Maladie rénale chronique et retard de croissance

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Le retard de croissance (RC) reste fréquent dans la maladie rénale chronique (MRC) et peut engendrer une petite taille à l’âge adulte (inférieure à – 2 déviations standards [DS] sur les courbes de référence). Le déficit statural et les désordres métaboliques associés sont corrélés à une augmentation de morbi-mortalité [ 1 – 3 ]. Le RC est d’autant plus important que l’insuffisance rénale est sévère et que son âge d’apparition est précoce. Ainsi, une insuffisance rénale terminale précoce et une durée prolongée en dialyse avant transplantation aggravent le RC [ 4 ]. Le lien étroit entre la MRC de l’enfant et le RC est connu depuis de nombreuses décennies. On en retrouve, en effet, une première description en 1897 suivie, quelques années plus tard, d’autres publications qui décrivent le « nanisme rénal » [ 5 , 6 ]. Les premières études rapportant l’utilisation de l’hormone de croissance recombinante (rhGH) dans cette indication datent, quant à elles, de plus de 30 ans [ 7 , 8 ].

Physiopathologie

Plusieurs facteurs sont à l’origine du retard de croissance lié à la MRC et sont souvent intriqués ( Figure 1 ) . Ils retentissent sur le fonctionnement de l’axe somatotrope et doivent être pris en charge de manière adaptée par une équipe pluridisciplinaire. Le retard de croissance intra-utérin (RCIU), plus fréquent chez l’enfant présentant une MRC, et une atteinte rénale dans un cadre syndromique, peuvent aussi l’aggraver [ 9 ]. La taille génétique cible (taille des parents) est évidemment un élément modulateur de la taille finale.

Figure 1.

Physiopathologie du retard de croissance accompagnant une insuffisance rénale chronique. En cas de MRC, le retard de croissance (RC) est d’origine multifactorielle. Les anomalies métaboliques liées à la MRC influent sur le fonctionnement de l’axe somatotrope, entraînant une résistance ou une insensibilité tissulaire à l’hormone de croissance (GH), notamment au niveau du foie, par diminution du nombre de récepteurs et probablement par diminution de la signalisation qui suit l’activation de ces derniers. Il en résulte une réduction de la production d’IGF1. La quantité d’IGF1 libre, donc capable de fixer son récepteur, diminue également en raison de l’augmentation de la production de certaines protéines de liaison (IGFBP) qui le fixent et diminuent sa biodisponibilité. Cela entraîne, au niveau hypothalamo-hypophysaire, une réduction du rétrocontrôle exercé par l’IGF1, expliquant les taux normaux ou élevés de GH habituellement observés. D’autres facteurs comme le retard de croissance intra-utérin (RCIU), le potentiel génétique ou certaines thérapies, comme les corticoïdes (qui ont un rôle négatif sur la production de GH et le cartilage de croissance) peuvent contribuer au RC. MRC : maladie rénale chronique ; hyperPTH : hyperparathyroïdie.

Anomalies hormonales

Perturbations de l’axe GH/IGF1 L’hormone de croissance (GH) est une protéine dont le rôle anabolisant favorise la synthèse de protéines, la néoglucogenèse et le métabolisme des lipides. Son action sur la croissance est directe, en stimulant la différenciation des pré-chondrocytes, mais surtout indirecte, relayée par l’IGF1 ( insulin-like growth factor 1) qui stimule la prolifération des chondrocytes, l’hyperplasie des ostéoblastes, le remodelage et la minéralisation osseux. L’origine de la quasi totalité de la production d’IGF1 circulant est hépatique, mais il existe également une production autocrine et paracrine au niveau du cartilage de croissance [ 10 ]. Lors de la MRC, le retard de croissance n’est pas lié à un déficit en GH mais à des perturbations du fonctionnement de l’axe somatotrope. La GH est secrétée normalement, mais son récepteur n’est pas suffisamment exprimé au niveau hépatique (ce phénomène pouvant être en partie lié à la dénutrition, notamment protéique) et le signal intracellulaire post-récepteur est perturbé, aboutissant à un phénomène de résistance ou d’insensibilité à la GH [ 11 ]. Cela entraîne une diminution de la production d’IGF1, dont les taux sont abaissés ou normaux de façon inappropriée en regard des taux de GH produits [ 12 ].

