Vignette (© DR).

Les traumas spinaux sont à l’origine de paralysies motrices permanentes dues à l’atteinte des voies nerveuses provenant de la moelle épinière et responsables de l’innervation des différents muscles. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), entre 250 0000 et 500 000 nouveaux cas de traumas spinaux sont recensés chaque année dans le monde [ 1 ]. Ils sont généralement liés à des accidents de la circulation, des chutes, des violences, ou sont en lien avec la pratique d’un sport. Lorsqu’ils touchent la moelle cervicale, ces traumas conduisent, en plus des paralysies motrices des membres supérieurs et inférieurs, à une insuffisance respiratoire due à une paralysie du diaphragme, le principal muscle inspiratoire. Une assistance respiratoire est alors requise pour permettre à ces patients de survivre. La recherche et le développement de nouvelles thérapies, de préférence non invasives, représentent donc un défi pour espérer obtenir, un jour, une récupération complète des capacités perdues.

La stimulation magnétique transcrânienne répétée est couramment utilisée dans le traitement de diverses maladies neurologiques ou psychiatriques, telles que le trouble bipolaire ou le trouble de stress post-traumatique, afin de moduler l’activité neuronale du cerveau [ 2 , 3 ]. Cette stimulation est délivrée par une bobine de cuivre qui transforme le courant électrique la traversant en un champ magnétique de haute intensité ( Figure 1 ) . Celui-ci induit localement un champ électrique cortical qui provoque des déplacements de charges ioniques à travers la membrane plasmique des neurones. Ces flux ioniques peuvent dépolariser ces neurones, voire induire des trains de potentiels d’action permettant de stimuler les neurones qui leur sont connectés, jusqu’à produire la contraction des muscles innervés par les motoneurones correspondants. Ces contractions musculaires peuvent alors être enregistrées à l’aide d’électrodes placées sur la main ou la jambe, sous la forme de potentiels évoqués moteurs, qui reflètent l’excitabilité générale et la conductivité du système nerveux central. En cas de lésion de la moelle épinière, la stimulation magnétique transcrânienne ou trans-spinale appliquée de façon répétée pourrait constituer une alternative non invasive à la stimulation électrique épidurale, dont les effets bénéfiques sur la récupération fonctionnelle ont déjà été montrés [ 4 ].

Figure 1. La stimulation magnétique . Appareil de stimulation magnétique ( A ) connecté à une bobine en forme de huit ( B ).

Figure 1. La stimulation magnétique . Appareil de stimulation magnétique ( A ) connecté à une bobine en forme de huit ( B ).

La SMr peut modifier l’excitabilité corticale ou spinale, selon le site où elle est appliquée, soit en l’augmentant, soit en la diminuant. Les effets de cette neuromodulation peuvent être observés dès la fin de la période de stimulation. L’augmentation de l’excitabilité neuronale est généralement obtenue par des protocoles de SMr « de haute fréquence ». Elle est due à un mécanisme similaire à celui de la potentialisation à long terme ¹ (obtenue après une stimulation par des trains de potentiels d’action dont la fréquence est supérieure à 5 Hz) [ 5 – 7 ]. La réduction de l’excitabilité, quant à elle, est associée aux protocoles de SMr « de basse fréquence » (≤ 1 Hz), et son mécanisme est semblable à celui de la dépression à long terme ² [ 6 , 8 ] ( Figure 2 ) . Un autre type de stimulation magnétique répétée, appelée stimulation « thêta burst » (STB), qui consiste généralement en l’application de trois stimulation à 50 Hz répétées à une fréquence de 5 Hz (fréquence comprise dans l’intervalle de fréquences des ondes thêta de l’électroencéphalogramme, d’où le nom donné à ce type de stimulation), peut induire, comme c’est le cas des autres protocoles de SMr, soit un effet excitateur, si le protocole est appliqué de façon intermittente, soit un effet inhibiteur, s’il est appliqué de façon continue [ 9 , 10 ] ( Figure 2 ) .

