Vignette (© Olivier Lambotte).

Selon l’Organisation mondiale de la santé, le cancer restait, en 2020, la seconde cause de mortalité dans le monde avec près de dix millions de décès relevés cette année-là [ 1 ]. Depuis la seconde moitié du xx ^e siècle, des progrès conséquents, en termes de thérapeutique anti-cancéreuse, ont été réalisés. Le développement de la chimiothérapie et de la radiothérapie ont en effet permis d’augmenter considérablement la survie des patients. Plus récemment, la compréhension des mécanismes moléculaires, génétiques et immunologiques participant au développement des tumeurs solides ou des hémopathies malignes, a permis d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, et donc de développer de nouvelles molécules ciblant les mécanismes impliqués. Les thérapies ciblées et l’immunothérapie constituent ainsi depuis deux décennies des armes devenues indispensables dans le traitement des cancers et un champ de recherche clinique en pleine expansion.

L’immunothérapie consiste non seulement à cibler les cellules tumorales avec des anticorps comme le cétuximab ou le trastuzumab ou certains de leurs dérivés conjugués à des drogues cytotoxiques ou à utiliser des lymphocytes T cytotoxiques comme les TIL ( tumor-infiltrating T cells ) ou les cellules CAR T ( chimeric antigen receptor T cells ) pour détruire les cellules tumorales, mais aussi à agir sur les mécanismes qui permettent aux cellules tumorales d’échapper au système immunitaire. De nombreuses immunothérapies développées actuellement ciblent les points de contrôle immunitaire, impliqués dans l’inhibition de la réponse adaptative anti-tumorale, afin de les inhiber et ainsi libérer l’action cytotoxique des lymphocytes T infiltrant les tumeurs.

En partie due aux lymphocytes T et aux cellules NK ( natural killer ), la surveillance immunitaire a pour rôle d’éliminer les cellules tumorales qui apparaissent dans notre organisme. Elle met en jeu de multiples mécanismes. Ce sont des molécules impliquées dans certains de ces mécanismes qui ont servi de cibles pour le développement de molécules utilisées en immunothérapie. Ces molécules sont principalement des anticorps monoclonaux qui, en se liant à des points de contrôle du système immunitaire ( immune checkpoint , ICP), les inhibent. Physiologiquement, ces points de contrôle sont des molécules exprimées par les cellules immunitaires qui permettent d’éteindre une réponse qui a atteint son objectif, mais également de maintenir quiescents des lymphocytes auto-réactifs ciblant les molécules du soi. Ces anticorps, appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaire (ou ICP inhibitors [ICPi]) ciblent notamment CTLA-4 ( cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 ), comme l’ipilimumab, et PD-1 ( programmed cell-death 1 ), comme le pembrolizumab ou le nivolumab, ou son ligand PD-L1 ( programmed cell-death ligand 1 ), comme l’atezolizumab.

CTLA-4, exprimé par les lymphocytes T régulateurs et les lymphocytes T activés, inhibe le signal de co-stimulation donné par la liaison de CD28 à ses deux ligands présents à la surface des cellules présentatrices d’antigènes, CD80 et CD86 (B7-1 et B7-2). CTLA-4 se lie en effet avec une plus grande affinité que CD28 à ces deux molécules. La liaison de CTLA-4 à CD80 et CD86 permet ainsi d’activer les cascades moléculaires aboutissant à l’anergie lymphocytaire T. PD-1 est, quant à lui, exprimé à la surface de nombreuses cellules immunitaires (lymphocytes B, monocytes, cellules dendritiques, et lymphocytes infiltrant la tumeur), mais majoritairement par les lymphocytes T activés. Son ligand PD-L1 est exprimé par les cellules présentatrices d’antigènes, mais a aussi été détecté à la surface de cellules cancéreuses. La liaison de PD-1 à PD-L1 induit une cascade de signalisation menant à la régulation négative des mécanismes moléculaires à l’origine de la réponse pro-inflammatoire induite par l’activation du TCR ( T cell receptor ) des lymphocytes T. Cette liaison contribue ainsi à limiter la prolifération et la survie des cellules ( Figure 1 ) [ 2 ].