Il existe par ailleurs une diminution de la biodisponibilité de l’IGF1 pour son récepteur tissulaire, due à l’accumulation de certaines protéines de transport, les IGFBP (IGF-binding proteins ) 1, 2, 4 et 6, en raison de la diminution de leur clairance et de l’augmentation relative de leur production hépatique [ 13 ].

C’est l’association d’une GH normale à un IGF1 dont la biodisponibilité est diminuée qui fait évoquer le concept de résistance à la GH [ 14 , 15 ].

Perturbations de l’axe gonadotrope Comme dans toute maladie chronique, le retard pubertaire est fréquent en cas de MRC, avec un décalage du début de la sécrétion pulsatile nocturne de LH ( luteinising hormone ) qui caractérise le début de la puberté [ 16 ]. Ces anomalies de la pulsatilité persistent durant la puberté, particulièrement chez l’enfant dialysé. L’altération du pic de croissance pubertaire (début et amplitude) peut ainsi avoir un impact négatif sur la taille finale à l’âge adulte ( Figures 2 et 3 ).

Répercutions nutritionnelles et métaboliques de la MRC

Dénutrition La MRC conduit fréquemment à un état de dénutrition protéino-énergétique qui a un impact négatif majeur sur la croissance des enfants. Plusieurs études ont montré que les apports nutritionnels spontanés des enfants présentant une MRC sont insuffisants, ce qui peut également contribuer à une diminution de la synthèse de l’IGF1 [ 13 ]. Un support nutritionnel doit alors être instauré, parfois une nutrition entérale par sonde nasogastrique ou par gastrostomie ¹ , afin de pourvoir aux apports nutritionnels recommandés pour l’âge, et pour compenser les pertes dialytiques.

Ostéodystrophie rénale et anémie La MRC conduit à un défaut d’homéostasie du calcium, des phosphates, de l’hormone parathyroïdienne (PTH) et de la vitamine D, à l’origine d’une hyperparathyroïdie secondaire, d’anomalies osseuses et d’anomalies de croissance, et de la présence de calcifications extra-squelettiques vasculaires ou d’autres tissus mous. La MRC est aussi à l’origine d’une anémie qui peut aggraver le RC. Les valeurs de PTH, de vitamine D et d’hémoglobine doivent être corrigées et maintenues dans les normes proposées par les recommandations KDIGO ( Kidney Disease: Improving Global Outcomes ) [ 17 ].

Troubles du métabolisme hydrique et électrolytique L’acidose métabolique est présente chez la moitié des enfants ayant une MRC de stade 3 à 5 ² et doit être corrigée lorsque les concentrations de bicarbonates sont inférieures à 22 mmol/l [ 18 ]. Elle favorise la dégradation des protéines, la sécrétion endogène de corticoïdes et la résistance à la GH [ 19 ]. Les enfants présentant une tubulopathie avec perte de sel et d’eau ont un RC particulièrement important ; une supplémentation hydrique et sodée doit donc être systématique [ 20 ].

Croissance et taille finale dans la MRC

Les progrès dans la compréhension des mécanismes physiopathologiques du RC secondaire à la MRC et dans sa prise en charge ont permis une amélioration globale du pronostic de la taille des patients : selon le registre européen, la taille finale des patients qui était de – 2,06 SDS ( standard deviation score ) en 1990-1995, n’était plus que de – 1,33 SDS en 2006-2011 [ 2 ]. Néanmoins, 40 % des patients ayant eu recours à un traitement de suppléance rénale dans l’enfance restent de petite taille. Le retard de croissance s’aggrave avec le degré de la MRC et est maximal pour les patients en dialyse [ 1 , 2 , 21 ]. Le retard de croissance témoigne d’une prise en charge non optimale et peut être le reflet d’un état de santé plus précaire chez ces enfants. Il est corrélé à la morbi-mortalité des patients, à une augmentation du nombre d’hospitalisations et du nombre de jours manqués à l’école [ 1 , 22 , 23 ].

Plus d’un tiers des patients interrogés ne sont pas satisfaits de leur taille finale et une petite taille à l’âge adulte a un impact notable, tant en termes de qualité de vie, que d’estime de soi chez les patients présentant une MRC, comme cela est également le cas dans la population générale [ 24 , 25 ]. Une petite taille a également été associée à une moins bonne intégration socioprofessionnelle chez ces patients [ 26 ]. Il est donc impératif d’optimiser la prise en charge du retard de croissance, ce qui, outre une correction métabolique et une nutrition appropriées, repose aussi sur une prescription adéquate de rhGH.