Figure 2. Exemples de protocoles de stimulation magnétique répétée, utilisés en clinique, dans les modèles in vitro et dans les modèles précliniques. Chaque trait vertical représente une stimulation. Les protocoles de stimulation magnétique répétée à basse fréquence (≤ 1 Hz) induisent une réduction d’excitabilité des neurones, alors que les protocoles à haute fréquence (≥ 5 Hz) induisent une augmentation d’excitabilité. Quant aux protocoles de stimulation magnétique du type thêta burst , ils sont connus pour induire une réduction d’excitabilité des neurones lorsque la stimulation est appliquée de façon continue, et une augmentation d’excitabilité lorsqu’elle l’est de façon intermittente.

Figure 2. Exemples de protocoles de stimulation magnétique répétée, utilisés en clinique, dans les modèles in vitro et dans les modèles précliniques. Chaque trait vertical représente une stimulation. Les protocoles de stimulation magnétique répétée à basse fréquence (≤ 1 Hz) induisent une réduction d’excitabilité des neurones, alors que les protocoles à haute fréquence (≥ 5 Hz) induisent une augmentation d’excitabilité. Quant aux protocoles de stimulation magnétique du type thêta burst , ils sont connus pour induire une réduction d’excitabilité des neurones lorsque la stimulation est appliquée de façon continue, et une augmentation d’excitabilité lorsqu’elle l’est de façon intermittente.

Effets de la stimulation magnétique répétée sur l’activité cellulaire

Les traitements par SMr ont également des effets à l’échelle cellulaire. Les effets bénéfiques de la SMr à haute fréquence reposeraient sur une augmentation de la neurogenèse dans le gyrus denté de l’hippocampe. Chez le rat, elle peut être évaluée en dénombrant les cellules en cours de division (marquées avec la bromodéoxyuridine [BrdU]) chez les animaux soumis à un protocole de SMr chronique ⁵ à une fréquence de 25 Hz par comparaison avec des animaux témoins [ 16 ]. Ce processus pourrait être responsable de l’effet anti-dépresseur des protocoles de SMr à haute fréquence [ 16 ]. Chez le rat, l’application de protocoles aigus de SMr à haute ou à basse fréquence provoque une augmentation de l’expression neuronale de c-Fos (activation d’une voie de signalisation cellulaire) et de Zif268 (impliqué dans des processus de plasticité synaptique et de formation de la mémoire), montrant l’accroissement d’activité de transcription génique des cellules activées par les protocoles de SMr [ 17 ].

Dans les cellules gliales, le traitement par SMr conduit à une augmentation de la quantité d’ARN messager codant la GFAP ( glial fibrillary acidic protein ), une protéine du cytosquelette principalement exprimée par les astrocytes, ce qui indique que les protocoles de SMr pourraient également moduler l’activité astrogliale [ 18 ]. Néanmoins, une étude récente utilisant un protocole de SMr à 100 Hz durant trois jours chez le rat n’a montré aucun impact de la SMr sur les cellules astrogliales et microgliales [ 19 ]. Le nombre de cellules microgliales ne serait pas affecté par l’application d’un protocole de SMr délivrée à basse fréquence chez le rat sain [ 20 ]. Concernant les oligodendrocytes, l’application de protocoles de SMr in vitro , sur des cellules en culture, induit une augmentation de leur sécrétion de facteurs neurotrophiques, et, in vivo chez le rat, induit une augmentation de leur activité de myélinisation des axones des neurones de l’hippocampe [ 21 – 23 ]. La SMr permettrait par ailleurs une différenciation plus rapide des cellules progénitrices des oligodendrocytes en oligodendrocytes matures [ 21 , 23 ]. Il sera donc nécessaire de porter une attention particulière au choix des protocoles de SMr utilisés pour le développement de futures applications cliniques.

