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La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie caractérisée par une fibrose progressive du parenchyme pulmonaire, irréversible, de cause inconnue et limitée aux poumons [ 1 ] ( → ). La destruction de l’épithélium alvéolaire est à l’origine d’une diminution des échanges gazeux et d’une réduction des volumes pulmonaires qui conduisent au décès, avec une médiane de survie entre 2 et 5 ans [ 2 ]. La FPI est une maladie rare. Sa prévalence en France est estimée à 8,2 pour 100 000 habitants (soit environ 5 500 patients) et son incidence annuelle à 2,8 pour 100 000 habitants (soit environ 1 800 nouveaux cas par an) [ 3 ]. Trois millions de personnes souffriraient de cette maladie actuellement dans le monde [ 4 ] et une méta-analyse, publiée en 2015, prédit que ce nombre doublera d’ici 2030 [ 5 ]. Cette maladie est plus fréquente chez les hommes que les femmes, avec une moyenne d’âge au diagnostic de 65 ans [ 6 ]. Aucun traitement n’est efficace à ce jour pour guérir les patients atteints de FPI, exceptée la transplantation pulmonaire. Une des raisons principales de cette absence de traitement est que les mécanismes précoces de la maladie sont trop peu connus.

(→) Voir la Nouvelle de G. Savary et al. , m/s n° 10, octobre 2019, page 739

Si l’origine de la FPI est inconnue, de nombreux facteurs qui la favorisent ont été rapportés, qu’ils soient environnementaux ou génétiques ( Figure 2 ) .

Figure 2. Facteurs et mécanismes mis en jeu dans le développement de la FPI. Des facteurs environnementaux et génétiques sont associés à un risque accru de développer une FPI. Les atteintes caractéristiques se situent dans le secteur interstitiel, avec une multiplication des fibroblastes et leur différenciation en myofibroblastes, des dépôts de collagène, une réparation exacerbée, une reprogrammation des pneumocytes de type 2, du mucus riche en mucine gélifiante MUC5B sécrétée par les cellules Club dans la lumière alvéolaire, et une accumulation de cellules immunitaires. Le poumon perd en souplesse et en volume.

Figure 2. Facteurs et mécanismes mis en jeu dans le développement de la FPI. Des facteurs environnementaux et génétiques sont associés à un risque accru de développer une FPI. Les atteintes caractéristiques se situent dans le secteur interstitiel, avec une multiplication des fibroblastes et leur différenciation en myofibroblastes, des dépôts de collagène, une réparation exacerbée, une reprogrammation des pneumocytes de type 2, du mucus riche en mucine gélifiante MUC5B sécrétée par les cellules Club dans la lumière alvéolaire, et une accumulation de cellules immunitaires. Le poumon perd en souplesse et en volume.

Certains des mécanismes moléculaires à l’origine de la FPI sont connus ( Figure 1 ) , mais le ou les événement(s) déclencheur(s) reste(nt) hypothétique(s). Il est admis qu’une agression chronique de l’épithélium alvéolaire, par des poussières par exemple, stimulerait des voies d’activation de la réparation tissulaire [ 12 ]. Dans le tissu conjonctif, cette activation se traduit par une multiplication excessive des fibroblastes qui se différencient en myofibroblastes à l’origine de la formation des foyers fibroblastiques que l’on observe à la périphérie du poumon. Ces foyers produisent une importante quantité de facteurs de croissance, comme le TGF-β, et de matrice extracellulaire, qui rigidifie l’épithélium alvéolaire. Cette rigidification entraîne une diminution du volume pulmonaire et, donc, une perte progressive et irréversible des capacités respiratoires.

La délocalisation et l’accumulation de mucus en périphérie du poumon, dans des néo-structures dites en « rayon de miel », sont deux des caractéristiques de la FPI. Ce mucus est riche en mucine gélifiante MUC5B. Cette mucine est exprimée, normalement, uniquement par des glandes localisées dans la trachée et les grandes bronches, et par des cellules de surface spécialisées, appelées cellules Club, dans les petites bronches et les bronchioles. Des cellules ciliées et des cellules à mucus remplacent progressivement les pneumocytes de type 1 et les pneumocytes de type 2 alvéolaires, diminuant les capacités pulmonaires. On observe donc, au cours de la FPI, une « bronchiolisation » de l’épithélium alvéolaire qui est typique de cette maladie. Une hypothèse expliquant cette augmentation de mucus est qu’il ne serait pas évacué. Il constituerait alors un frein à la réparation tissulaire, voire un réservoir pour des agents agressifs à l’origine de l’inflammation.

De tous les polymorphismes associés à la FPI, le variant situé dans la région promotrice du gène MUC5B est le facteur de risque génétique le plus important pour la survenue d’une FPI, que celle-ci soit sporadique ou familiale. La mucine MUC5B est ainsi devenue, depuis les premières études de polymorphismes réalisées en 2010, une molécule clé pour expliquer la survenue de la FPI.