Figure 1. Les mécanismes d’activation et d’inhibition de la réponse lymphocytaire T. En réponse à la présentation antigénique via les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) des cellules présentatrices, à son récepteur, le TCR ( T-cell receptor ), le lymphocyteT est activé. Un signal de co-stimulation est induit par la liaison concomitante de CD80/CD86 à CD28. CTLA-4 qui se lie avec une plus grande affinité que CD28 à CD80 et CD86 inhibe le signal de co-stimulation donné par l’engagement de CD28, aboutissant à l’anergie lymphocytaire T. PD-1 est majoritairement exprimé par les lymphocytes T. Son ligand PD-L1 est présent sur les cellules présentatrices d’antigènes. La liaison entre PD-1 et PD-L1 inhibe l’activation lymphocytaire. PD-L1 est aussi présent à la surface de cellules cancéreuses. Sa liaison à CD80/86 des cellules présentatrices interfère avec la réponse de ces cellules.

Figure 1. Les mécanismes d’activation et d’inhibition de la réponse lymphocytaire T. En réponse à la présentation antigénique via les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) des cellules présentatrices, à son récepteur, le TCR ( T-cell receptor ), le lymphocyteT est activé. Un signal de co-stimulation est induit par la liaison concomitante de CD80/CD86 à CD28. CTLA-4 qui se lie avec une plus grande affinité que CD28 à CD80 et CD86 inhibe le signal de co-stimulation donné par l’engagement de CD28, aboutissant à l’anergie lymphocytaire T. PD-1 est majoritairement exprimé par les lymphocytes T. Son ligand PD-L1 est présent sur les cellules présentatrices d’antigènes. La liaison entre PD-1 et PD-L1 inhibe l’activation lymphocytaire. PD-L1 est aussi présent à la surface de cellules cancéreuses. Sa liaison à CD80/86 des cellules présentatrices interfère avec la réponse de ces cellules.

Physiologiquement, ces mécanismes de régulation participent au contrôle de la réponse immunitaire dirigée contre les antigènes du soi, ce qui permet de contrôler une possible auto-immunité et de maintenir la tolérance du soi, ainsi que de contrôler la durée et l’intensité de la réponse immunitaire contre des agents pathogènes par exemple.

Les cellules tumorales, par divers mécanismes qui ne sont encore actuellement que partiellement compris, et qui incluent des modifications du micro-environnement tumoral par la production de métabolites, ou par une expression de CTLA-4 par les lymphocytes T présents dans ce micro-environnement [ 3 ], ou encore par une expression accrue de molécules comme PD-L1, détournent ces mécanismes de régulation pour bloquer la réponse anti-tumorale. La résultante est le détournement des ICP en faveur de la tumeur qui échappe alors à la surveillance immunitaire. Bloquer ces molécules inhibitrices permet donc de restaurer la défense anti-cancéreuse altérée ( Figure 2 ).

Figure 2. Mécanisme d’action des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 (extrait de [ 13 ]). IFN-γ : interféron gamma ; TNF-α : tumor necrosis factor alpha .

Figure 2. Mécanisme d’action des anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 (extrait de [ 13 ]). IFN-γ : interféron gamma ; TNF-α : tumor necrosis factor alpha .

