Dans les premières années de la génétique rénale, le clonage positionnel (analyses de liaison, cartographie par recherche d’homozygotie) a permis d’analyser la co-transmission d’un trait morbide (par exemple, la protéinurie ou le syndrome néphrotique) avec des marqueurs microsatellites répartis sur l’ensemble du génome. Cette approche visait à identifier un locus dans lequel les gènes candidats étaient alors séquencés. Elle nécessitait la sélection de plusieurs familles informatives ou de grandes familles consanguines. Elle a permis l’identification de gènes impliqués dans les maladies héréditaires dont la physiopathologie était alors inconnue, comme le gène NPHS2 codant la podocine, identifié en 2000, et dont les variants pathogènes sont impliqués dans le développement d’un syndrome néphrotique cortico-résistant [ 3 ]. La découverte de causes monogéniques responsables de certains syndromes néphrotiques cortico-résistants a permis de grands progrès dans la compréhension de ces maladies, et a considérablement influencé les décisions thérapeutiques pour les familles affectées, épargnant aux patients des traitements immunosuppresseurs inutiles [ 4 ]. Cette approche a également conduit à l’identification du gène CTNS , codant la cystinosine, responsable de cystinose [ 5 , 6 ].

L’approche par gène-candidat est fondée sur la connaissance des fonctions des protéines et de leurs interactions, ou sur l’observation dans un modèle animal d’un phénotype, laissant supposer l’implication d’un gène particulier en pathologie humaine. Elle vise donc à identifier des variants pathogènes de ces gènes. Cette approche a été utilisée, seule ou en association avec les analyses de liaison génétique, pour identifier un gène candidat à un locus identifié. Ce type d’études a permis d’identifier de nombreux gènes responsables de maladies génétiques rares, en particulier plusieurs gènes dont les variants pathogènes sont responsables d’anomalies du développement rénal. Ainsi, en 1995, Sanyanusin et al. ont identifié pour la première fois un variant pathogène dans le gène PAX2 ( paired box 2 ), dans une famille chez laquelle le diagnostic de syndrome rein colobome se révélait très proche du phénotype présenté dans un modèle murin préalablement rapporté et impliquant le paralogue de PAX2 (modèle Krd pour kidney and retinal defects ) [ 7 ]. En 2006, l’étude ESCAPE ( Evaluation Study of Congestive. Heart Failure and Pulmonary Catheterization Effectiveness ) a fourni une analyse complète des gènes du développement rénal chez les enfants présentant une hypodysplasie rénale non syndromique, montrant une prévalence élevée de variants pathogènes des gènes PAX2 et TCF2, codant le facteur de transcription HNF1-B [ 8 ]. Cette approche a conduit également à l’identification de variants pathogènes des gènes du système rénine-angiotensine (SRA) dans des formes sévères de dysgénésie rénale [ 9 ]. La connaissance de mécanismes de réabsorption de NaCl dans le tubule rénal a également permis d’identifier les gènes responsables des tubulopathies avec perte de sel, telles que le syndrome de Bartter et le syndrome de Gitelman.

L’avènement des techniques de séquençage de nouvelle génération (NGS) (également connues sous le nom de séquençage massif en parallèle) utilisées pour les tests génétiques de routine et dans les laboratoires de recherche a considérablement amélioré le rendement diagnostique. Les techniques NGS peuvent traiter des millions de réactions de séquençage en parallèle. Elles permettent théoriquement la détection de tous les types de variants génétiques, depuis les variants mononucléotidiques jusqu’aux grands variants structurels (comme les variations du nombre de copies ou CNV). Cette approche peut être adaptée à différents types d’applications, telles que le séquençage du génome (WGS), le séquençage de l’exome (WES), le séquençage de panels de gènes, le séquençage de l’ARN, les études de méthylation, le séquençage de longs fragments d’ADN ( long-reads ), etc. L’analyse du très grand nombre de variants identifiés chez chaque individu (plusieurs millions pour un séquençage de génome), par rapport à la séquence de référence, nécessite des étapes de filtration et d’annotation, grâce à des outils bio-informatiques et à l’existence de bases de données publiques contenant des informations de séquençage de nombreux individus contrôles, d’origines ethniques différentes.

