une cause fréquente d’hépatite chronique et l’inflammation continue du foie qui en résulte entraîne une fibrose progressive. Celle-ci peut conduire à une cirrhose hépatique. Le carcinome hépatocellulaire est alors la complication la plus fréquente (13 % des cas) chez les patients présentant une hépatite C et une cirrhose [ 1 ].

Le VHB est un virus à ADN circulaire partiellement bicaténaire de la famille des Hepadnaviridae . Il infecte également les hépatocytes mais se réplique dans leur noyau ( Figure 1B ). Le VHB est connu pour sa capacité à établir une infection chronique. Il persiste en effet dans le noyau des hépatocytes sous la forme d’un mini-chromosome, le cccDNA ( covalently closed circular DNA ). Une autre particularité du VHB est sa capacité à produire un ARN précoce, appelé ARN pré-génomique, qui sert de matrice pour la synthèse de l’ADN viral ( Figure 1B ). L’infection chronique par le VHB est une cause majeure de carcinome hépatocellulaire. En plus d’induire une inflammation chronique et une nécrose associée à la réponse immunitaire, le VHB joue un rôle direct dans le développement du carcinome hépatocellulaire en induisant une instabilité génomique suite à l’intégration de son ADN dans le génome de l’hôte, et en affectant diverses fonctions cellulaires via des protéines virales [ 2 ].

Le VHD est un virus à ARN monocaténaire circulaire de polarité négative de la famille des Kolmioviridae et du genre Deltavirus. Contrairement aux autres virus hépatiques, le VHD ne peut pas se répliquer seul. Il nécessite la présence concomitante du VHB pour produire de nouveaux virions. En effet, lorsque le VHD infecte une cellule hépatique déjà infectée par le VHB, il utilise les protéines d’enveloppe du VHB pour produire de nouvelles particules virales. Le génome à ARN du VHD code deux isoformes d’une seule protéine, l’antigène delta, qui interagit avec le génome viral et les protéines d’enveloppe du VHB pour former des virions infectieux ( Figure 1B ). La surinfection par le VHD des patients chroniquement infectés par le VHB accroît le risque et accélère le développement de la cirrhose, favorisant le carcinome hépatocellulaire [ 3 ].

Les hépatites virales interfèrent avec le métabolisme de la cellule hôte

Si l’on sait depuis longtemps que le métabolisme cellulaire est modulé lors d’une infection virale, on commence seulement à comprendre à l’échelle moléculaire les mécanismes d’interférence entre infection virale et flux métabolique dans la cellule infectée. Toutes les cellules de l’organisme utilisent le glucose comme source de carbone et d’énergie, laquelle étant principalement échangée dans la cellule sous la forme d’adénosine triphosphate (ATP). Les hépatocytes, cellules spécialisées du foie, possèdent, en plus, la capacité de stocker ce glucose sous forme de glycogène lors des apports alimentaires, ou, au contraire, de le secréter pour maintenir la glycémie entre chaque repas. L’hépatocyte participe également à l’homéostasie lipidique, assurant la captation et le remodelage des lipides apportés par l’alimentation pour sécréter des lipoprotéines de faible densité (ou VLDL, pour very low density lipoprotein ). Ces caractéristiques font du foie un organe central dans la régulation de l’homéostasie glucido-lipidique de l’organisme. L’ensemble des voies métaboliques impliquées dans ce processus est appelé métabolisme central du carbone (ou MCC) ( Figure 2 ).

