Vignette (© Margaux Lecacheur).
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Med Sci (Paris). 38(6-7): 570–578. doi: 10.1051/medsci/2022083.La résistance aux inhibiteurs de BRAF Les leçons de la clinique 1IBMM, université de Montpellier, CNRS, ENSCM
,
Montpellier
,
France 2Groupe de la chaire de recherche du Canada en pharmacogénomique, Faculté de pharmacie de l’université Laval, Centre de recherche du CHU de Québec – université Laval (CRCHUQc-UL)
,
Québec, QC
,
Canada 3Inserm UMR-1037, université de Toulouse, Centre de recherches en cancérologie de Toulouse (CRCT), équipe labellisée Ligue contre le cancer, laboratoire d’excellence Toulouse cancer (TOUCAN)
,
Toulouse
,
France 4LPHI, université de Montpellier, CNRS
,
Montpellier
,
France 5Institut de recherche en cancérologie de Montpellier (IRCM), université de Montpellier, ICM, Inserm
,
Montpellier
,
France 6CNRS
,
Montpellier
,
France Corresponding author. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vignette (© Margaux Lecacheur). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
La voie de signalisation MAPK/ERK ( mitogen-activated protein kinases / extracellular signal-regulated kinases ) constitue une des principales voies de signalisation intracellulaire. Elle contrôle de nombreux processus cellulaires physiologiques, notamment la croissance, la prolifération, la différenciation, la survie, l’apoptose et la migration cellulaires. Dans de nombreux cancers, suite à des mutations somatiques, cette voie est anormalement activée, principalement par la modification des proto-oncogènes RAS ( rat sarcoma viral oncogene homologs ) et RAF ( v-raf murine sarcoma viral oncogene homologs ) qui en sont à l’origine. Dans le cytoplasme, en aval de RAS, la sérine/thréonine kinase BRAF joue un rôle central dans la transduction du signal par la voie MAPK/ERK [ 1 ] en phosphorylant les protéines kinases MEK1 ( MAP/ERK kinase-1 ) et MEK2, induisant l’activation de ERK, située en aval dans la cascade de signalisation (pour plus de détails, voir [ 23 ]) ( → ). Les mutations du gène BRAF ont été découvertes au début des années 2000. Elles sont retrouvées dans 8 % des cancers, tous types de cancer confondus [ 2 ]. Il en existe plusieurs, mais la plus fréquente se traduit par le remplacement d’un résidu valine (V) par un résidu glutamate (E) en position 600 de la protéine BRAF. Cette mutation V600E de BRAF (correspondant à la protéine mutée désignée par BRAF-V600E) représente plus de 80 % des mutations identifiées. Elle est située dans le domaine catalytique de BRAF et induit un changement de conformation qui a pour conséquence l’activation constitutive et non régulée de la voie MAPK/ERK en aval, sans qu’aucun signal activateur en amont (intrinsèque ou extrinsèque aux cellules) ne soit nécessaire. On retrouve cette mutation avec une fréquence supérieure à 1 % dans plusieurs types de cancer fréquents, comme le mélanome cutané (MC) [ 2 ], le cancer de la thyroïde de type papillaire (CTP) [ 3 ], le cancer colorectal (CCR) [ 4 ] et le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) [ 5 ], ainsi que dans plusieurs types de cancer plus rares, comme la leucémie à tricholeucocytes (LT) [ 6 ], des gliomes [ 7 ] et des histiocytoses [ 8 ] ( Tableau I ) .
