Vignette (© Inserm).

L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est une maladie inflammatoire hétérogène définie par la présence d’une ou plusieurs arthrites persistantes pendant plus de six semaines et débutant avant l’âge de 16 ans. Il s’agit de la maladie rhumatologique pédiatrique la plus fréquente, avec une prévalence estimée entre 3,8 et 400/100 000 enfants [ 1 ]. Le terme AJI regroupe sept entités cliniques différentes, définies par l’International League of Associations for Rheumatology , selon le nombre d’articulations atteintes et les symptômes associés [ 2 ]. On distingue ainsi : l’AJI systémique (ou maladie de Still de l’enfant) ; l’AJI oligoarticulaire (o-AJI) ; l’AJI polyarticulaire (p-AJI) sans facteur rhumatoïde (FR) ; l’AJI polyarticulaire avec FR (ou polyarthrite rhumatoïde juvénile) ; l’AJI associée aux entésopathies ; l’AJI associée au psoriasis (ps-AJI) ; et les arthrites indifférenciées (i-AJI). Le diagnostic d’AJI repose sur un ensemble d’arguments cliniques et biologiques puisqu’actuellement aucun marqueur spécifique unique n’est disponible.

Les causes et mécanismes conduisant au développement de l’AJI restent incomplètement élucidés. Néanmoins, différentes études s’accordent sur le fait que cette maladie résulte d’une association complexe entre des anomalies immunologiques, une susceptibilité génétique et l’influence de facteurs environnementaux. L’inflammation articulaire observée est liée à une accumulation de cellules immuno-inflammatoires (lymphocytes T, B et NK [ natural killer ], cellules dendritiques, macrophages, neutrophiles, etc.) et de synoviocytes (les cellules de la membrane synoviale), ainsi qu’à une production excessive de médiateurs pro-inflammatoires [ 3 ]. Cette inflammation peut entraîner une dégradation du cartilage et de l’os avec, pour conséquence, des douleurs chroniques, une impotence fonctionnelle, avec un retentissement sur la croissance de l’enfant et, également, sur ses acquisitions. Des gènes de susceptibilité ont été identifiés. Un certain nombre sont associés au système HLA (antigène des leucocytes humains), soutenant l’hypothèse d’un rôle des lymphocytes T dans cette maladie. D’autres gènes indépendants du système HLA ont également été impliqués, comme MIF (macrophage migration inhibitory factor) , PTPN22 (protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22) , SLC11A6 (solute carrier family 11 member 6) , WISP3 (WNT1-inducible-signaling pathway protein 3) et TNF a ( tumor necrosis factor alpha ) [ 4 ]. Parmi les facteurs environnementaux associés au risque de développer une AJI, des agents infectieux, viraux et bactériens, ou l’exposition à une antibiothérapie, ont été décrits [ 5 , 6 ]. Depuis quelques années, comme c’est le cas pour d’autres maladies inflammatoires chroniques, un intérêt croissant s’est porté sur l’étude du microbiote intestinal et des microARN (miARN) des patients présentant une AJI.

Le microbiote est l’ensemble des communautés microbiennes qu’abrite le corps humain. Il est composé majoritairement de bactéries, mais également de virus, de champignons, de protistes, et d’archées, qui cohabitent en symbiose avec l’hôte. Selon l’organe, on distingue différents microbiotes : le microbiote de la peau, celui du tractus intestinal, celui du vagin, celui de la cavité buccale, celui du poumon et celui du tube digestif. Le microbiote gastro-intestinal constitue le plus important d’entre eux. Il est constitué de plus de 10 ¹³ microorganismes. Il se développe dès la naissance puis évolue considérablement, quantitativement et qualitativement, avec l’âge. Sa composition et son abondance sont façonnées par de nombreux facteurs, comme la nutrition, la génétique, l’environnement, ou les traitements antibiotiques [ 7 ]. Le microbiote intestinal est dominé par deux grands groupes de bactéries, les Firmicutes (qui représentent 49 à 76 % des bactéries hébergées) et les Bacteroidetes (qui représentent 16 à 23 % des bactéries). Ces groupes sont suivis, dans une moindre proportion, par les Proteobacteria et les Actinobacteria [ 8 ]. Ce microbiote joue un rôle essentiel dans le développement et la maturation du système immunitaire. Il assure également une fonction de barrière physique aux agressions et protège la muqueuse intestinale. Un déséquilibre de ce microbiote, ou dysbiose, contribue au développement et au maintien de nombreuses maladies immuno-inflammatoires, dont l’AJI [ 7 ]. Plusieurs hypothèses, non exclusives, sont actuellement proposées pour expliquer le rôle de la dysbiose dans la dysrégulation du système immunitaire. Une modification délétère pour le microbiote pourrait en effet augmenter la perméabilité intestinale, favoriser le passage de molécules issues des micro-organismes, ou MAMPs ( microbe-associated molecular patterns ), ayant des propriétés immunomodulatrices, et/ou activer directement les cellules immunitaires intestinales, à l’origine de réponses au niveau systémique.