Les virus hépatiques ont développé des mécanismes de détournement du MCC au bénéfice de la réplication virale et de la production de nouveaux virions. Ainsi, le VHC et le VHB augmentent l’activité glycolytique de la cellule qu’ils infectent de différentes manières ( Figure 2 ). Il a été en effet observé que le VHC provoque une chute de l’expression des protéines mitochondriales impliquées dans la phosphorylation oxydative [ 4 ]. En parallèle, la glycolyse est activée, ce qui permet de maintenir les niveaux intracellulaires d’ATP, mais aussi d’alimenter l’ensemble des voies anaboliques nécessaires à la réplication virale. Le VHC active également la glucokinase (GCK) et induit l’activité de la pyruvate déshydrogénase kinase (PDK), deux enzymes limitantes, à l’entrée et en aval de la glycolyse [ 5 , 6 ]. Le virus est également capable d’induire l’expression d’enzymes de la gluconéogenèse, comme la phosphoénolpyruvate carboxykinase, ou de moduler la signalisation du récepteur de l’insuline, induisant ainsi une résistance de l’hépatocyte à cette hormone [ 7 , 8 ].

Les glycoprotéines de surface S du VHB sont aussi impliquées dans l’activation de la glycolyse, en particulier leur forme longue qui affecte l’oligomérisation de l’isoforme M2 de la pyruvate kinase (PKM2), augmentant ainsi la glycolyse et la sécrétion de lactate [ 9 ] ( Figure 2 ). Remarquablement, une simple transfection de la protéine de capside du VHB dans des cellules de carcinome hépatocellulaire induit une augmentation de la glycolyse, ce qui participerait au développement du cancer du foie [ 10 ].

Le VHC interfère également avec le métabolisme des lipides dans le foie. L’histoire naturelle de l’infection est en effet associée à une stéatose hépatique (accumulation de graisses dans le foie). Comme nous l’avons vu, le VHC induit d’abord la synthèse d’un réseau de membranes lipidiques intracellulaires constituant les usines de réplication virale [ 11 ]. Lors de sa morphogenèse, il interfère avec la voie de synthèse des VLDL pour former des particules hybrides contenant du matériel viral et lipoprotéique, les lipo-viro-particules [ 12 , 13 ]. Ces particules sont une constante de l’infection chronique. Elles constituent une population hétérogène de structures formées de lipoprotéines modifiées, dont certaines ne contiennent que les enveloppes virales et un contenu très riche en lipides neutres [ 14 ], alors que d’autres, contenant en plus la capside virale, sont les particules circulantes les plus infectieuses [ 12 ]. Leur observation en microscopie électronique a permis de confirmer leur structure hybride constituée de lipoprotéines portant à leur surface les glycoprotéines d’enveloppe du virus [ 12 , 15 ]. De nombreuses études ont montré que, lors de la réplication virale, différentes protéines du VHC peuvent induire la synthèse lipidique dans l’hépatocyte. On peut citer, par exemple, la protéine non structurale NS5A, dont l’expression augmente celle de la fatty acid synthase (FAS), une enzyme limitante de la synthèse des triglycérides [ 16 ] ( Figure 2 ). Le VHB induit également des changements majeurs dans le métabolisme lipidique des hépatocytes. L’expression des gènes codant des protéines impliquées dans la synthèse des lipides est en effet augmentée chez des souris transgéniques qui répliquent le VHB dans le foie [ 17 ]. De même, la seule expression de la protéine X du VHB (HBx), une protéine régulatrice de la transcription virale, peut provoquer une stéatose hépatique ainsi qu’une augmentation de l’expression de la protéine FABP1 ( fatty acid-binding protein 1 ), impliquée dans la liaison, le transport et le métabolisme des lipides [ 18 ] ( Figure 2 ). Dans les mitochondries, l’oxydation des acides gras permet la production d’acétyl-CoA, alimentant le cycle de Krebs et donc la phosphorylation oxydative (OXPHOS) pour générer de grandes quantités d’ATP ( Figure 2 ). Cette augmentation du métabolisme lipidique permettrait de maintenir la production d’ATP dans les cellules infectées soumises à un stress métabolique et favoriserait la carcinogenèse [ 19 ].