Hormone de croissance et MRC

Efficacité et population concernée

L’efficacité et l’innocuité du traitement par la rhGH ont été clairement démontrées pour les patients insuffisants rénaux à différents stades. Drube et al. , après analyse de 18 études, considèrent que son utilisation pendant une période minimale de deux ans conduit à un gain de taille médian à l’âge adulte de 1,1 DS, soit 7 cm pour les filles et 7,4 cm pour les garçons [ 20 ], grâce à une accélération de la vitesse de croissance chez les garçons et chez les filles, comme cela est représenté dans la Figure 2 .

Figure 2.

Vitesse de croissance. Courbes représentant la vitesse de croissance des garçons (A) et des filles (B) , présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) avec (en rouge) ou sans (en bleue) prescription d’hormone de croissance recombinante (rGH). Chaque courbe est comparée à la vitesse de croissance d’un individu sain (en noir). On remarque d’abord le ralentissement progressif de la vitesse de croissance chez les enfants présentant une maladie rénale chronique, puis une accélération de la vitesse de croissance au moment du traitement par la rGH, quel que soit le sexe. À noter que le traitement par rGH n’empêche pas le pic de croissance pubertaire physiologique.

L’efficacité de la rhGH chez les patients insuffisants rénaux de stade 3 à 5 pré-pubères (soit avant traitement de suppléance) a été démontrée aussi bien dans des études observationnelles que dans des essais randomisés, ainsi que dans une méta-analyse regroupant 809 enfants [ 27 – 29 ]. Le rattrapage statural est maximal lors des deux premières années mais il s’étend également au-delà, ce qui permet d’obtenir une augmentation de taille de 1,1 à 1,9 DS en 5 à 6 ans [ 20 , 30 – 32 ], comme cela est illustré dans la Figure 3 qui représente le gain de croissance observé chez deux enfants ayant une insuffisance rénale de stade 4.

Figure 3.

Courbes de croissance. Courbes représentant la croissance d’individus garçons (A) et filles (B) présentant une insuffisance rénale chronique (IRC) avant et après prescription d’hormone de croissance recombinante (GH). Remarquons le gain quasi immédiat de la taille avec le changement de couloir après la mise sous hormone de croissance recombinante. HD : hémodialyse ; dgc IRC : diagnostic d’IRC.

Pour les enfants en dialyse, le traitement par la rhGH a aussi montré un bénéfice, bien que la réponse au traitement semble atténuée [ 20 , 30 – 32 ]. La croissance et la réponse au traitement par la rhGH peuvent néanmoins être améliorées par une intensification de la dialyse [ 33 ].

Après transplantation, la vitesse de croissance peut continuer à être altérée si la fonction rénale n’est pas redevenue satisfaisante. Cette situation est aggravée par le traitement par les corticoïdes, qui ont un impact négatif sur l’axe GH/IGF. Les schémas d’épargne cortisoniques permettent d’améliorer le pronostic de taille [ 34 ]. La taille au moment de la transplantation est un élément pronostique pour la taille à l’âge adulte puisque le rattrapage de croissance est rare après transplantation. Ce rattrapage reste néanmoins plus probable chez les plus jeunes enfants et chez les enfants présentant un retard de croissance plus important au départ [ 23 ]. Chez les patients transplantés, le traitement par la rhGH permet d’améliorer la croissance sans qu’il n’ait été observé d’augmentation de perte de fonction du greffon ou de rejet [ 29 , 32 , 35 ]. Bien qu’il n’y ait pas d’autorisation de mise sur le marché (AMM) dans cette indication en France, l’initiation de la rhGH est à considérer pour les enfants qui n’ont pas de rattrapage statural au moins un an après la transplantation rénale, malgré la diminution des corticoïdes, ou lorsque les corticoïdes ne peuvent pas être diminués, particulièrement chez les enfants avec une fonction rénale post-greffe inférieure à 50 ml/min/1,73 m ² [ 20 ].

Pour les nourrissons, le retard statural est souvent lié à un apport nutritionnel inadéquat. Plusieurs études ont montré un bénéfice à traiter par rhGH les nourrissons avec un apport nutritionnel adapté si un ralentissement de la vitesse de croissance persiste [ 36 – 38 ]. Des résultats controversés sur la croissance ont été rapportés pour les patients traités après le début de la puberté [ 39 – 41 ].