Les preuves d’un lien de causalité entre un variant identifié et le phénotype présenté par un patient sont parfois difficiles à apporter, en particulier dans les maladies extrêmement rares. L’interprétation des variants génomiques identifiés est donc délicate et peut conduire à une surinterprétation, voire à un faux diagnostic. Afin d’améliorer la précision du diagnostic génétique, des recommandations pour l’interprétation des variants ont été élaborées par l ’American College of Medical Genetics (ACMG) [ 10 ]. Ces recommandations sont fondées sur plusieurs paramètres, tels que les données de la littérature, les études fonctionnelles, les bases de données, les scores de prédiction in silico , et les études de ségrégation intrafamiliale. Ces recommandations permettent de classer les variants selon cinq niveaux : pathogènes, probablement pathogènes, de signification incertaine, probablement bénins, et bénins. Les variants de signification inconnue sont ceux qui posent le plus de difficultés et ne doivent pas être utilisés en conseil génétique. Pour les reclasser, il est parfois possible de réaliser des explorations complémentaires qui ne peuvent pas toujours être entreprises dans le cadre du diagnostic (mais qui, parfois, peuvent être intégrées dans des programmes de recherche).

L’analyse des données post-séquençage est devenue l’étape clé du NGS. Ainsi, alors que le coût du séquençage diminue rapidement, la quantité de données générées augmente, ce qui fait que l’analyse et le stockage des données représentent les fractions les plus importantes du coût réel du séquençage.

Au-delà de l’identification de variations ponctuelles, le NGS peut également permettre l’identification de variants de structure, quel que soit le remaniement en cas d’analyse de génome entier, et limité à l’étude des variations du nombre de copies en cas de NGS ciblé (panel ou exome). Cela est d’une importance fondamentale, puisque les variations du nombre de copies représentent une cause fréquente de néphropathies héréditaires, comme, par exemple, de néphronophtise, en rapport avec une délétion récurrente du gène NPHP1 (néphrocystine 1), de cystinose, en rapport avec la délétion partielle du gène CTNS, ou encore des anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT).

Le terme « ciliopathies » englobe un ensemble de maladies pouvant toucher différents organes et ayant pour origine une altération de la fonction ou de la structure du cil primaire [ 11 , 12 ]. Le cil primaire est un organite faisant saillie de la membrane plasmique vers l’environnement extra-cellulaire et organisé autour d’un cytosquelette de microtubules. Les organes les plus régulièrement touchés sont les reins, les yeux, les oreilles, le foie, les poumons, le cœur et le cerveau. Les maladies associées aux ciliopathies rénales comprennent la polykystose, la néphronophtise (NPHP), certaines anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (CAKUT) [ 11 ] et certaines ciliopathies syndromiques, telles que le syndrome de Joubert et les maladies connexes, le syndrome de Bardet-Biedl et le syndrome de Meckel-Gruber [ 13 ]. L’architecture du cil et les principaux gènes incriminés dans les différents phénotypes sont représentés dans la Figure 1 .

La polykystose rénale autosomique récessive est causée par des mutations bialléliques du gène PKHD1, codant la fibrocystine [ 14 ]. Elle peut être dépistée sur l’image de l’échographie anténatale par la mise en évidence de gros reins hyperéchogènes, et dans les cas extrêmes, par une séquence de Potter (hypoplasie pulmonaire, faciès caractéristique et déformations des membres) due à un oligo-anamnios ¹ [ 15 ]. Le diagnostic peut également être réalisé plus tard dans l’enfance. Le développement de registres internationaux a permis de mettre en évidence une corrélation entre génotype et phénotype [ 16 , 17 ].

La polykystose autosomique dominante est l’une des maladies génétiques les plus fréquentes, mais elle est rarement symptomatique à l’âge pédiatrique. Elle est principalement secondaire à des mutations hétérozygotes des gènes PKD1 ou PKD2 , codant respectivement les protéines polycystine-1 et polycystine-2 ( Figure 1 ) , qui interviennent dans la signalisation dépendante du calcium dans le cil primaire [ 18 ]. Plus des deux tiers des patients présentent un variant du gène PKD1 . Les gènes récemment décrits, tels que GANAB (glucosidase II alpha subunit) et DNAJB11 (dnaj heat-shock protein family (Hsp40) member B11), ne sont, quant à eux, jamais associés à un phénotype pédiatrique [ 19 - 21 ]. La maladie évolue vers l’insuffisance rénale, avec une corrélation entre génotype et phénotype. Il existe une variabilité intrafamiliale [ 22 ], suggérant que d’autres facteurs génétiques et/ou environnementaux pourraient modifier le cours de cette maladie [ 23 ].