La défense antivirale innée et le métabolisme cellulaire sont interconnectés

Lors d’une infection, la mise en place de la réponse immunitaire innée repose sur la reconnaissance initiale de motifs spécifiques exprimés par les virus (ou PAMP, pour pathogen-associated molecular patterns ) par des récepteurs cellulaires dédiés, les PRR ( pathogen recognition receptors ). Parmi ces PRR, les récepteurs de type Toll (ou TLR, pour Toll-like receptors ) sont des récepteurs transmembranaires qui reconnaissent les PAMP présents dans le milieu extracellulaire ou qui ont été internalisés dans la cellule par endocytose. Les récepteurs de type RIG (RLR, pour RIG [retinoic acid inducible gene]-like receptors ) ou STING ( stimulator of interferon genes ) sont quant à eux intracellulaires. Ils détectent les PAMP présents dans le cytoplasme de la cellule. La stimulation de ces PRR induit une signalisation intracellulaire conduisant à la production de cytokines inflammatoires et d’interférons (IFN) de type I et III 1 contribuant à la défense antivirale ( Figure 3 ).

La détection des PAMP par les PRR est à l’origine de profonds changements métaboliques qui sont nécessaires pour soutenir la mise en place de la réponse immunitaire innée. Ainsi, par exemple, l’activation de cellules dendritiques dérivées de monocytes par plusieurs TLR réoriente leur métabolisme vers la glycolyse [ 20 – 22 ]. Cette reprogrammation métabolique varie en fonction du type cellulaire considéré ; elle a cependant été peu étudiée dans les modèles hépatocytaires. Or, dans les hépatocytes primaires humains, le VHB est reconnu par le TLR2 [ 23 ] et des résultats obtenus dans les cellules de la lignée HepG2, une lignée cellulaire provenant du tissu hépatique d’un patient présentant un carcinome hépatocellulaire, suggèrent que l’engagement du TLR2 par le VHB pourrait, entre autres, induire une augmentation du métabolisme du cholestérol et une plus forte internalisation des VLDL [ 24 ]. De même, Chang et al. ont observé que les protéines Core et NS3 du VHC activent les macrophages humains via une signalisation impliquant le TLR2 associé au TLR1 ou au TLR6, et induisent la sécrétion de cytokines effectrices [ 25 ]. Les LVP de patients chroniquement infectés par le VHC altèrent également la réponse de cellules dendritiques à une stimulation par des ligands de TLR4 [ 26 ]. In vivo, chez la souris, l’infection par le virus de l’hépatite de la marmotte (WHV) provoque une augmentation de la glycolyse et une production accrue de lactate. Lors de cette infection par WHV, le TLR2 joue un rôle clé dans le remodelage métabolique des lymphocytes T CD8 + activés 2 , en favorisant la glycolyse et la glutaminolyse, ce qui serait essentiel à la mise en place de la réponse immunitaire cellulaire [ 27 ].

Les récepteurs de type RIG (RLR), tels que RIG-I ( retinoic acid inducible gene I ), sont des senseurs d’ARN viral cytosolique essentiels à la mise en place de la réponse antivirale innée [ 28 , 29 ]. Or, la signalisation en aval de ces senseurs module le métabolisme cellulaire [ 30 ]. Réciproquement, l’hexokinase 2 (HK2), qui catalyse la première étape de la glycolyse, et le lactate, qui est le produit final de la glycolyse anaérobie, inhibent la signalisation par les RLR en interférant avec le recrutement par RIG-I de son adaptateur de signalisation MAVS ( mitochondrial antiviral signaling protein ) [ 31 ]. Ces mécanismes inhibiteurs seraient impliqués dans les hépatocytes infectés par le VHB, avec la formation d’un complexe associant HK2 à MAVS au niveau de la membrane mitochondriale, avec pour conséquence, l’inhibition de la signalisation en aval de RIG-I [ 32 ]. Outre ces interactions avec le métabolisme, de nombreuses études montrent que les virus VHB et VHC interfèrent directement avec les évènements de signalisation au niveau, ou en aval, des RLR. La protéine X et la polymérase du VHB, en se liant directement à MAVS, inhibent la réponse IFN, tandis que la protéine NS3-4A du VHC clive MAVS [ 33 , 34 ]. Ces deux virus interfèrent aussi avec la détection d’ADN cytosolique par la voie STING, via cGAS ( cyclic GMP-AMP synthase ). Dans les hépatocytes primaires humains, la polymérase du VHB inhibe STING par interaction directe [ 35 ]. La protéine NS4B du VHC bloque également cette voie en inhibant l’interaction de STING avec son effecteur TBK1 ( TANK-binding kinase 1 ) [ 36 ].