Récemment, nous avons observé que l’application aiguë d’un protocole de SMr délivrée à 10 Hz chez le rat sain anesthésié conduit à une augmentation durable de l’excitabilité du réseau neuronal phrénique qui innerve le muscle diaphragmatique [ 24 ]. Cette augmentation d’excitabilité neuronale, révélée par l’enregistrement des potentiels évoqués moteurs diaphragmatiques [ 25 – 27 ] ( Figure 3 ) , serait induite par une levée de l’inhibition GABAergique dans le réseau neuronal phrénique [ 24 ]. Ces résultats confirment l’existence d’une neuromodulation de l’activité neuronale qui est permise par une modulation de la balance excitation/inhibition induite par les protocoles de SMr. Cet effet facilitateur ou excitateur de la SMr pourrait être utilisé de façon bénéfique en renforçant, par exemple, les voies motrices intraspinales dans le cas de déficits locomoteurs ou respiratoires, comme cela est souvent le cas à la suite d’un trauma de la moelle cervicale.

Figure 3. Enregistrement de potentiels évoqués moteurs diaphragmatiques. A. Schéma de l’application du champ magnétique sur le crâne d’un rat et de la propagation du stimulus jusqu’au diaphragme. L’enregistrement du potentiel évoqué moteur diaphragmatique est indiqué. L’étude de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs diaphragmatiques permet d’évaluer l’effet de protocoles de stimulation magnétique répétée sur l’excitabilité du réseau neuronal phrénique (figure adaptée de [ 27 ]). B. Photographies montrant le positionnement du rat sur la bobine de stimulation magnétique (en haut) et celui des électrodes d’enregistrement implantées dans le diaphragme de l’animal (en bas).

Figure 3. Enregistrement de potentiels évoqués moteurs diaphragmatiques. A. Schéma de l’application du champ magnétique sur le crâne d’un rat et de la propagation du stimulus jusqu’au diaphragme. L’enregistrement du potentiel évoqué moteur diaphragmatique est indiqué. L’étude de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs diaphragmatiques permet d’évaluer l’effet de protocoles de stimulation magnétique répétée sur l’excitabilité du réseau neuronal phrénique (figure adaptée de [ 27 ]). B. Photographies montrant le positionnement du rat sur la bobine de stimulation magnétique (en haut) et celui des électrodes d’enregistrement implantées dans le diaphragme de l’animal (en bas).

La SMr induit divers effets selon la fréquence et la puissance ou le type de stimulation utilisés. L’utilisation de modèles animaux est nécessaire afin de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans la modulation de l’excitabilité et la plasticité synaptique observées. Cela est d’autant plus important que des protocoles de SMr transcrânienne (le plus souvent entre 1 Hz et 10 Hz) sont déjà utilisés chez l’homme après un trauma spinal [ 28 – 31 ].

Les potentiels effets bénéfiques de ces traitements par SMr ont été étudiés dans plusieurs modèles précliniques mimant diverses maladies, en particulier chez le rat. Ces études visent à élucider les mécanismes moléculaires et cellulaires à l’origine des effets bénéfiques induits par la SMr sur ces maladies dans le but de les potentialiser en clinique [ 6 ]. Dans le cadre des traumas spinaux, la stimulation électrique épidurale, qui agit sur l’excitabilité des réseaux neuronaux de manière invasive ^6, , a montré des effets fonctionnels bénéfiques chez l’homme [ 4 ]. L’utilisation de la SMr serait donc d’un grand intérêt pour les patients [ 32 ], car elle a la même finalité tout en étant beaucoup moins invasive. Dans les modèles précliniques de trauma spinal, les effets des protocoles de SMr peuvent être évalués par l’enregistrement de potentiels évoqués musculaires [ 24 - 26 , 33 - 35 ], ou par des analyses à l’échelle cellulaire et moléculaire [ 14 , 35 , 36 ].