L’appellation néphronophtise représente un groupe hétérogène de maladies kystiques des reins. De transmission autosomique récessive, elle est l’une des premières causes génétiques d’insuffisance rénale terminale à l’âge pédiatrique [ 12 ]. Elle est caractérisée par une diminution de la capacité des reins à concentrer les urines. Sur le plan morphologique, elle se manifeste par une fibrose tubulo-interstitielle, une dilatation et une atrophie tubulaire, et la formation de kystes cortico-médullaires. Il existe trois types de néphronophtise : les formes infantile, juvénile et de l’adolescent, selon l’âge d’apparition de l’insuffisance rénale terminale. La forme juvénile est la plus courante [ 24 ]. Près de 10 à 20 % des patients présentant une néphronophtise ont des manifestations extrarénales, telles qu’une maladie rétinienne, une maladie neurologique, une fibrose hépatique et une dysplasie squelettique. La néphronophtise est également fréquemment associée à plusieurs ciliopathies syndromiques (syndromes de Joubert et maladies connexes, de Bardet-Biedl et de Meckel-Gruber) [ 25 ].

Les anomalies congénitales des reins et des voies urinaires (ou CAKUT pour congenital anomalies of the kidney and the urinary tract ) sont des maladies causées par des anomalies du développement embryonnaire et fœtal. Elles surviennent dans trois à six naissances vivantes sur 1 000, représentent environ 20 % des anomalies détectées avant la naissance [ 26 ], et constituent la principale cause de maladie rénale chronique chez l’enfant [ 27 ].

Les malformations, telles que le syndrome de la jonction pyélo-urétéral, l’agénésie rénale, la dysplasie rénale multikystique, l’hypo-dysplasie rénale, le reflux vésico-urétéral et les systèmes doubles, entrent dans le spectre des CAKUT [ 28 ]. Les CAKUT peuvent être sporadiques ou familiales, isolées ou syndromiques. Des variations pathogènes dans plus de cinquante gènes ont été rapportées, avec un mode de transmission autosomique dominant ou, plus rarement, autosomique récessif. Les CAKUT syndromiques sont généralement associées à des anomalies de certains facteurs de transcription qui régulent les étapes critiques du développement rénal précoce, comme, par exemple, les divisions dichotomiques du bourgeon urétéral vers le mésenchyme métanéphrique et l’induction/condensation du mésenchyme. Les principaux phénotypes associés à un défaut de cette étape clé du développement rénal sont représentés dans la Figure 2 . C’est le cas, par exemple, du syndrome rein-colobome, secondaire à des variants pathogènes du gène PAX2 [ 29 ], un facteur de transcription régulant directement l’action du facteur neurotrophique dérivé de la lignée cellulaire gliale (GDNF pour glial-derived neurotrophic factor ) ( Figure 2 ) . Il s’agit d’une CAKUT syndromique de transmission autosomique dominante, caractérisée par une dysplasie du nerf optique et des anomalies rénales congénitales se présentant comme une hypo-dysplasie rénale généralement peu sévère, parfois accompagnée d’une hypoacousie [ 30 ]. Histologiquement, les reins présentent peu de glomérules de grande taille, un phénotype appelé oligoméganéphronie. Le syndrome branchio-oto-rénal (BOR) est également une maladie autosomique dominante secondaire à des variants pathogènes des gènes EYA1 ( eyes absent transcriptional coactivator and phosphatase 1 ) , SIX1 ou SIX5 ( sine oculis-related homeobox ) ( Figure 2 ) [ 31 ]. Il est caractérisé par l’association d’anomalies rénales, branchiales et oto-rhino-laryngologiques [ 32 ], avec une variabilité d’expression qui, au niveau rénal, peut aller d’une absence complète d’anomalie à une agénésie (absence) rénale bilatérale incompatible avec la vie [ 33 ].

Les CNV peuvent être associés à des CAKUT isolées ou syndromiques. En effet, une étude publiée en 2012 a montré qu’un CNV était identifié dans 16 % des cas d’hypodysplasie rénale et pourrait être impliqué dans le phénotype [ 34 ]. Plus récemment, dans une série comparant 2 824 patients présentant une CAKUT à 21 498 sujets témoins, un enrichissement significatif de CNV intéressant des régions codantes chez les patients présentant une CAKUT a été identifié. L’analyse du risque attribuable au CNV des régions codantes a été évaluée à 4,1 % dans cette série (OR 1,64 ; IC à 95 % 1,44-1,87 ; P = 3,23 × 10 ^-13 ) [ 35 ]. Une origine monogénique est identifiée dans 15 à 20 % des cas, suggérant une hérédité complexe dans la majorité des cas.