(→) Voir la Synthèse de F. Gesbert, et al. m/s n° 5, mai 2018, page 407 Cette fréquente altération de BRAF en a fait une cible thérapeutique potentielle très attractive et plusieurs molécules ciblant la forme mutée de BRAF, BRAF-V600E, ont été développées. Une des premières molécules utilisées en clinique a été le vémurafénib, un inhibiteur puissant et spécifique de l’activité catalytique de BRAF. En 2011, la phase III d’évaluation clinique d’efficacité du vémurafénib a révélé un taux de réponse de 48 % chez les patientes et patients atteint(e)s de mélanome métastatique et porteuses/porteurs de la mutation V600E de BRAF [ 9 ]. Suite à ces résultats très encourageants, le vémurafénib a reçu en 2012 une autorisation de mise sur le marché (AMM). La même année, les résultats de phase III d’un autre inhibiteur de BRAF-V600E, le dabrafénib, donnant un taux de réponse des patientes et patients de 54 % [ 10 ], conduiront, en 2013, à l’obtention d’une AMM pour cette molécule. Ces inhibiteurs sont désormais utilisés en première ligne de traitement du mélanome métastatique présentant un gène BRAF muté. Les résultats obtenus avec ces inhibiteurs ont également ouvert des options thérapeutiques pour d’autres types de cancer présentant cette mutation de BRAF. Cependant, comparée à ce qui est observé dans le cas du mélanome métastatique, l’efficacité de ces médicaments pour le traitement des autres types de cancer n’est pas aussi élevée, suggérant l’existence d’une résistance primaire de ces tumeurs 1 . La plupart du temps, l’efficacité des inhibiteurs de BRAF n’est cependant que transitoire dans le cas du mélanome métastatique, en raison de l’apparition d’une résistance acquise au traitement. D’autres inhibiteurs ciblant la voie MAPK/ERK (des inhibiteurs des kinases MEK1/2, par exemple) ont été développés et utilisés en combinaison avec les inhibiteurs de BRAF, afin de contrer l’apparition de cette résistance acquise [ 11 ]. Mais le taux de rechute des patientes et des patients reste important [ 12 ]. Depuis une dizaine d’années, les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF font l’objet d’intenses recherches, et de nombreuses études ont permis d’identifier un nombre important d’altérations moléculaires impliquées dans ces mécanismes cellulaires, multiples et complexes. Dans cette Synthèse, nous présentons une revue systématique de ces études cliniques décrivant ces mécanismes ( Tableau II ) .
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La grande majorité des découvertes concernant les mécanismes de résistance aux inhibiteurs de BRAF ont été réalisées dans le cadre du mélanome cutané en raison du taux élevé de mutation V600E/K de BRAF (la valine peut être remplacée par un aspartate [E] ou une lysine [K]) dans ce cancer) et de l’importante prévalence de cette maladie. Actuellement, le traitement standard des formes avancées et/ou inopérables de mélanome cutané présentant la mutation V600E/K est une combinaison d’inhibiteurs de BRAF et d’inhibiteurs de MEK. En étudiant des biopsies de mélanome, de nombreux mécanismes de résistances primaire ou acquise ont pu être décrits. Résistance primaire
Parmi les patientes et les patients présentant un mélanome cutané avec mutation V600E ou V600K de BRAF et ayant reçu en monothérapie le vémurafénib ou le dabrafénib, environ 20 % ont une maladie en progression, et un peu moins de 30 % une maladie stable (mais qui ne régresse pas), en raison d’une résistance primaire de la tumeur au traitement dans les deux cas [
13
]. Cette résistance primaire chez les patientes et les patients qui ne répondent pas ou qui répondent de manière très transitoire aux inhibiteurs de BRAF peut s’expliquer par des altérations génétiques intrinsèques, touchant des acteurs de la signalisation en aval ou en amont dans la voie MAPK/ERK, comme la mutation gain de fonction du gène
MEK1
, qui active ERK [
14
], des mutations perte de fonction du gène
NF1
(
neurofibromatosis type 1
), un gène suppresseur de tumeur dont le produit régule négativement ERK [
15
], et l’amplification du gène
CCND1
(
cyclin D1
), régulateur positif du cycle cellulaire [
16
]. Il faut également noter que la surexpression de la sérine/thréonine kinase COT (ou TPL-2 [
tumor progression locus 2
] ou MAP3K8, un activateur de MAPK/ERK), sans altération de son gène, est responsable d’une résistance primaire [
17
]. Alternativement, les altérations génétiques peuvent impliquer d’autres voies de signalisation, comme la voie PI3K/AKT (phosphatidyl-inositol 3‑kinase/protéine kinase B), avec la perte allélique du gène suppresseur de tumeurs
PTEN
(
phosphatase and tensin homolog
), qui interfère avec l’activation d’AKT par la PI3K [
18
]. Elles peuvent également ne concerner aucune de ces deux voies de signalisation, comme la mutation gain de fonction de
RAC1
[
14
] :
RAC1
P29 est le troisième codon le plus fréquemment muté dans le mélanome cutané, après ceux correspondant à BRAF-V600 et NRAS-Q61 (mutation de la glutamine en position 61 de la protéine NRAS). La mutation RAC1-P29S (proline 29 remplacée par une sérine) induit l’activation de la voie PI3K/AKT, mais également un changement phénotypique mésenchymateux par régulation de la transcription de différents gènes [
19
].