Le traitement par la rhGH est indiqué depuis de nombreuses années dans la MRC de l’enfant [ 42 , 43 ]. Néanmoins, force est de constater une sous-utilisation de ce traitement : dans une population d’enfants suivis dans le cadre d’une MRC en Europe, seuls 15 % des enfants présentant un retard de croissance bénéficiaient d’un traitement par la rhGH [ 4 ]. Ce faible taux de recours au traitement par la rhGH est retrouvé dans d’autres études concernant des patients en dialyse ou transplantés, en Europe comme aux États-Unis [ 42 , 44 ]. Les politiques de prescription et de remboursement diffèrent d’un pays à l’autre, y compris en Europe, ce qui explique probablement en partie les variations d’utilisation de la rhGH et de taille finale des enfants ayant une MRC observées entre les pays [ 45 ].

D’autres freins à la prescription de la rhGH peuvent être évoqués, comme ceux révélés par une étude rétrospective multicentrique dans laquelle 50 % des enfants ayant une MRC avec une taille requérant le traitement ne recevaient cependant pas de rhGH ; pour 25 % d’entre eux, aucune raison n’était donnée ; pour les 75 % restants, les principales causes invoquées étaient le refus parental, l’hyperparathyroïdie et la non observance du traitement [ 46 ].

Des recommandations européennes récentes ont clarifié les indications et les modalités de prescription du traitement par la rhGH, ce qui pourrait permettre un meilleur accès au traitement pour les patients dans les années à venir [ 20 ].

Évaluation de l’indication d’un traitement par la rhGH

Dépistage du retard de croissance La croissance connaît deux périodes rapides : de la naissance à l’âge de quatre ans, avec un gain particulièrement important la première année de vie, puis au cours de la puberté. Tout état de dénutrition ou de perte de croissance pendant ces périodes aura donc un impact particulièrement important sur la taille finale. La première étape de la prise en charge du retard de croissance consiste en une évaluation régulière de la croissance staturale de l’enfant. Cette évaluation doit être réalisée d’autant plus fréquemment que l’enfant est jeune et que son insuffisance rénale est sévère (de bimensuel à trimestriel) [ 22 ]. Tous les paramètres anthropométriques (le poids, la taille, mesurée couché avant deux ans et debout après deux ans, le périmètre crânien, l’indice de masse corporelle) doivent être placés sur des courbes de référence à jour afin d’estimer les DS correspondant à l’âge de l’enfant. En France, les courbes actualisées dans le carnet de santé en 2018 (courbes de croissance AFPA-CRESS/Inserm) sont la référence chez l’enfant sain.

Un autre paramètre crucial est le suivi de la vitesse de croissance sur six mois, qui permet de mieux évaluer la dynamique de croissance. Des courbes de références (courbes de croissance de Sempé [ 47 ]) permettent d’évaluer précisément ce paramètre, variable en fonction de l’âge et du sexe.

Le calcul de la taille cible ^3, ainsi que la détermination de l’âge osseux par la radiographie du poignet gauche de face, en utilisant l’atlas de Greulich et Pyle ⁴ ou une lecture automatisée, permettent de renseigner sur le potentiel de croissance de l’enfant.

Poser l’indication du traitement par la rhGH Un groupe de travail composé de néphropédiatres européens experts s’est constitué afin de définir les modalités d’application du traitement par la rhGH. Il indique que le traitement doit être réfléchi et discuté avec chaque patient et ses parents et que son indication est à évaluer tout particulièrement pour les patients dans des situations de polyhandicap [ 20 ]. Il recommande d’initier le traitement après avoir traité les autres facteurs contribuant au retard de croissance :

pour les patients âgés de plus de six mois ayant une MRC avec une clairance inférieure à 60 ml/min/1,73 m ² (sauf en cas de cystinose ⁵ : le traitement peut alors être initié à des stades plus précoces d’insuffisance rénale),
pour les patients ayant une taille inférieure au 3 ^e percentile, ou un ralentissement persistant de la vitesse de croissance en dessous du 25 ^e percentile au-delà de trois mois pour les nourrissons et au-delà de six mois pour les enfants plus âgés.
pour les patients ayant une taille comprise entre les 10 ^e et le 3 ^e percentile, la surveillance de la croissance doit être intensifiée, et un traitement par la rhGH discuté, si la vitesse de croissance reste altérée (en dessous du 25 ^e percentile) malgré le traitement des autres facteurs de risque.