Les données disponibles, bien qu’encore très parcellaires, suggèrent ainsi que la reprogrammation métabolique induite par l’infection virale a un important impact sur la réponse immunitaire antivirale. Certaines protéines virales, en inhibant la signalisation en aval des PRR, et donc la réponse immunitaire innée, pourraient également altérer de façon indirecte l’état métabolique de la cellule.

Développement de nouvelles stratégies antivirales utilisant des régulateurs métaboliques

L’utilisation de médicaments ciblant le métabolisme des nucléosides pour limiter la réplication virale constitue une stratégie thérapeutique intéressante. En effet, la biosynthèse des nucléosides est connectée au métabolisme central du carbone, comme cela est montré Figure 2 , notamment parce qu’elle utilise des intermédiaires produits par ces voies métaboliques. Leur modulation peut donc altérer la réplication virale qui en dépend. L’inhibition pharmacologique de l’inosine monophosphate déshydrogénase (IMPDH), de la voie de biosynthèse des purines, inhibe ainsi la réplication du VHC dans les cellules de la lignée hépatocytaire Huh7 et les modèles qui en sont dérivés [ 37 ]. De même, l’inhibition de la dihydroorotate déshydrogénase (DHODH), la quatrième enzyme de la voie de biosynthèse des pyrimidines ( Figure 2 ), réprime la réplication du VHC dans les cellules Huh7.5 [ 38 ]. Ces effets antiviraux seraient liés à la fois à une chute du pool intracellulaire de nucléosides/nucléotides et à une induction de la réponse innée antivirale consécutive au stress cellulaire induit par ces traitements [ 39 ]. Il reste cependant à démontrer que ces observations, réalisées sur des cellules de lignées cancéreuses, sont transposables à des hépatocytes primaires ex vivo . En ce qui concerne la réplication du VHB, les inhibiteurs de biosynthèse des purines et des pyrimidines ont été testés, mais des effets opposés ont été décrits selon, notamment, le modèle étudié. Ainsi l’acide mycophénolique, un inhibiteur de l’IMPDH, augmente la réplication du VHB dans les cellules de lignées humaines cancéreuses d’origine hépatique, HepG2 et Huh7 [ 40 , 41 ], mais l’inhibe dans les hépatocytes primaires humains, qui constituent sans doute un modèle plus pertinent [ 42 ]. Chez des patients chroniquement infectés par le VHB et ayant reçu une greffe de foie, l’acide mycophénolique semble cependant n’avoir aucun effet sur la réplication virale, suggérant que les observations réalisées in vitro sur les hépatocytes primaires ne peuvent être transposées directement in vivo [ 43 ]. Enfin, il est à noter que l’inhibition de l’enzyme CAD ( carbamoyl-phosphate synthetase 2, aspartate transcarbamoylase, and dihydroorotase ), qui catalyse les trois premières étapes de la voie de biosynthèse des pyrimidines, en amont de la DHODH ( Figure 2 ), bloque la réplication du VHD dans des hépatocytes primaires [ 44 ]. Néanmoins, à ce stade, il est encore trop tôt pour dire si ces observations, réalisées in vitro , sont transposables in vivo et peuvent déboucher sur des traitements efficaces pour les patients.