En ciblant ces systèmes moléculaires, qui impliquent des acteurs clés de la tolérance immunitaire au soi, l’immunothérapie expose cependant à un certain nombre d’effets indésirables dysimmunitaires, appelés toxicités « immuno-médiées », des effets secondaires immunologiques (ESI) qui diffèrent des toxicités classiquement observées avec les traitements par chimiothérapies ou par des thérapies ciblées. Les mécanismes à l’origine de ces toxicités sont multiples. Ils impliquent des facteurs intrinsèques au patient traité (génétique, microbiote, etc.) mais aussi des facteurs du micro-environnement tumoral [ 4 ]. Plusieurs études ont montré l’existence chez les patients d’une susceptibilité préexistante à l’auto-immunité, et donc aux toxicités des immunothérapies, avec une part de susceptibilité génétique polygénique, peu identifiée, impliquant divers polymorphismes nucléotidiques, ou certains haplotypes du complexe majeur d’histocompatibilité HLA ( human leukocyte antigen comple x), et une part d’auto-immunité infraclinique pré-existante. Dans de nombreux modèles animaux, des études ont en effet mis en évidence la présence de lymphocytes T autoréactifs, sans qu’il n’y ait de manifestations cliniques auto-immunes. Chez l’homme, dans le cancer du poumon non à petites cellules, une étude a montré l’existence d’un lien entre le développement d’ESI, la réponse au traitement et la présence avant traitement d’anticorps communément associés à des manifestations auto-immunes, comme les facteurs anti-nucléaires ou le facteur rhumatoïde [ 5 ]. Une inflammation pré-existante (une colite ou l’inflammation pulmonaire des fumeurs, par exemple) pourrait également participer au développement de ces effets secondaires immunologiques. Le rôle du microbiote serait alors important [ 6 ]. Les données concernant les patients présentant des maladies auto-immunes restent cependant limitées, ces patients étant souvent exclus des essais cliniques testant l’effet des immunothérapies. Les données de la littérature sont néanmoins maintenant concordantes pour suggérer que certains sous-groupes de patients sont à risque élevé de développer des poussées de leur maladie sous immunothérapie, voire de nouvelles manifestations auto-immunes [ 7 ] ¹ .

À ces facteurs intrinsèques au patient, s’ajoutent des mécanismes qui dérégulent l’équilibre immunitaire avec, comme conséquences, une activation des lymphocytes T dont les T résidents mémoires et les Th17, et une diminution des lymphocytes T régulateurs (Treg). Ces modifications pourraient contribuer à la rupture de la tolérance du soi et donc participer à la survenue des ESI liés à l’immunothérapie. Un exemple est l’activation du complément par l’ipilimumab (IgG1) sur les Treg et les cellules de l’hypophyse qui expriment CTLA-4 conduisant à des hypophysites. Les profils d’expression de cytokines sont également modifiés par les anticorps anti-PD-1 ou anti-CTLA-4, avec une augmentation de la production de cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF-α ( tumor necrosis factor alpha ) ou d’IL (interleukine)-2, responsable de la prolifération des lymphocytes T [ 8 ].

Associés à ces mécanismes de dérégulation de l’équilibre immunitaire, des mécanismes tumoraux conduisant à des ESI ont été mis en évidence, comme l’expression d’antigènes du soi par les cellules tumorales conduisant à l’activation de lymphocytes auto-réactifs et à une toxicité immuno-médiée. Les uvéites survenant sous immunothérapie pourraient ainsi être liées à l’expression aberrante par la tumeur d’antigènes exprimés par l’uvée (iris, corps ciliaire et choroïde) [ 9 ]. C’est aussi le cas pour les myocardites immuno-médiées dans lesquelles une réactivité croisée entre des peptides tumoraux et des peptides myocardiques a été montrée [ 10 ]. De même, la présentation de multiples néo-antigènes par la tumeur serait à l’origine d’une diversification du répertoire T, favorisant la survenue d’ESI. Un rôle du profil mutationnel et donc de la présentation d’antigènes aberrants du soi en quantités importantes au système immunitaire par la tumeur a ainsi été suggéré [ 11 ].

Le micro-environnement tumoral pourrait par ailleurs constituer un autre facteur important dans le développement des toxicités de l’immunothérapie. Certaines cellules du micro-environnement tumoral, comme les fibroblastes ou les cellules endothéliales, qui participent à la néovascularisation tumorale, expriment en effet PD-L1. PD-L1, interagissant avec PD-1, pourrait favoriser un environnement propice au développement de toxicités immuno-médiées par rupture des mécanismes de tolérance. Des données récentes suggèrent également un rôle potentiel du microbiote dans l’émergence d’effets indésirables liés à l’immunothérapie [ 12 ]. La description de réactions immuno-géniques croisées entre des peptides issus d’un bactériophage et des peptides tumoraux présentés par les molécules du CMH de classe I chez des patients atteints de mélanome en est un bon exemple [ 32 ] ( → ).