Le traitement par la rhGH n’est pas indiqué chez les patients ayant déjà terminé leur croissance (épiphyses déjà fusionnées), en cas d’hyperparathyroïdie non contrôlée, de rétinopathie diabétique, de maladie maligne active, ou d’allergie connue (très rare), la première année après la transplantation rénale ou en cas de maladie aiguë grave.

En France, l’AMM est plus restrictive. Les critères pour débuter un traitement par la rhGH sont :

une taille inférieure ou égale à – 2 DS, selon les données de référence françaises,
une vitesse de croissance de moins de 2 cm par an dans les deux dernières années,
un âge chronologique supérieur à deux ans,
un âge osseux de moins de onze ans chez la fille et moins de treize ans chez le garçon,
des enfants prépubères ou en début de puberté (volume testiculaire inférieur à 10 ml ou stade de développement mammaire inférieur ou égal à S3 ⁶ )
sous traitement symptomatique de la MRC depuis au moins un an.

Avant de débuter le traitement, il est important de discuter avec l’enfant et sa famille des bénéfices attendus (normalisation de la vitesse de croissance, de la taille, amélioration du pronostic de taille adulte), en prenant en compte le contexte spécifique de l’enfant (potentiel génétique, taille de naissance, maladie rénale sous-jacente et son évolution, retard statural au moment de l’instauration du traitement). L’examen clinique permettra de coter le stade pubertaire selon la classification de Tanner ⁶ . Une radiographie du poignet gauche sera pratiquée pour déterminer l’âge osseux et s’assurer que, sous traitement, le potentiel de croissance reste correct.

Outre le bilan biologique, nécessaire à l’évaluation de la fonction rénale, de l’état nutritionnel et du contrôle métabolique et osseux de la MRC, il est indispensable de doser la TSH ( thyroid-stimulating hormone ) et la T4L (thyroxine libre), en particulier en cas de syndrome néphrotique, pour ne pas méconnaître une hypothyroïdie pouvant, par elle-même, contribuer à l’altération de la croissance. L’évaluation du taux de base de l’IGF1 chez le patient avant traitement donnera une valeur de référence, surtout utile au suivi sous traitement. Les taux d’IGF1 sont à interpréter selon l’âge, le sexe et le stade pubertaire, et en fonction du kit de dosage utilisé.

Amorce et surveillance du traitement par rhGH La rhGH biosynthétique (ou somatropine recombinante) est produite par la bactérie Escherichia coli ou par des cellules de mammifères depuis la fin des années 1980. Il existe six compagnies dans le monde fournissant une rhGH synthétique ayant reçu une AMM depuis la fin des années 1990, pour la MRC de l’enfant et de l’adolescent ( Tableau I ) . Seul l’Omnitrope® a le statut de médicament biosimilaire : aucune différence d’efficacité ou de sécurité n’a été mise en évidence avec les autres produits disponibles. Le choix sera donc fonction des caractéristiques du produit (reconstitution, stylo jetable ou cartouches, conservation, maniabilité du dispositif d’injection, etc.) et sera discuté avec la famille.

Tableau I.

Laboratoire	Dénomination	Format – posologie (incrément ; dose min-max / injection)	Dispositif d’injection	Reconstitution (poudre)	Conservation avant reconstitution	Conservation après première utilisation	Aiguilles	Cache aiguille optionnel	Excipient
Novo Nordisk	Norditropine Flexpro 5	Stylo 5 mg/1,5 ml (0,05 ; min 0,025-max 2)	Stylo jetable	non	[+2°C/+8°C]	21 jours à température ambiante	Novofine 6 et 8 mm	FlexPro Penmate
	Norditropine Flexpro 10	Stylo 10 mg/1,5 ml ( 0,1 ; min 0,05-max 4)
	Norditropine Flexpro 15	Stylo 15 mg/1,5 ml (0,1 ; min 0,1-max 8)