Le microbiote intestinal semble indispensable à la survenue d’une arthrite. En effet, des souris pourtant génétiquement prédisposées au développement spontané d’une arthrite auto-immune (par délétion du gène codant l’antagoniste du récepteur de l’interleukine 1 [IL-1Ra]), élevées dans un environnement dépourvu de microorganisme ( germ-free ), ne développent pas d’arthrite [ 9 ]. Les associations faites entre la prise d’antibiotiques ou le mode d’accouchement et la survenue d’une AJI ont révèlé le rôle important de la dysbiose dans cette maladie. Les antibiotiques altèrent en effet temporairement le microbiote intestinal et plusieurs études ont révélé une association entre l’utilisation d’antibiotiques et la survenue d’une AJI [ 6 , 10 ]. De même, une plus grande fréquence d’AJI est observée chez les enfants nés par césarienne par rapport à ceux nés par accouchement par voie basse [ 11 , 12 ]. Le mode d’accouchement influence la composition du microbiote : les enfants nés par césarienne ont un microbiote moins riche et moins diversifié puisqu’établi essentiellement à partir des bactéries environnementales et des bactéries résidentes de la peau [ 13 , 14 ].

Le cas d’une patiente présentant une forme sévère d’AJI a été rapporté par Lillemor Berntson ( Department of Women’s and Children’s Health , université d’Uppsala, Suède). L’évolution de sa maladie a été considérablement améliorée par la mise en place d’une nutrition entérale exclusive, en association avec un changement important de son microbiote [ 45 ], soutenant le rôle de ce dernier sur l’évolution de l’arthrite [ 15 ]. Moduler le microbiote et sa diversité chez le patient, par des approches comme l’administration de probiotiques, pourrait ainsi être une piste de traitement intéressante.

La composition du microbiote intestinal a été étudiée chez des patients présentant une d’AJI. Plusieurs études ont montré l’existence d’une dysbiose chez ces patients ( Tableau I ). Néanmoins, les résultats de ces études restent hétérogènes et leur comparabilité limitée. Elles s’intéressent en effet à des tailles de cohortes, des types d’AJI, des activités de la maladie, des traitements, et des patients d’origine géographique différente. Leurs résultats ne permettent donc pas de détacher un profil de microbiote précis qui serait spécifique de la maladie. Cependant , plusieurs d’entre elles mettent en évidence, chez les patients AJI, une diminution globale de la richesse bactérienne [ 16 - 18 ], une modification de l’abondance de certains organismes, comme Faecalibacterium ou Faecalibacterium prausnitzii [ 16 , 19 , 20 ], ou une augmentation de l’abondance d’autres bactéries, comme Ruminococcaceae [ 16 ], Bacteroides ou Bacteroides fragilis [ 19 - 23 ].

Si l’existence d’une dysbiose semble établie chez ces patients, les études de fonctionnalité permettant de mieux comprendre les conséquences de ces altérations sont peu nombreuses et ne sont que prédictives. Stoll et al. ont montré une altération de la voie métabolique du tryptophane [ 24 ] et du butyrate [ 20 ] pouvant participer à l’inflammation observée au cours de l’AJI. Di Paola et al . ont souligné un enrichissement des fonctions de motilité bactérienne, incluant l’assemblage flagellaire et le chimiotactisme bactérien, pouvant faciliter la pénétration des bactéries dans le mucus et ainsi favoriser un possible passage à travers la barrière intestinale [ 16 ]. Enfin, Qian et al. ont observé une diminution significative de bactéries productrices d’acides gras à chaîne courte, connus pour leurs propriétés immunomodulatrices [ 18 ].

La compréhension du rôle de la dysbiose dans le développement de l’AJI reste donc essentielle à avoir, afin d’élaborer des stratégies de prévention, de dépistage et afin d’identifier des cibles thérapeutiques. Cependant, la participation de cette dysbiose au développement de l’arthrite est encore incomprise. L’étude des miARN fécaux, sécrétés par les cellules intestinales, et dont certains sont corrélés à des membres bactériens du microbiote, pourrait ainsi être une aide à la compréhension des mécanismes par lesquels la dysbiose influence l’apparition de la maladie.