(→) Voir la Nouvelle de M. Sroussi et al ., m/s n° 11, novembe 2021, page 970

Bien qu’étant une arme majeure du traitement du cancer, qui a connu un développement fulgurant au cours de la dernière décennie, l’immunothérapie présente des limites qui représentent des défis importants dans la gestion des effets secondaires et leur prise en charge. Les ESI peuvent affecter tous les organes, voire plusieurs simultanément, ce qui nécessite une prise en charge multidisciplinaire des patients. La gravité des effets secondaires varie. Elle est difficilement prévisible et s’évalue différemment selon le type de manifestations et l’organe touché. Les effets secondaires peuvent se manifester très tôt après le début du traitement, comme cela peut être le cas avec une chimiothérapie classique, mais ils ne surviennent le plus souvent que plusieurs mois après l’initiation du traitement, voire, parfois, après plusieurs années de prescription. La médiane d’apparition des effets secondaires est de 40 jours, mais il a été rapporté des ESI jusqu’à cent semaines après l’introduction du traitement. Certains ESI ont même été décrits après l’arrêt de l’immunothérapie. La question de l’imputabilité de ces effets secondaires au traitement est, dans ce cas, une question majeure et nécessite que le clinicien ait connaissance des spécificités de ces traitements [ 13 ]. En fonction du type de molécule utilisée, le profil de toxicité peut en effet être différent. Bien que la majorité des effets secondaires provoqués par les ICPi soient mineurs (de grade 1 ou 2) et facilement gérés en arrêtant le traitement (dès le grade 2) et en prenant en charge les symptomatologies (prurit, éruption cutanée, asthénie modérée, diarrhée), des effets indésirables ayant un impact sévère sur la qualité de vie ou mettant en jeu le pronostic vital (grades 3 à 5) peuvent survenir chez les patients, avec un pourcentage non négligeable de cas. L’analyse de séries de cas montre ainsi que les anticorps anti-CTLA-4 ont une plus grande toxicité : 20 à 25 % des patients traités avec ces anticorps présenteront une toxicité de grade 3 ou supérieure, contre seulement 7 à 12 % des patients traités par les anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 [ 14 ]. Les ESI associés aux anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont similaires. Ces observations montrent ainsi la nécessité d’une prise en charge pluridisciplinaire et d’une vigilance accrue lors de l’utilisation de ces thérapeutiques ( Tableau I ).

Pour prendre en charge ces effets indésirables graves, parfois peu courants, une prise en charge qui peut être différente de celle mise en place pour soigner les manifestations auto-immunes classiques non iatrogènes, les oncologues et les hématologues se retrouvent confrontés à des situations qui nécessitent l’intervention de spécialistes d’organes ou de médecins ayant une compétence en médecine interne. L’ American Society of Clinical Oncology (ASCO) a publié en 2021 une mise à jour des recommandations pour la prise en charge des toxicités liées aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaire [ 15 ] ( Tableau II ).

La prise en charge des toxicités induites par les immunothérapies repose sur l’administration de corticostéroïdes, dès lors que le grade est supérieur à 2, et sur l’interruption momentanée ou définitive du traitement, sauf pour les endocrinopathies immuno-induites. Face à des thérapeutiques qui ont amélioré le pronostic d’un grand nombre de maladies malignes, il est important d’évaluer la balance bénéfice-risque afin ne pas interrompre un traitement efficace, tout en préservant la qualité de vie des patients. La compréhension des mécanismes impliqués dans la physiopathologie des effets secondaires de ces traitements est donc essentielle pour mieux prendre en charge ces patients. L’utilisation d’immunothérapies combinées (anticorps anti-PD-1 associé à un anticorps anti-CTLA-4) est liée à une augmentation de la fréquence des effets indésirables et de leur gravité. La multiplication des indications de bi-immunothérapies va donc, probablement, augmenter la fréquence des effets secondaires induits, notamment les manifestations considérées comme rares (rénales, cardiovasculaires, etc.).

La recherche de marqueurs biologiques prédictifs, l’évaluation du lien de ces effets avec des maladies auto-immunes pré-existantes (qui ne sont pas des contre-indications aux ICPi), ou encore l’évaluation des effets secondaires lors d’association avec d’autres thérapies anti-cancéreuses, sont donc nécessaires et constituent les défis de l’avenir pour mieux intégrer ces molécules à l’arsenal thérapeutique oncologique.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.