Les podocytopathies héréditaires représentent un continuum phénotypique ayant en commun, sur le plan clinique, une protéinurie glomérulaire souvent massive, parfois caractérisée par un syndrome néphrotique cortico-résistant (SNCR) – soit une protéinurie supérieure à 200 mg/mmol de créatinine et une hypoalbuminémie inférieure à 30 g/L –, et, sur le plan morphologique, une perte de l’architecture des podocytes en microscopie électronique. Les podocytes sont des cellules épithéliales glomérulaires hautement spécialisées dont la forme rappelle celle des neurones avec un corps, des projections primaires maintenues par un cytosquelette de microtubules, et des projections secondaires, appelées pédicelles, maintenues par un réseau d’actine et interagissant entres elles au niveau de jonctions serrées très spécifiques, le diaphragme de fente. Elles sont indispensables au maintien de la structure et de la fonction du filtre glomérulaire. Après différenciation terminale, ces cellules ont perdu leur capacité de se diviser.

La mise en évidence au début des années 2000 de variants pathogènes de gènes codant des protéines exprimées par les podocytes, plus particulièrement au niveau du diaphragme de fente, a constitué un réel tournant dans la compréhension du fonctionnement et de l’architecture du filtre glomérulaire [ 3 ]. Une soixantaine de gènes codant des protéines impliquées dans différentes fonctions du podocyte ont ainsi été identifiés comme responsables de podocytopathie héréditaires, lorsqu’ils sont des variants pathogènes ( Figure 3 ) . Chez l’enfant, les chances d’identifier une cause moléculaire sont inversement proportionnelles à l’âge de survenue du SNCR, allant de 80 % en cas de syndrome néphrotique congénital, principalement lié aux variants pathogènes des gènes NPHS1 , NPHS2 , LAMB2 ( laminin subunit beta 2 ), PLCE1 ( phospholipase C epsilon 1 ) et WT1 ( Wilms’ tumor 1 ), à 10 % en cas de SNCR familial survenu entre 13 et 18 ans [ 36 , 37 ]. Les formes les plus fréquentes chez l’enfant sont les formes autosomiques récessives, le plus souvent isolées et liées aux variants des gènes NPHS1 et NPHS2 codant la néphrine et la podocine, deux protéines spécifiques du podocyte et exprimées au niveau du diaphragme de fente ( Figure 3 ) . Il existe quelques formes syndromiques, impliquant principalement le système génito-urinaire (mutation du gène WT1 et syndromes de Denys Drash et de Frasier), et le système nerveux central (syndrome de Galloway-Moat).

Chez les patients présentant des podocytopathies héréditaires, le diagnostic moléculaire est très important puisqu’il guide la prise en charge clinique et renseigne sur le pronostic. Outre l’arrêt d’une immunosuppression inefficace et potentiellement toxique chez ces patients, il peut conduire à la mise en place de traitements spécifiques : par exemple, la mise en évidence de variants bialléliques de certains gènes impliqués dans le métabolisme du coenzyme Q10 permet un traitement de supplémentation spécifique en coenzyme Q10 [ 38 ].

L’identification de nombreux gènes impliqués dans la survenue d’une dysfonction tubulaire rénale a permis de grandes avancées dans la compréhension de la physiologie rénale. Les tubulopathies héréditaires sont un groupe hétérogène de maladies affectant la réabsorption des solutés dans les différents segments du tubule rénal. Elles sont liées à des variations pathogènes dans des gènes codant soit les transporteurs spécifiques de solutés, soit leurs protéines régulatrices. Elles peuvent être classées selon le soluté impliqué : syndromes de perte rénale de sel, hypomagnésémies d’origine rénale, défauts de réabsorption de calcium et/ou de phosphore, glycosurie rénale, hypo- ou hyperuricémies rénales, ou défauts de réabsorption d’eau, etc. Elles peuvent également être classées selon le segment où la protéine impliquée joue un rôle prépondérant : tubulopathies proximales, de l’anse d’Henlé, du tube contourné distal, du tubule collecteur, ou tubulopathies mixtes. La Figure 4 montre les différents segments du néphron et les solutés qui sont réabsorbés ou sécrétés dans chaque segment. À ce jour, des variants pathogènes de gènes codant environ 80 protéines ont été impliqués dans la survenue d’une tubulopathie. Dans la Figure 5 sont représentés les différents systèmes de transport dans les cellules de chaque segment. À titre d’exemple, les protéines dont les anomalies sont responsables des cinq tubulopathies les plus fréquentes chez l’enfant sont indiquées. Ces tubulopathies et leurs principales caractéristiques sont détaillées dans le Tableau I .