La plasticité des cellules de mélanome et l’hétérogénéité intratumorale, régulées par le niveau d’expression du facteur de transcription MITF ( microphtalmia-associated transcription factor ), peuvent également intervenir dans la résistance primaire des cellules de mélanome. Paradoxalement, une forte expression de MITF , due à une amplification génique, ou, au contraire, une faible expression, permettent aux cellules tumorales de résister à l’inhibition de BRAF, par des mécanismes moléculaires et cellulaires distincts [ 20 ]. Le micro-environnement tumoral peut également jouer un rôle dans la résistance primaire aux inhibiteurs de BRAF. Les cellules tumorales s’adaptent aux inhibiteurs de BRAF grâce à une boucle de signalisation impliquant le remodelage de la matrice extracellulaire par les cellules tumorales elles-mêmes et l’activation de la signalisation de la mécano-transduction [ 21 ] ( → ). Avec les cellules stromales, qui sécrètent le facteur de croissance hépatocytaire (HGF), les cellules tumorales, qui expriment son récepteur à activité tyrosine kinase, c-met, sont stimulées, activant alors les voies MAPK/ERK et PI3K/AKT [ 22 ]. (→) Voir la Synthèse de F. Gesbert, et al. m/s n° 5, mai 2018, page 407 Résistance acquise
La plupart des mécanismes de résistance acquise aux inhibiteurs de BRAF conduisent à la réactivation de la voie MAPK/ERK. Dans 60 à 75 % des tumeurs en progression, traitées, cette réactivation est la conséquence d’altérations de gènes dont les produits participent à la voie MAPK/ERK avec, par exemple, l’expression d’un variant tronqué de la protéine BRAF-V600E, l’augmentation de l’expression des protéines BRAF-V600E (due à l’amplification du gène
BRAF
muté), des mutations gain de fonction sur les gènes
NRAS
ou
KRAS
(en amont de BRAF),
MAP2K1
ou
MAP2K2
(en aval de BRAF) [
14
,
23
] (
→
). Il a également été observé la perte d’expression du gène suppresseur de tumeurs
CDKN2A
(
cyclin-dependent kinase inhibitor 2A
), dont l’un des produits est la protéine p16
INK4A
, un régulateur négatif du complexe cycline D/CDK4, effecteur principal de la voie MAPK/ERK [
23
]. Le facteur de transcription MITF peut également être surexprimé suite à une amplification génique [
14
]. Un second ensemble d’altérations concerne la voie PI3K/AKT avec des mutations gain de fonction des gènes
AKT1/3
, ou d’autres gènes régulateurs positifs, comme
PIK3CA
, ou avec des mutations perte de fonction ou des pertes alléliques des gènes régulateurs négatifs, comme
PTEN
[
23
].