Les micro-ARN (miARN) sont de courts ARN non codants d’environ 22 nucléotides qui participent à la régulation post-transcriptionnelle de l’expression des gènes. Ils sont transcrits à partir de l’ADN génomique sous la forme de longs précurseurs, les primary-miARN (pri-miARN). Dans le noyau, ce pri-miARN est clivé pour former un pré-miARN qui sera exporté dans le cytosol de la cellule, où il sera clivé pour former un duplex de miARN. Le miARN mature, simple brin, se lie à la région 3’-UTR ( untranslated region ) de son ARN messager (ARNm) cible, par complémentarité de séquence. Dans la majorité des cas, la liaison du miARN induit la dégradation de l’ARNm cible ou l’inhibition de sa traduction en protéine [ 25 ]. Les miARN circulent de façon stable dans le sang périphérique. Ils sont également retrouvés dans différents liquides biologiques, comme l’urine, la salive, les larmes, les selles ou le liquide articulaire [ 26 ]. Ils assurent de nombreuses fonctions biologiques et jouent notamment un rôle essentiel dans le développement, la fonction et la régulation des cellules immunitaires [ 27 ]. Une modification du profil d’expression de ces miARN a été associée au développement de maladies immuno-inflammatoires, comme l’arthrite [ 28 ].

En ce qui concerne l’AJI, quelques équipes se sont intéressées aux miARN intracellulaires, plasmatiques et sériques des patients et de nombreux miARN se sont révélés être dérégulés chez les enfants présentant une AJI ( Tableau II ). Certain de ces miARN jouent un rôle important dans la régulation immunitaire (maturation et différenciation des lymphocytes T, des monocytes, polarisation des macrophage et des lymphocytes T en lymphocytes Th17, etc.), renforçant l’hypothèse de leur implication dans cette maladie inflammatoire [ 27 , 29 ]. Cependant, la plupart de ces études n’ont portées que sur un nombre restreint de miARN. Seuls quelques auteurs ont utilisé une approche par analyse sur des microarray et très peu ont opté pour une méthode d’analyse par séquençage haut débit. L’hétérogénéité des cohortes de patients étudiés et les différences de méthodologies ne permettent pas d’identifier de façon consensuelle un ou plusieurs miARN spécifiquement modulés dans cette maladie.

Kamiya et al. et Ma et al. ont examiné la présence de cinq miARN chez des patients, dans le sérum, pour les premiers, et le plasma, pour les seconds. Tous deux ont mis en évidence une augmentation du taux de miR-223 chez les patients présentant une AJI [ 30 , 31 ]. Schulert et al . ont, pour leur part, détecté une différence d’expression de 110 miARN dans les cellules mononucléées du sang périphérique de patients présentant une AJI systémique actifs, comparés à des patients inactifs présentant une ou des sujets sains [ 32 ]. Parmi ces miARN, ils se sont particulièrement intéressés au miR-125a-5p, impliqué dans la polarisation monocytaire, et ont montré que son expression était augmentée chez les patients actifs présentant une AJI systémique, comparés à des patients inactifs ou présentant une AJI polyarticulaire.

Une signature miARN spécifique de l’AJI a été mise en évidence par plusieurs auteurs. Nziza et al. ont comparé les miARN rapportés comme dérégulés chez les patients présentant une AJI, à ceux observés chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde [ 27 ]. Si certains de ces miARN sont communs, comme miR-223, impliqué dans la différenciation myéloïde, miR-26a dans la formation d’ostéoclastes et miR-132, un miARN anti-inflammatoire, certains semblent être exclusivement associés à l’AJI. Ces auteurs ont également comparé le profil d’expression des miARN dans le liquide articulaire de patients présentant une AJI ou présentant une arthrite septique liée à Kingella kingae . Dix-neuf miARN ont été spécifiquement identifiés dans l’AJI, et trois d’entre eux, combinés, les miR-6764-5p, miR-155 et miR-146a-5p, pourraient être utilisés comme biomarqueurs de l’AJI [ 33 ]. Récemment, Rajendiran et al. ont analysé l’expression des miARN dans les cellules mononucléées du sang périphérique et dans les cellules synoviales monocytaires chez des patients présentant une AJI polyarticulaire. Ils ont identifié 234 miARN qui étaient régulés spécifiquement au niveau du site inflammatoire. Parmi ces miARN, un grand nombre semblent impliqués dans la régulation des voies métaboliques et du stress oxydant [ 34 ].