Pfizer	Genotonorm GoQuick 5,3	Stylo 5,3 mg/ml (0,05 ; min 0,2-max 1,5)	Stylo jetable	oui	[+2°C/+8°C], possibilité 1 mois à température ambiante	28 jours, [+2°C/+8°C]	BD Micro-Fine Ultra 4 ou 5 mm	oui	métacrésol, mannitol
	Genotonorm GoQuick 12	Stylo 12 mg/ml (0,15 ; min 0,6-max 4,5)	Stylo jetable		[+2°C/+8°C], possibilité 1 mois à température ambiante	28 jours, [+2°C/+8°C]	BD Micro-Fine Ultra 4 ou 5 mm	oui	métacrésol, mannitol
	MiniQuick	Seringue 0,6-0,8-1-1,2-1,4-1,6-1,8-2 mg ( boîte de 7)	MiniQuickShell (facultatif)		6 mois à température ambiante	usage unique immédiat après reconstitution	Fournies		non

Lilly	Umatrope 6	Cartouche 6 mg/3 ml (bleu) (0,025 ; min 0,025-max 1,5)	Humatropen 6 mg (blanc)	oui	[+2°C/+8°C]	28 jours, [+2°C/+8°C]	BD Micro-Fine Ultra 4 ou 5 mm		métacrésol, glycerol
	Umatrope 12	Cartouches 12 mg/3 ml (mauve) (0,05 ; min 0,05-max 3)	Humatropen 12 mg (vert clair)
	Umatrope 24	Cartouches 24 mg/3 ml (jaune) (0,1 ; min 0,1-max 6)	Humatropen 12 mg (vert foncé)

Ipsen	NutropinAq	Cartouches 10 mg/2 ml (0,1 ; min 0,1-max 4)	NutropinAq PEN (à prescrire)	non	[+2°C/+8°C]	28 jours, [+2°C/+8°C]	tout type	oui	phénol

Sandoz	Omnitrope 5	Cartouche 5 mg/1,5 ml (0,05 ; min 0,05-max 2,7)	SurePal 5 (blanc)	non	[+2°C/+8°C]	28 jours, [+2°C/+8°C]	BD Micro-Fine Ultra 4 ou 5 mm	oui	alccol benzylique
	Omnitrope 10	Cartouche 10 mg/1,5 ml(0,1 ; min 0,1-max 5,4)	SurePal 10 (vert)
	Omnitrope 15	Cartouche 15 mg/1,5 ml (0,1 ; min 0,1-max 5,4)	SurePal 15 (bleu)

Merck	Saizen 6	Cartouches 6 mg (0,15 ; min 0,15-max 4,6)	EASYPOD	non	[+2°C/+8°C]	28 jours, [+2°C/+8°C], possibilité au maximum 7 jours à température ambiante	Fournies	inclus dans l’Easypod
	Saizen 12	Cartouches 12 mg (0,15 ; min 0,5-max 6,4)
	Saizen 20	Cartouche 20 mg (0,5 ; min 0,5-max 6,4)

Les différentes hormones de croissance disponibles.

Les injections par voie sous-cutanée sont faites par les parents et/ou l’enfant, à partir de l’âge de huit-dix ans s’il le souhaite, après une formation spécifique (équipe de soin ou programme d’éducation thérapeutique à domicile via un prestataire proposé par certains laboratoires). Elles sont réalisées en fin de journée, mais sans horaire fixe strict, pour respecter la physiologie de la sécrétion de l’hormone de croissance.

Les enfants présentant une MRC ayant un état de résistance à l’hormone de croissance, les doses prescrites sont supra-physiologiques, avec une posologie recommandée allant de 0,045 à 0,050 mg/kg/j.

La recherche d’effets secondaires est systématique : céphalées, rétention hydro-sodée, retentissement osseux, intolérance glucidique et, plus spécifiquement dans ce contexte, dégradation de la fonction rénale et rejet de greffe, bien que ce risque ne soit pas démontré. Ils sont rares, similaires à ceux rapportés dans les autres indications de l’hormone, et surviennent généralement rapidement après l’instauration du traitement. Fine et al. ont comparé la survenue d’effets indésirables dans une population d’enfants présentant une MRC avec et sans traitement par la rhGH, sans pouvoir mettre en évidence de différence de fréquence de survenue d’effets indésirables entre les deux groupes [ 32 ]. L’hypertension intracrânienne (HTIC) a été exceptionnellement documentée chez des patients traités pour une MRC [ 48 ]. En cas de céphalées inhabituelles sous traitement, il est important de l’interrompre et de réaliser un fond d’œil rapidement pour rechercher un œdème papillaire (en théorie, le fond d’œil est recommandé avant le début du traitement, mais cela n’est pas toujours appliqué en pratique courante). Il s’agit le plus souvent d’une HTIC bénigne qui régresse rapidement. En l’absence d’œdème papillaire, le traitement par la rhGH peut être repris à doses plus faibles progressivement croissantes, avec une surveillance rapprochée.