Le devenir de populations de cellules gliales après traitement par SMr à haute fréquence a également été étudié, en particulier dans un modèle de compression thoracique chez le rat. Dans ce modèle, un protocole chronique de SMr à 25 Hz provoque une réduction de la surface occupée par les cellules maquées par la GFAP et la Iba1 ( ionized calcium-binding adapter molecule 1 ), astrocytes et microglies/macrophages respectivement, dans les cornes ventrales et dorsales de la moelle épinière lombaire, dans les segments métamériques L4 et L5. Chez l’animal sain, la GFAP et la Iba1 sont exprimées respectivement par les astrocytes et les cellules microgliales. Elles deviennent réactives ⁷ et leurs quantités augmentent en cas d’inflammation. Le traitement chronique par SMr pourrait ainsi réduire certains phénomènes inflammatoires dans la moelle épinière après trauma, ainsi que la douleur neuropathique associée. En effet, l’activation des cellules neurales de la corne dorsale par les astrocytes réactifs ainsi que la microglie activée seraient responsables de ces douleurs [ 37 ].

D’autres études ont concerné les effets fonctionnels de la SMr, parfois couplée à d’autres thérapies [ 38 ]. Ses effets sur la spasticité, sur les douleurs neuropathiques, et, plus particulièrement, sur la récupération et la réhabilitation locomotrice, ont été évalués. Chez le rat, un traitement par SMr à 20 Hz dix minutes après une contusion thoracique (une lésion de la moelle thoracique) induit une amélioration du score BBB (Basso, Beattie et Bresnahan) ⁸ dans les semaines qui suivent, par rapport à des animaux non traités, ainsi qu’une augmentation de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs enregistrés sur les pattes avant de l’animal [ 39 ]. L’application d’un protocole de STB intermittente en chronique après une compression de la moelle épinière thoracique, permet également d’agir sur plusieurs paramètres de la motricité. En effet, une amélioration du score BBB pour des compressions de la moelle épinière thoracique légères et modérées (mais pas sévères) est observée, et s’accompagne d’une augmentation de l’expression spinale de GAP-43 ( growth-associated protein 43 ), une protéine marqueur des cônes de croissance des axones, ce qui reflète une augmentation du remodelage neuronal. Une forme de plasticité neuronale intraspinale pourrait donc être à l’origine de la récupération de la fonction locomotrice que l’on observe à la suite d’un traitement par SMr [ 40 ]. L’application d’un protocole chronique de SMr délivrée à 10 Hz chez le rat après une hémisection de la moelle au niveau du segment métamérique cervical C2 conduit également à un renforcement de l’activité de l’hémidiaphragme non affecté par la lésion, une forme de compensation visant à pallier la perte d’activité de l’hémidiaphragme affecté. Un renforcement de voies intraspinales croisées, qui étaient « silencieuses » avant la lésion (ces voies existent mais ne sont pas utilisées en conditions physiologiques. Elles peuvent ainsi être recrutées en cas de trauma spinal), est aussi observé, ainsi qu’une modulation des processus inflammatoires au site lésionnel. Ces résultats laissent donc entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques associées à la SMr afin d’induire une récupération de la fonction respiratoire après un trauma spinal cervical [ 35 ].

Plusieurs approches thérapeutiques ont été associées à la SMr afin d’en potentialiser les effets. Ainsi, chez la souris, après hémisection de la moelle épinière thoracique, l’application chronique d’un traitement par SMr à 20 Hz, combinée à l’administration d’un anticorps neutralisant dirigé contre la molécule répulsive de guidage axonal A ( repulsive guidance molecule a, RGMa), majore l’amélioration locomotrice induite par l’administration de l’anticorps seul [ 41 ]. De même, après contusion thoracique chez le rat, un protocole de SMr à 0,5 Hz ou 10 Hz combiné à une transplantation de cellules souches mésenchymateuses isolées de cordon ombilical humain a conduit à une amélioration du score BBB comparativement aux animaux témoins, ainsi qu’à une augmentation de l’amplitude des potentiels évoqués moteurs et à une réduction de l’apoptose neuronale post-traumatique [ 42 ]. De même, l’association d’un traitement chronique par SMr à 10 Hz à un entraînement passif sur pédalier a conduit à une augmentation significative du score BBB par rapport à l’effet bénéfique de chacun de ces traitements administrés séparément [ 43 ].