(→) Voir la Nouvelle de M. Lecacheur et al. m/s n° 6, juin 2020, page 961 Néanmoins, dans 25 à 40 % des tumeurs en progression traitées, aucun mécanisme génétique n’a pu être identifié [ 23 ]. Les cellules tumorales deviennent résistantes par des mécanismes de régulation transcriptionnelle, post-transcriptionnelle ou épigénétique. On observe, notamment, l’augmentation de l’expression du gène MAP3K8 ou la diminution de celle du gène DUSP4 ( dual specificity phosphatase 4 ), dont le produit limite l’activation de ERK, conduisant dans les deux cas, à la réactivation de la voie MAPK/ERK [ 17 ]. Différents récepteurs à activité tyrosine kinase sont également surexprimés, conduisant à la réactivation de la voie MAPK/ERK et/ou à l’activation de la voie PI3K/AKT [ 23 ]. Des changements phénotypiques, liés à la plasticité des cellules de mélanome, reposant sur la régulation transcriptionnelle par MITF, avec l’activation des voies de signalisation WNT/β-caténine ou YAP/TAZ, ou avec des reprogrammations du métabolisme des acides aminés ou du glucose vers les voies oxydantes, peuvent participer à l’acquisition de la résistance [ 23 – 26 ]. L’association d’inhibiteurs de BRAF et d’inhibiteurs de MEK a permis d’améliorer le taux de réponse des patientes et des patients au traitement. Mais l’apparition d’une résistance acquise, légèrement décalée dans le temps par rapport à celle observée en monothérapie, est cependant quasi systématique, avec des mécanismes de résistance qui se révèlent similaires à ceux décrits lors d’une monothérapie. Ce traitement combiné reste néanmoins la référence pour les mélanomes cutanés avancés et/ou inopérables associés à une mutation V600E/K de BRAF. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comme dans le cas du mélanome, la mutation du gène BRAF est l’altération génétique la plus fréquente dans les cancers de la thyroïde. Elle est retrouvée dans 40 % des cas de cancer de la thyroïde de type papillaire, un cancer qui représente 75 à 80 % de l’ensemble des cas de tumeurs thyroïdiennes [ 3 ]. Les connaissances sur les traitements par inhibiteurs de BRAF sont moins avancées pour ce type de cancer que pour le mélanome. Résistance primaire
La thérapie ciblée avec un inhibiteur de BRAF peut être proposée dans les cas de cancer de la thyroïde avancés et/ou inopérables et réfractaires au traitement par l’iode radioactif. Les taux de réponse aux monothérapies par un inhibiteur de BRAF sont moins élevés que dans le cas du mélanome [
27
]. Une des causes de la résistance primaire est l’instabilité génétique avec, par exemple, la perte du gène suppresseur de tumeur
CDKN2A
ou l’amplification du gène
MCL1
(
myeloid cell leukemia 1
) [
28
]. Une mutation gain de fonction du gène
PIK3CA
, fréquente dans les cancers de la thyroïde, peut également être responsable de cette résistance primaire [
29
].
Comme pour le mélanome, les inhibiteurs de BRAF peuvent induire une augmentation de l’activité des récepteurs à activité tyrosine kinase, ce qui facilite l’activation rapide des voies MAPK/ERK et PI3K/AKT. Cela s’explique par l’inhibition de boucles de rétroaction négative, avec la phosphorylation de l’EGFR ( epidermal growth factor receptor ) [ 30 ], ou l’activation de la transcription des récepteurs HER3 ( human epidermal growth factor receptor 3 ) [ 31 ] ou c-met [ 32 ]. Résistance acquise
Des mutations au niveau des protéines de la famille RAS ont été identifiées dans le cas du cancer de la thyroïde résistant au vémurafénib. Ces mutations sont retrouvées sur les gènes
NRAS
(mutations NRAS-Q61K ou NRAS-G13D sur la protéine) et
KRAS
(KRAS-G12D sur la protéine) [
33
]. Elles permettent de contourner l’inhibition de BRAF par le traitement en hyperactivant ERK et en activant la voie PI3K/AKT.
En raison d’une résistance primaire plus fréquemment observée dans les cancers thyroïdiens que dans le cas du mélanome, les inhibiteurs de BRAF ne font pas partie du traitement standard des cas avancés et/ou inopérables, et réfractaires au traitement par l’iode radioactif. Des essais précliniques montrent cependant que les inhibiteurs de BRAF restaureraient la sensibilité des tumeurs au traitement par l’iode radioactif [ 34 ]. La synergie entre les deux traitements (inhibiteurs de BRAF et traitement par l’iode radioactif) est ainsi actuellement évaluée dans trois essais cliniques (NCT03244956, NCT03975231, NCT02145143). Des combinaisons avec des inhibiteurs de MEK ou ciblant les récepteurs à activité tyrosine kinase impliqués dans la résistance primaire, sont également à l’étude (NCT01947023, NCT02456701, NCT03181100). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le cancer colorectal (CCR) reste l’un des cancers les plus mortels. La mutation V600E de BRAF est présente chez 10 % des patientes et des patients. Elle est corrélée à une mauvaise réponse à la chimiothérapie standard et à un mauvais pronostic [ 4 ]. Résistance primaire
Contrairement au mélanome cutané, les inhibiteurs de BRAF en monothérapie sont très peu efficaces dans le cancer colorectal, avec un taux de réponse de 5 % [
35
]. Cette résistance primaire est due à la réactivation de l’EGFR, par une boucle de rétroaction qui active ensuite la voie de signalisation MAPK/ERK [
36
,
37
]. Cette résistance peut toutefois être contournée en appliquant une bi- ou une trithérapie avec des inhibiteurs de l’EGFR, de MEK, ou de PI3K, mais les taux de réponse restent faibles comparés à ceux obtenus dans le cas du mélanome [
38
].