Si l’ensemble de ces études s’accorde sur l’existence d’une dérégulation du profil des miARN dans l’AJI et sur leur rôle dans la réponse immunitaire, les miARN identifiés diffèrent selon le compartiment biologique étudié. Aucune étude ne s’est cependant intéressée jusqu’à présent aux miARN fécaux.

Les miARN intestinaux sont produits majoritairement par les cellules épithéliales intestinales. Ils se retouvent en grande quantité dans la lumière intestinale et donc dans les selles [ 35 ]. Au niveau de la lumière intestinale, ces miARN peuvent interférer avec le microbiote. Les interactions entre les miARN intestinaux et le microbiote intestinal ont été étudiées, particulièrement dans le contexte des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) [ 36 ]. Liu et al. ont ainsi montré que les miARN intestinaux, isolés à partir de matières fécales de patients, pouvaient réguler l’expression de gènes bactériens et affecter ainsi la croissance de bactéries intestinales, ainsi que façonner la composition du microbiote intestinal [ 35 ]. À l’inverse, le microbiote intestinal peut réguler l’expression de ces miARN. En effet, Viennois et al . ont constaté que des souris élévées dans un environnement dépourvu de micro-organisme ( germ-free ) et donc axéniques (dépourvues de microbiote) présentaient un profil de miARN qui était différent de celui de souris élevées conventionnellement et donc pourvues de microbiote. Viennois et al . ont également montré que coloniser les souris axéniques avec des microbiotes qui sont associés au développement d’une inflammation intestinale, résulte en l’apparition de profils de miARN fécaux qui sont différents de ceux de souris ayant reçu un microbiote de souris « saines » [ 37 ]. Un échange reposant sur les miARN intestinaux semble donc exister entre les cellules de l’hôte et le microbiote intestinal, les miARN étant capables de remodeler la composition du microbiote intestinal, et, inversement, le profil des miARN fécaux produits par l’hôte étant influencé par la composition du microbiote intestinal.

Le champ de la recherche sur les miARN fécaux s’est beaucoup développé dans le contexte des MICI, des maladies dans lesquelles une dysbiose et une augmentation de la perméabilité intestinale sont désormais bien documentées. Certains miARN se sont révélés être, ou possiblement être, des biomarqueurs ou des cibles thérapeutiques [ 36 , 38 ]. Schönauen et al. ont comparé l’expression d’un panel de miARN dans les selles et le sérum de patients présentant une MICI et de sujets sains. Ils ont observé une différence plus importante des miARN dans les selles par rapport au sérum entre les donneurs sains et les patients présentant une MICI [ 39 ]. Si les altérations du microbiote intestinal ou des miARN sanguins, intracellulaires et intra-articulaires ont été détaillées individuellement dans l’AJI, le profil d’expression des miARN fécaux et leur action conjointe avec le microbiote intestinal dans la physiopathologie de l’AJI n’ont pas été étudiés.

L’étude des miARN fécaux et du microbiote intestinal, dans une population de patients atteints d’AJI, comparée à des sujets sains, apparaît donc essentielle afin de comprendre les mécanismes impliqués dans la physiopathologie de l’AJI.

De plus en plus d’études suggèrent qu’une dysbiose, d’une part, et une modification du profil des miARN, d’autre part, pourraient contribuer au développement de l’AJI. Le profil des miARN au cours de la maladie a été étudié dans le sang, en intracellulaire et intra-articulaire. Cependant, aucune étude n’a concerné le profil des miARN dans les selles. Pourtant, les miARN fécaux peuvent façonner le microbiote intestinal, et, inversement, le microbiote peut moduler le profil de ces miARN. Une modification du dialogue entre miARN fécaux et microbiote intestinal, tous deux acteurs intervenant dans la régulation de la réponse immunitaire, pourrait contribuer au déséquilibre immunitaire et à l’inflammation articulaire observée dans l’AJI ( Figure 1 ).

Figure 1. Relation entre microbiote intestinal et micro-ARN fécaux pouvant participer à la physiopathologie de l’arthrite juvénile idiopathique (réalisé avec BioRender.com).

Figure 1. Relation entre microbiote intestinal et micro-ARN fécaux pouvant participer à la physiopathologie de l’arthrite juvénile idiopathique (réalisé avec BioRender.com).

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Mathilde Labouret remercie l’agence régionale de santé Île-de-France, l’assistance publique-hôpitaux de Paris et Sorbonne université pour leur soutien dans le cadre de la bourse année recherche.