Une alternative à la SMr transcrânienne du cortex cérébral est la SMr de la moelle épinière par voie trans-spinale, appliquée en particulier au-dessus du site lésionnel. Chez la souris, après contusion thoracique, un protocole chronique de SMr à 15 Hz au niveau de la lésion, prolongé (une fois par jour pendant trois semaines) durant les trois semaines suivant le traumatisme, a conduit à une augmentation du score BBB chez les animaux traités [ 44 ]. De même, après transsection de la moelle épinière thoracique ou transsection du funicule ⁹ dorsal, un protocole de SMr à 10 Hz, appliqué pendant dix minutes par jour durant deux semaines, a conduit à une amélioration de la fonction locomotrice des animaux.

L’analyse protéomique de la moelle épinière au niveau de la zone lésée, après l’application du protocole de SMr, met en évidence la modulation de l’expression de 160 protéines, avec, plus particulièrement, une diminution de l’expression des protéines impliquées dans l’apoptose et la mort neuronale. En revanche, les molécules participant au développement ou à la prolifération des neurones et à la genèse ou à la croissance des axones sont surexprimées. Une réduction de la démyélinisation axonale est par ailleurs observée [ 45 ]. Ce protocole, appliqué chez le rat durant deux semaines après une contusion ou une transsection de la moelle épinière thoracique, induit également une amélioration de la fonction locomotrice, et une réduction de la formation de syrinx ¹⁰ au site lésionnel [ 46 ]. En revanche, un protocole de SMr à basse fréquence, en continu durant 35 minutes après contusion thoracique, n’entraîne aucune récupération durable de la motricité, et aucune amélioration de la transmission synaptique neuromusculaire, sauf s’il est combiné à un protocole d’exercice physique, ou s’il est concomitant à l’administration de neurotrophine 3 (par transfection avec un adénovirus) [ 47 ].

La SMr est une technique non invasive, déjà utilisée pour le traitement de certaines maladies, ce qui rend envisageable son application pour des patients ayant subi une blessure de la moelle épinière. Cependant, il reste fondamental de comprendre les mécanismes cellulaires et moléculaires induits par la SMr participant à la modulation de l’activité des réseaux neuronaux, afin de pouvoir cibler la meilleure fenêtre temporelle pour son application thérapeutique et de déterminer le protocole permettant d’optimiser ses effets bénéfiques fonctionnels. Dans les modèles précliniques de trauma spinal, l’amélioration des fonctions motrices, bien que limitée, diffère selon le protocole de SMr appliqué. Par ailleurs, associer la SMr à d’autres approches thérapeutiques semble potentialiser ses effets bénéfiques. En effet, l’association d’un protocole de SMr visant à moduler l’activité neuronale avec des approches thérapeutiques modifiant l’environnement périneuronal pour le rendre plus permissif aux processus de plasticité neuronale, pourrait potentialiser l’efficacité de ce protocole. Ainsi, l’administration de chondroïtinase ABC (un inhibiteur des protéoglycanes du type chondroïtine sulfate, des molécules périneuronales inhibitrices des processus de plasticité synaptique) ou la transplantation de cellules neurales au site lésionnel induisent une récupération fonctionnelle après un trauma spinal [ 48 ]. Bien que ces thérapies soient invasives, elles pourraient potentialiser les améliorations fonctionnelles obtenues en utilisant un protocole de SMr adapté, et ouvrir ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques en vue d’une récupération complète des capacités motrices perdues consécutives à un trauma de la moelle épinière.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.