Résistance acquise
L’association d’inhibiteurs peut mener à une résistance acquise. Pour la combinaison d’inhibiteurs de BRAF et d’inhibiteurs de MEK, les mécanismes de résistance sont similaires à ceux décrits dans le cas du mélanome cutané, avec, majoritairement, une réactivation de la voie MAPK/ERK [
39
]. Pour les combinaisons d’inhibiteurs de BRAF et d’inhibiteurs de l’EGFR, complémentées éventuellement avec un inhibiteur de MEK ou de PI3K, le spectre de mutations induites possibles s’élargit, avec des mutations touchant les acteurs de la voie PI3K/AKT ou les récepteurs à activité tyrosine kinase [
40
].
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Le cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) est, comme le cancer colorectal, l’un des cancers les plus mortels. Les mutations de BRAF sont plus rares et seules 50 % sont des mutations V600E, les 50 % restantes affectant généralement un autre codon du gène. Les corrélations entre les mutations de BRAF et les paramètres clinico-pathologiques ne sont pas clairement établies, notamment en raison du faible nombre de ces tumeurs qui sont associées à une mutation de BRAF [ 5 ]. Récemment, des traitements associant les inhibiteurs de BRAF et un inhibiteur de MEK ont été proposés en seconde ligne dans les cancers avancés porteurs de la mutation V600E de BRAF. Résistance primaire
Les taux de réponses aux monothérapies par un inhibiteur de BRAF sont légèrement inférieurs à ceux observés pour le mélanome, suggérant des mécanismes de résistance primaire [
41
]. Des combinaisons associant un inhibiteur de MEK à un inhibiteur de BRAF ont remplacé les monothérapies. À notre connaissance, aucune étude clinique sur la résistance primaire n’a été entreprise.
Résistance acquise
Les inhibiteurs de BRAF, en combinaison ou non avec un inhibiteur de MEK, sont toujours peu utilisés pour traiter le cancer bronchique non à petites cellules. Les études sur la résistance acquise dans ces cancers sont très rares. Comme pour le mélanome, des altérations génétiques ou des régulations transcriptomiques impliquant la voie MAPK/ERK sont néanmoins retrouvées [
42
,
43
].
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La leucémie à tricholeucocytes est une forme rare de leucémie lymphoïde chronique de type B. Son pronostic est favorable. La mutation V600E de BRAF est présente dans plus de 80 % des cas. Elle est détectable dans l’ensemble des clones tumoraux et dans des cellules prétumorales. La présence de la mutation est ainsi une caractéristique moléculaire de la maladie [ 44 ]. En cas de maladie évolutive, le traitement en première ligne est une chimiothérapie à base d’analogues de purine, avec la possible combinaison avec une immunothérapie (par un anticorps anti-CD20, ciblant les lymphocytes B) en seconde ligne. L’inhibition de BRAF, seule ou en combinaison avec un inhibiteur de MEK, peut être utilisée en cas de rechute ou de résistance primaire à ces traitements [ 44 ]. Résistance primaire
L’inhibition de BRAF est une option thérapeutique toujours à l’étude. Elle concerne peu de patientes et patients. Les taux de réponse au traitement semblent tendre vers les 100 %, mais très peu d’informations sur les quelques cas réfractaires au traitement sont disponibles [
45
].
Résistance acquise
La récidive après arrêt du traitement est fréquente, même, dans certains cas, après une réponse complète. Elle résulte de la persistance de cellules tumorales. La maladie est alors qualifiée de maladie résiduelle minimale (
minimal residual disease
). Un second traitement par inhibiteur de BRAF peut être efficace, mais une résistance acquise apparaît dans une proportion cependant moindre et avec des délais plus longs que dans le cas du mélanome. Quelques altérations génétiques ont été décrites, comme la mutation gain de fonction de
KRAS
[
45
], ou celle de
IRS1
, conduisant à la réactivation de la voie MAPK/ERK et à l’activation de la voie PI3K/AKT, et comme la perte du gène
NF1
[
46
].