Les complications orthopédiques de type épiphysiolyse ou nécrose de la tête fémorale pourraient être favorisées par l’hyperparathyroïdie associée à la MRC. C’est pourquoi le traitement ne doit pas être instauré si la concentration sanguine d’hormone parathyroïdienne (PTH) est supérieure à 500 pg/ml [ 17 , 20 ]. Si ce taux augmente au cours du suivi, le traitement par la rhGH doit être interrompu. En cas de boiterie ou de douleur de hanche ou de genou, il convient de faire des radiographies et de prendre un avis spécialisé si nécessaire.

Une intolérance glucidique modérée et transitoire est habituelle au cours du traitement par la rhGH surtout à la puberté, elle-même associée à une augmentation de l’insulino-résistance. Cette intolérance doit être particulièrement recherchée chez les patients présentant déjà un risque de diabète : obésité, dialysés ou transplantés sous glucocorticoïdes et/ou cyclosporine ainsi qu’en cas de cystinose.

Étant donné le rôle de l’hormone de croissance dans la filtration glomérulaire, la fonction rénale a été particulièrement étudiée au cours des protocoles thérapeutiques. À ce jour, il n’y a aucun argument en faveur d’une dégradation de la fonction rénale chez les patients traités, ni d’une augmentation du taux de rejet ou du risque de néoplasie chez les patients transplantés [ 49 ]. Le risque d’augmentation de leucémies et de cancers solides (notamment de carcinomes rénaux) secondaires au traitement par la rhGH a en effet été évoqué sans être démontré et les différentes études ne retrouvent pas de surrisque [ 50 ].

Il est recommandé de suivre l’efficacité et le retentissement du traitement par un examen clinique et biologique (au minimum, dosage de l’IGF1 et de la PTH) à 3, 6 et 12 mois la première année, puis au minimum tous les six mois. Le critère principal est évidemment l’accélération de la vitesse de croissance, qui est maximale la première année du traitement, et représente un facteur pronostique de bons résultats à plus long terme. Si l’augmentation de la vitesse n’est pas supérieure à 2 cm par rapport à la vitesse avant traitement, il est nécessaire de revoir la conduite du traitement (observance, dose, taux d’IGF1 et de PTH) et de refaire le point sur le traitement de la MRC. Le traitement sera arrêté en cas :

d’inefficacité du traitement malgré sa bonne conduite après au moins six mois,
de vitesse de croissance inférieure à 3 cm par an sous traitement, quel que soit l’âge,
de soudure des épiphyses sur les radiographies,
de transplantation rénale.

Conclusion

La petite taille reste une séquelle fréquente de la MRC et est liée à une augmentation de la morbi-mortalité. Sa prise en charge est essentielle et implique la correction des désordres métaboliques, de l’état nutritionnel et l’utilisation adéquate de la rhGh. Malgré le rôle démontré de la rhGh dans l’amélioration du pronostic de taille des enfants insuffisants rénaux, celle-ci reste sous-utilisée. Il convient donc de bien connaître ses indications et son utilisation pour permettre d’offrir une prise en charge optimisée du retard de croissance dans la MRC.

Liens d’intérêt

Les auteures déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Footnotes

¹ La gastrostomie est une intervention consistant à réaliser, au niveau de l’abdomen, un orifice faisant communiquer l’estomac avec l’extérieur.

² La MRC est classée en 5 stades selon le DFGe (débit de filtration glomérulaire estimé) et les atteintes rénales. Le stade 5 correspond à l’insuffisance rénale terminale.

³ Taille cible (en cm) = 1/2 x (taille du père en cm + taille de la mère en cm +/- 13) (+13 pour les garçons, -13 pour les filles).

⁴ Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist . 2 ^nd ed. Stanford: Stanford University Press, 1959.

⁵ Maladie lysosomale rare caractérisée par une accumulation de cystine dans les lysosomes (voir la Synthèse de Stéphanie Cherqui, page 253 de ce numéro).

⁶ Les différents stades du développement pubertaire sont cotés de 1 (stade prépubère) à 5 (stade adulte) selon la classification de Tanner.