Tableau I. Maladie Mécanisme et segment du néphron OMIM Mode de transmission Gène/Locus Protéine Principales caractéristiques cliniques Principales caractéristiques paracliniques Bartter type 1 Défaut de réabsorption de NaCl dans la branche large ascendante de l’anse d’Henlé 601678 AR SLC12A1/ 15.21.1 Cotransporteur NKCC2 Hydramnios, prématurité, retard de croissance, polyurie, déshydratation. Alcalose hypokaliémique, hypochlorémie, hyperaldostéronisme secondaire, hypercalciurie/néphrocalcinose Bartter type 2 241200 KCNJ1/ 11q24.3 Canal potassique Kir1.1 Hydramnios, prématurité, retard de croissance, polyurie, déshydratation Hyperkalémié néonatale transitoire suivie d’alcalose hypokaliémique, hypochlorémie, hyperaldostéronisme secondaire, hypercalciurie/néphrocalcinose Bartter type 3 607364 CLCNKB/ 1p.36.13 Canal chlore ClC-Kb Présentation variable (anténatale avec hydramnios modérée/néonatale ou chez l’enfant), retard de croissance, polyurie, déshydratation. Alcalose hypokaliémique, hypochlorémie sévère, hyperaldostéronisme secondaire, excrétion urinaire de calcium variable Bartter type 4a 602522 BSND/ 1p32.3 Sous-unité des canaux chlore: Barttine Hydramnios, prématurité, retard de croissance, polyurie, déshydratation, surdité Alcalose hypokaliémique, hypochlorémie, hyperaldostéronisme secondaire, excrétion urinaire de calcium variable Bartter type 4b 613090 CLCNKA- CLCNKB/ 1p.36.13 Canaux chlore ClC-Ka/ ClC-Kb Bartter type 5 300971 Lié à l’X MAGED2/ Xp11.21 MAGED2 (protéine chaperonne) Hydramnios (parfois plus sévère que les autres types), prématurité, macrosomie. Polyurie et fuite sodée transitoires (amélioration pendant la première année de vie) Alcalose hypokaliémique et hyperaldostéronisme secondaire, transitoires Syndrome de Gitelman Défaut de réabsorption de NaCl dans le tube contourné distal 263800 AR SLC12A3/ 16q13 Cotransporteur NCC Souvent asymptomatique; découverte fortuite (enfant, adolescent, adulte), fatigabilité, crampes, crises de tétanie, appétence pour le sel Alcalose hypokaliémique, hypochlorémie, hyperaldostéronisme secondaire, hypomagnésémie, hypocalciurie Acidose tubulaire distale (Type 1) Défaut de sécrétion des ions H + dans les cellules intercalaires A du tubule collecteur 267300 AR ATP6V1B1/ 2913.3 Sous-unité B1 de la pompe à protons Retard de croissance, déshydratation, vomissements, surdité fréquente et précoce Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, pH urinaire alcalin (inadapté à l’acidose), hypercalciurie, néphrocalcinose 602722 ATP6V0A4/ 7q34 Sous-unité a4 de la pompe à protons Retard de croissance, déshydratation, vomissements, surdité moins fréquente avec âge variable NA AR FOXI1/ 5q35.1 Facteur de transcription Foxi1 Retard de croissance, déshydratation, vomissements, surdité constante Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, pH urinaire alcalin (inadapté à l’acidose), hypercalciurie, néphrocalcinose. Dilatation de l’aqueduc vestibulaire NA WDR72/ 15q21.3 WDR72 (protéine jouant un rôle dans le trafic intracellulaire) Retard de croissance, déshydratation, vomissements, amélogenèse imparfaite constante Acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, pH urinaire alcalin (inadapté à l’acidose), hypercalciurie, néphrocalcinose. 19800 611590 AD AR SLC4A1/ 17q21.31 Échangeur chlore/ bicarbonate AE1 AD : crises de coliques néphrétiques AR : retard de croissance, déshydratation, vomissements, anémie AD: acidose hyperchlorémique et hypokaliémie modérées, pH urinaire alcalin (inadapté à l’acidose), hypercalciurie, néphrolithiase, néphrocalcinose, ostéoporose AR: acidose hyperchlorémique, hypokaliémie, pH urinaire alcalin (inadapté à l’acidose), hypercalciurie, néphrocalcinose. Anémie hemolytique Diabète insipide néphrogénique Défaut de réabsorption d’eau dans les cellules principales du tubule collecteur 304800 Lié à l’X AVPR2/ Xq28 Récepteur V2 de la vasopressine Fièvres inexpliquées, déshydratation, retard de croissance, polyurie-polydipsie au cours des premiers mois de vie Hypernatrémie, hyperosmolalité plasmatique, osmolalité urinaire basse inapproprié. 125800 AR et AD AQP2/ 12q13.12 Canal aqueux Aquaporine-2 Fièvres inexpliquées, déshydratation, retard de croissance, polyurie-polydipsie au cours des premiers mois de vie pour l’AR; plus tardivement pour l’AD Hypernatrémie, hyperosmolalité plasmatique, osmolalité urinaire basse inappropriée. Pseudohypo-aldostéronisme de type 1 Défaut de réabsorption de Na dans les cellules principales du tubule collecteur 177735 AD NR3C2/ 4q31.23 MR: récepteur minéralo- corticoïde Retard de croissance, vomissements, déshydratation, polyurie. Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, aldostérone et rénine très élevées. Excrétion urinaire de sodium élevée et potassium basse. Amélioration avec l’âge. 264350 620125 620126 AR SCNN1A SCNN1B/ 12p13.31 SCNN1G/ 16p12.2 Sous-unités du canal sodium ENaC Retard de croissance, vomissements, déshydratation, polyurie. Manifestations respiratoires (infections pulmonaires récurrentes). Dermite sudorale Hyponatrémie, hyperkaliémie, acidose métabolique, aldostérone et rénine très élevées. Symptomatologie persistante Tubulopathies héréditaires fréquemment diagnostiquées chez l’enfant. OMIM: Online Mendelian Inheritance in Man (https://www.omim.org); AR: autosomique récessive; AD : autosomique dominante.