Sur la base des études qui ont été réalisées dans le cadre du mélanome, la combinaison d’un inhibiteur de BRAF avec un inhibiteur de MEK a été évaluée pour la leucémie à tricholeucocytes. Les taux de réponses se sont révélés similaires à ceux obtenus avec une monothérapie. La proportion de sujets sans maladie résiduelle minimale parmi les réponses complètes semble cependant légèrement plus élevée [ 47 ]. Enfin, la combinaison d’inhibiteurs de BRAF et d’immunothérapie (par un anticorps anti-CD20) apparaît être la plus prometteuse. Une étude a en effet montré 100 % de réponse complète, dont plus de la moitié sans maladie résiduelle minimale, même après une année [ 48 ]. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Le xanthoastrocytome pléomorphe
Le xanthoastrocytome pléomorphe est une tumeur astrocytaire rare touchant des patientes et des patients jeunes. De bon pronostic après résection de la tumeur, quelques études rapportent toutefois une réponse variable aux inhibiteurs de BRAF [
41
,
49
]. L’association avec un inhibiteur de MEK est actuellement à l’étude (NCT02684058).
Le gangliogliome
Le gangliogliome est une tumeur rare qui se développe à partir de cellules nerveuses et de cellules gliales chez des patientes et des patients jeunes. Généralement de croissance lente, son pronostic est favorable après résection. Très peu de cas traités avec un inhibiteur de BRAF ont été décrits [
49
].
Résistance acquise
Une seule étude concerne la résistance, dans divers types de gliomes (n=15), aux inhibiteurs de BRAF ou à la combinaison de ces inhibiteurs avec un inhibiteur de MEK [
50
] et aucune conclusion n’a été établie quant à la résistance primaire de ces tumeurs. En ce qui concerne la résistance acquise, une mutation perte de fonction de
CBL
(
Casitas B-lineage lymphoma
), qui code une ubiquitine-ligase responsable, entre autres, de la régulation négative de l’EGFR, a été décrite en plus d’altérations génétiques similaires à celles observées dans le mélanome, permettant la réactivation de la voie MAPK/ERK ou affectant la voie PI3K/AKT.
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Les histiocytoses forment un groupe hétérogène de maladies rares avec un spectre clinique large. Elles ont pour cause une prolifération de cellules myéloïdes (macrophages ou cellules dendritiques). La découverte de la mutation V600E de BRAF dans deux types d’histiocytose, l’histiocytose à cellules de Langerhans et la maladie d’Erdheim-Chester, a contribué à leur requalification comme cancers. Il existe de multiples traitements pour ces deux maladies et, en cas de forme sévère, une chimiothérapie peut être administrée. Le traitement par un inhibiteur de BRAF a rapidement fait l’objet d’études cliniques. Les taux de réponse semblent meilleurs que ceux observés pour le mélanome [ 51 , 52 ]. Une rechute peut survenir après arrêt du traitement, mais la reprise du traitement avec l’inhibiteur de BRAF est généralement efficace. Aucune résistance acquise a été observée à ce jour. Les histiocytoses se caractérisent par des mutations oncogéniques de la voie MAPK/ERK et le traitement de celles ne présentant pas de mutation du gène BRAF par un inhibiteur de MEK s’est révélé très prometteur [ 51 ]. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les inhibiteurs de BRAF ont amélioré le traitement d’une partie des cancers associés à une mutation du gène BRAF . Les nombreuses études cliniques portant sur la résistance primaire ou la résistance acquise à ces inhibiteurs ont permis d’identifier une diversité de mécanismes moléculaires et cellulaires dans plusieurs cancers, et de mieux comprendre le fonctionnement des protéines kinases RAF. À cette diversité de mécanismes de résistance, s’ajoute l’hétérogénéité de la réponse des cellules tumorales, avec l’émergence possible de clones tumoraux présentant des mécanismes distincts chez une/un même patiente ou patient. Néanmoins, l’hétérogénéité de la résistance acquise est contrainte par la dépendance oncogénique à la signalisation intracellulaire du mutant BRAF. Ainsi, l’échappement à