MUC5B est une macro-glycoprotéine sécrétée par les cellules caliciformes, les glandes sous-muqueuses, et les cellules séreuses. Cette mucine est gélifiante ² : elle se polymérise et capte des molécules d’eau pour former un gel de mucus [ 14 ]. En étant sécrété et en recouvrant les épithéliums, ce mucus participe à la protection des cellules épithéliales contre les particules toxiques et contre les agents pathogènes [ 15 ] ( → ). Chez la souris, l’invalidation du gène orthologue, Muc5b , a révélé que cette mucine était indispensable à la clairance mucociliaire et qu’elle protégeait les poumons d’éventuelles entrées d’agents pathogènes [ 16 ].

(→) Voir la Nouvelle de J.-L. Desseyn et al. , m/s n° 5, mai 2017, page 478

Le rôle de nombreuses molécules, des cytokines ou des facteurs de croissance, a été décrit comme étant à l’origine ou participant à la progression de la fibrose. Le Tableau III recense les principales molécules, les cellules qui les produisent, les cellules cibles, et leurs fonctions.

Le diagnostic de la FPI est désormais bien codifié, et implique des pneumologues, des radiologues et des anatomo-pathologistes spécialisés, au sein d’équipes multidisciplinaires [ 17 , 18 ]. Il repose sur la présence de signes spécifiques observés sur un scanner thoracique : aspect dit de pneumopathie interstitielle commune, associant des réticulations, des bronchectasies par traction, des images en rayon de miel, avec une distribution sous-pleurale et un gradient apico-dorsal, ainsi que l’exclusion de toute autre cause de fibrose pulmonaire ( Figure 3 ) . Si la combinaison des données cliniques et des images du scanner thoracique ne permet pas d’établir clairement le diagnostic, une biopsie pulmonaire (chirurgicale ou par cryobiopsie ³ ) devient nécessaire. Cependant, cette intervention est invasive et non dénuée de risque pour le patient. D’autres approches diagnostiques sont donc en cours de développement, comme l’identification de marqueurs biologiques circulants, tels que les métalloprotéases MMP1 et MMP7 [ 19 ], ou l’utilisation d’une approche par intelligence artificielle utilisant les données d’expression de gènes sans a priori , obtenues par des analyses réalisées par utilisation de micro-arrays ou par séquençage d’ARN [ 20 ].

Figure 3. Coupe scanographique passant par les bases pulmonaires, montrant les réticulations intralobulaires et les rayons de miel, de topographie prédominante sous-pleurale ( Bull Acad Natle Méd 2010 ; 194 : 353-65, séance du 2 février 2010).

Figure 3. Coupe scanographique passant par les bases pulmonaires, montrant les réticulations intralobulaires et les rayons de miel, de topographie prédominante sous-pleurale ( Bull Acad Natle Méd 2010 ; 194 : 353-65, séance du 2 février 2010).

L’absence de traitement curatif de la FPI résulte, en partie, de l’absence de modèles expérimentaux de fibrose pulmonaire satisfaisants, permettant d’en comprendre les mécanismes physiopathologiques. In vivo , le modèle de référence chez le rongeur, est celui de la fibrose pulmonaire induite par instillation de bléomycine, à l’origine d’une fibrose pulmonaire massive et centrale. Cependant, la FPI se caractérise au contraire par une fibrose localisée à la périphérie du poumon, avec des foyers fibroblastiques et des structures en rayon de miel [ 27 ], rendant ce modèle murin inadapté. Plus récemment, in vitro, plusieurs modèles expérimentaux, comme la culture cellulaire en deux ou trois dimensions, la culture de sphéroïdes ou d’organoïdes, et la technique d’ organ-on-chip (organe sur puce) ont été développés [ 28 ]. Cependant, ces modèles ne permettent pas d’étudier les interactions entre épithélium et mésenchyme, pourtant primordiales dans la maladie.

Le diagnostic de la FPI reste encore trop tardif, puisque les mécanismes précoces participant à l’instauration et au développement de la maladie demeurent inconnus. L’objectif majeur pour la recherche sur cette maladie, est donc de développer un modèle expérimental, le plus intégré possible, afin de déterminer les gènes impliqués et les mécanismes moléculaires responsables de son installation et de son évolution. Un tel modèle devrait permettre d’identifier de nouveaux biomarqueurs spécifiques de cette maladie et donc de nouvelles cibles thérapeutiques afin de limiter, voire d’empêcher la progression de la FPI.

Lidwine Wémeau-Stervinou déclare des liens d’intérêt avec les laboratoires Boehringer-Ingelheim, Roche et Sanofi.

Nathan Hennion est soutenu par une allocation de doctorat de la région Hauts-de-France et du Centre hospitalo-universitaire de Lille. Ce travail a reçu le soutien de la région Hauts-de-France (Start-AIRR), de l’I-SITE université Lille Nord-Europe et du programme fédératif hospitalo-universitaire (FHU) lillois « 1 000 jours pour la santé ».