Après élimination d’une origine acquise de l’atteinte tubulaire (par exemple, une origine iatrogène ou toxique), l’identification des bases génétiques et la confirmation moléculaire d’une tubulopathie héréditaire sont cruciales pour permettre un suivi adapté et un conseil génétique précis pour le patient et sa famille. Les tubulopathies héréditaires peuvent être de transmission autosomique, dominante ou récessive, ou liées au chromosome X. Leur diagnostic est le plus souvent fait dans l’enfance, l’âge de découverte variant selon les tubulopathies et leur mode de transmission. Le diagnostic peut être anténatal (pour le syndrome de Bartter anténatal), pendant les premiers mois de vie (pour les acidoses tubulaires distales, le diabète insipide néphrogènique et le pseudohypoaldostéronisme de type 1), ou dans l’enfance-adolescence et à l’âge adulte (pour le syndrome de Gitelman). Bien que les signes cliniques soient spécifiques selon le transporteur du soluté en cause et la portion du tubule affectée, plusieurs tubulopathies peuvent avoir des phénotypes proches, telles que le syndrome de Bartter et de Gitelman ou les tubulopathies affectant le métabolisme phoshocalcique comme l’hypercalcémie infantile ou l’hypophosphatémie avec néphrolithiase et ostéoporose. Ce « chevauchement » phénotypique a impulsé le développement par les laboratoires de référence, du séquençage à haut débit (NGS) sur panel de gènes spécifiques des tubulopathies [ 39 , 40 ]. Si, pour certaines indications, la baisse du coût et l’accès facilité à l’exome et au génome ont permis d’élargir les outils de diagnostic, pour les tubulopathies héréditaires, l’approche privilégiée reste le panel de gènes spécifiques, permettant une couverture élevée des gènes d’intérêt à un moindre coût, avec un rendement diagnostic supérieur à 60 % chez l’enfant [ 39 ]. La Figure 6 présente le rendement de ce type de panel dans une étude collaborative européenne et les principales tubulopathies diagnostiquées chez l’enfant, par ordre de fréquence [ 39 ].