l’inhibition aux inhibiteurs de BRAF repose principalement sur la réactivation à court ou moyen terme de cette signalisation. Cette contrainte est résolue par la dérégulation préférentielle des acteurs de signalisation qui prédominent selon le contexte cellulaire. Ainsi, la suractivation des récepteurs à activité tyrosine kinase est plus fréquente dans les cancers thyroïdiens, colorectaux et bronchiques, que dans les mélanomes, les leucémies à tricholeucocytes et les gliomes. Les mécanismes de résistances primaire et acquise sont similaires au sein d’un même type de cancer. Il en est de même pour les mécanismes de résistance à l’inhibition de BRAF et ceux impliqués dans la résistance à la combinaison des inhibiteurs de BRAF avec un inhibiteur de MEK. À de rares exceptions près, l’acquisition d’une résistance n’est pas caractérisée par une nouvelle mutation du gène BRAF , contrairement à ce qui est observé avec les inhibiteurs de l’EGFR dans le cas des cancers bronchiques. En amont de BRAF, les protéines kinases RAF forment un module de signalisation complexe et, en condition physiologique, fonctionnent sous la forme de dimères. Les inhibiteurs de BRAF actuellement utilisés en clinique ne bloquent pas l’activité de ces dimères, ce qui permet la réactivation de la voie MAPK/ERK. Le recourt à de nouvelles molécules actives contre ces dimères apparaît donc une piste importante de développement thérapeutique [ 53 ]. Dans la majorité des cas de résistances primaire et acquise, ce sont des altérations génétiques qui permettent aux cellules d’échapper au traitement. Cependant, pour une partie significative des cas de résistance acquise étudiés, l’adaptation se fait par régulations transcriptionnelle, post-transcriptionnelle ou épigénétique. Cette capacité des cellules à s’adapter sans altération génétique démontre l’importance de la plasticité tumorale dans la réponse aux inhibiteurs. À l’initiation du traitement, cette capacité d’adaptation est particulièrement importante pour la maladie résiduelle minimale, c’est-à-dire la survie des quelques cellules tumorales qui, après de nouvelles modifications génétiques, seront à l’origine de la récidive. Cette étape précoce dans la réponse tumorale aux inhibiteurs est actuellement étudiée dans la leucémie à tricholeucocytes et dans des modèles précliniques pour le mélanome. En étendant ses capacités analytiques aux champs non génomiques et aux biopsies liquides, l’oncobiologie pourra mieux caractériser les tumeurs et mieux prédire la réponse aux inhibiteurs de BRAF. Plusieurs pistes sont donc envisagées pour remédier à la résistance aux inhibiteurs de BRAF ( Figure 1 ) . Bloquer la plasticité tumorale ou cibler la maladie résiduelle minimale permettrait de prévenir la récidive. Des études précliniques ont montré que l’inhibition de certaines voies de signalisation permet de limiter la plasticité et la diversité phénotypique des cellules de mélanome [ 54 ]. De même, les essais d’association d’inhibiteurs de BRAF avec l’immunothérapie utilisée dans le traitement de la leucémie à tricholeucocytes, s’avèrent encourageants pour le traitement du mélanome [ 48 ]. Considérant le rôle pivot de la signalisation MAPK/ERK, adapter les traitements à la dynamique de la signalisation intracellulaire grâce aux études de phosphoprotéomique et à la modélisation mathématique pourrait être la version 2.0 de la médecine de précision.
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Les auteures et auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ce travail a bénéficié du soutien de la Ligue nationale contre le cancer (Comité du Gard JPB/GA/MV/39-2019), de l’INCa-Cancéropôle GSO (Programme émergence, N° 2018-E01). L’Agence nationale pour la recherche (ANR) soutient Eulalie Corre (programme « Investissements d’avenir » ANR-10-LABX-05-01, LabEx CheMISyst) et Sarah Dandou (ANR-20-THIA-0005-01, complété par le soutien de l’École doctorale CBS2). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1.
Karoulia
Z
,
Gavathiotis
E
,
Poulikakos
PI
.
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