Une autre approche thérapeutique pour cibler l’infection par le VHB et le VHD pourrait reposer sur l’utilisation d’agonistes de FXR ( farnesoid X receptor ), un récepteur nucléaire formant des hétérodimères avec RXRa (retinoid X receptor alpha) , exprimé notamment dans le foie et l’intestin, et jouant un rôle prépondérant dans la régulation de l’homéostasie des acides biliaires. En effet, ces deux virus dépendent indirectement du métabolisme des sels biliaires pour leur cycle réplicatif, car ils utilisent comme récepteur cellulaire la protéine NTCP ( sodium taurocholate cotransporting polypeptide ), un transporteur membranaire des acides biliaires fortement exprimé dans les hépatocytes humains [ 45 ]. L’expression de FXR est un facteur proviral du VHB et l’utilisation d’agonistes de ce récepteur inhibe la réplication du virus in vitro et in vivo [ 46 ]. Des modulateurs de FXR sont actuellement testés dans des essais cliniques comme inhibiteurs du VHB [ 47 ]. Certains agonistes de FXR inhibent la réplication du VHD mais aussi la sécrétion et l’infectiosité des particules virales [ 48 ]. En plus de jouer un rôle dans l’homéostasie des acides biliaires, FXR est étroitement impliqué dans le métabolisme des lipides et du cholestérol, régulant négativement leur synthèse et leur transport [ 49 ]. Les agonistes de FXR pourraient ainsi contrecarrer l’augmentation, induite par le VHB, de l’expression de gènes impliqués dans la synthèse des lipides, qui favorise le développement de la stéatose hépatique. Pour toutes ces raisons, l’utilisation de ligands de FXR semble être une approche prometteuse pour traiter l’infection par le VHB et le VHD ; en réduisant la réplication virale, elle pourrait réduire l’inflammation hépatique et prévenir les dommages associés à l’infection. Il a également été constaté qu’un agoniste spécifique du récepteur nucléaire RXRa inhibe l’infection par le VHB in vitro , alors que l’abaissement de son expression renforce l’infection virale. Cet effet inhibiteur sur l’infection précoce par le VHB semble dépendre d’une modulation des voies de synthèse de l’acide arachidonique et des eicosanoïdes [ 50 ].

Conclusion

En raison des liens étroits qui existent entre métabolisme, immunité innée et réplication virale dans le foie, l’étude des hépatites virales guide le développement de molécules antivirales agissant sur le métabolisme de l’hôte plutôt que directement sur les virus. Par rapport aux agents antiviraux à action directe, qui ciblent les composants viraux, les traitements qui touchent le métabolisme de l’hôte pour empêcher la réplication virale présentent plusieurs avantages, dont celui de limiter le risque d’émergence de virus résistants. Les modulations métaboliques induites par ces traitements peuvent, en outre, avoir un impact direct sur la réplication virale mais également stimuler la réponse innée antivirale via l’activation d’un ensemble de senseurs du stress métabolique.

Les voies de biosynthèse des lipides, du cholestérol et des sels biliaires sont des cibles thérapeutiques privilégiées dans le traitement des hépatites B et D, qui restent des problèmes de santé publique majeurs. Des résultats positifs lors d’essais cliniques permettraient d’établir une preuve de concept, ouvrant la voie à des thérapies antivirales innovantes fondées sur le ciblage du métabolisme cellulaire.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Financements

Ces travaux ont été financés par l’Agence nationale de recherches sur le Sida et les hépatites virales (ECTZ132153, ECTZ72972, ECTZ136480, ECTZ244976, ECTZ208004 et ECTZ208715), et l’Agence nationale de la recherche (22-CE15-0001).

 
Footnotes
1 Les interférons de type I comprennent les IFN-α et β, ubiquitaires, mais aussi les IFN-ω, ε et κ, dont l’action est limitée à certains organes. Le type II comprend uniquement l’IFN-γ, qui a principalement une fonction de communication entre cellules du système immunitaire. Le type III regroupe les IFN-λ qui induisent un état non spécialisé de résistance antivirale.
2 Les lymphocytes T CD8+ sont des cellules immunitaires jouant un rôle essentiel dans la lutte contre les virus, en éliminant les cellules qui les hébergent.
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