Vignette, © dessin de Bianca Van Dijk (Pixabay).

Le terme « autisme » vient du grec « autos » qui signifie « soi-même ». Il a été introduit pour la première fois par le psychiatre suisse Eugen Bleuler en 1911, pour décrire un aspect de la symptomatologie schizophrénique chez des patients adultes (retrait social avec repli sur soi). On parle maintenant de troubles du spectre de l’autisme (TSA) en référence aux nombreux syndromes qui se rattachent à ces troubles particuliers du comportement. Les troubles du spectre de l’autisme se traduisent par des difficultés importantes de la communication sociale, avec des comportements répétitifs et restreints d’une grande hétérogénéité. Ces troubles ont une prévalence élevée (actuellement d’environ 1 enfant sur 50) qui augmente sans que les raisons de cette croissance soient élucidées [1, 2]. Malgré les efforts importants de recherche, il n’existe aucun traitement pharmaceutique des symptômes cardinaux des TSA qui ait été accepté par les autorités européennes ou américaines. Des données expérimentales ont néanmoins suggéré que certaines molécules antagonistes de récepteurs de la vasopressine ou l’ocytocine pourraient atténuer la sévérité des TSA. La bumétanide – un antagoniste de l’importateur de chlore NKCC1 (sodium, potassium, chloride cotransporter 1), qui réduit les concentrations de chlore intracellulaire ([Cl^-]_i), permet de restaurer l’inhibition cérébrale¹, et atténue la sévérité de nombreuses maladies neurologiques et psychiatriques et, notamment, la sévérité des TSA [3]. Plusieurs essais cliniques pilotes et des essais en double aveugle randomisés de phase IIa/b ont confirmé ces effets bénéfiques de la bumétanide [4-7] : cette molécule atténue en effet la sévérité des syndromes autistiques, mais n’a pas d’effet sur les crises d’épilepsie associées à la sclérose tubéreuse de Bourneville² [8]. Des données d’imagerie cérébrale et d’oculométrie (eye tracking)³ ont confirmé les promesses de la bumétanide [9, 10]. Cependant, malgré ces résultats encourageants, un essai de phase III, réalisé par les laboratoires Servier et Neurochlore, avec des enfants âgés de 2 à 18 ans, a échoué, ne permettant pas de mettre en évidence de différences significatives entre les enfants traités par la bumétanide et les enfants recevant un placebo. Cet échec pourrait être lié à l’hétérogénéité des TSA, qui limite l’utilisation d’un traitement unique pour les différents syndromes. Il est donc nécessaire de modifier, dans ces études, les conditions d’inclusions des enfants, afin qu’elles soient plus restrictives. Il est également important de définir des biomarqueurs qui permettaient d’identifier les différents syndromes. Récemment Bruining et al. ont montré qu’il était possible de prédire chez quels enfants la bumétanide aura un effet, en se fondant sur des données d’électroencéphalographie, les enregistrements différant selon que les enfants sont neurotypiques ou atteints de troubles du spectre de l’autisme [11]. Chez ces enfants, la bumétanide restaure un électroencéphalogramme normal et diminue les syndromes cliniques cardinaux des TSA. En parallèle de ces développements de traitements pharmaceutiques, il reste donc crucial d’identifier le plus tôt possible les enfants qui présenteront des TSA, afin de leur appliquer très tôt les techniques psycho-éducatives connues pour atténuer la sévérité de leur syndrome et, si cela est possible, les traitements pharmacologiques.

Bien que parfois controversées pour certaines d’entre elles, de nombreuses données suggèrent que les TSA auraient pour origine des évènements pathologiques génétiques ou environnementaux survenus in utero.

Chez les femmes, des épisodes fébriles ou des infections virales ou bactériennes pendant la grossesse ont ainsi été associés à une augmentation de l’incidence de l’autisme [12-17]. Chez la souris, l’administration, pendant la gestation, du virus de la grippe ou l’injection de LPS (lipopolysaccharide), une endotoxine bactérienne, sont à l’origine d’anormalités comportementales et neuropathologiques attestant d’un syndrome de type TSA ou de schizophrénique [18-21]. Des résultats similaires ont été obtenus chez des primates non humains [15].

L’exposition à certains polluants, notamment des pesticides [22, 23], ou l’administration de médicaments, comme le valproate de sodium (la dépakine produite par Sanofi) à des mères, ont également été incriminées dans l’apparition de TSA chez leurs enfants [24]. Le valproate de sodium est d’ailleurs utilisé comme modèle expérimental de TSA chez la souris [24].

Des épisodes de stress pendant la grossesse, des césariennes programmées, des complications lors de la naissance, des naissances prématurées ou des déficits en vitamine D, ont également été associés à un développement cérébral anormal et à une augmentation de l’incidence des TSA chez les bébés [25-28]. Dans les analyses post mortem de cerveaux d’enfants ayant présenté des TSA, des proliférations cellulaires ainsi que des zones cérébrales désorganisées ont été relatées, suggérant là encore des atteintes intra-utérines [29, 30].

Dans sa revue, Moriah Elizabeth Thomason (New York University Medical Center, New York, États-Unis) souligne combien les conséquences de cette agression inaugurale sont complexes, avec des séquelles qui apparaissent des années plus tard [16]. Il est donc important de compenser le plus tôt possible les effets de cet évènement inaugural de la maladie [31]. En effet, des interventions précoces, notamment avec des approches psycho-éducatives, ont montré leur efficacité pour réduire la gravité du syndrome, voire y remédier, si l’enfant est pris en charge très tôt et est suivi attentivement [32-34] (voir aussi [35]) avec de telles approches (ABA [applied behaviour analysis], Teacch [treatment and education of autistic and related communication handicapped children], etc). Mais comment identifier, dès la naissance, les bébés à risque ?

Il existe plusieurs approches permettant d’identifier des signes précurseurs et d’établir un diagnostic précoce des TSA chez le jeune enfant. Elles peuvent être cliniques, biologiques (marqueurs sanguins), neurologiques ou génétiques. Chacun des critères définis par ces approches est important et peut faire l’objet d’une évaluation précoce.

Si les TSA « naissent » in utero, il devrait être possible d’identifier les enfants autistes dès la naissance, en analysant certains paramètres mesurés durant la grossesse. Nous avons entrepris l’identification a posteriori de ces paramètres, en utilisant les données au cours de la grossesse et à la naissance, d’enfants présentant des TSA ou d’enfants neurotypiques, nés à l’Hôpital de la mère et de l’enfant de Limoges. Les données qui étaient disponibles concernaient des paramètres enregistrés depuis le premier trimestre de la grossesse jusqu’au premier jour après la naissance. Étant donné le nombre de paramètres qui ont été ainsi recueillis (plus de 115, allant de la taille de la croissance du fémur à la différence de température au cours des jours suivant la naissance, auprès de 65 enfants diagnostiqués autistes et 190 enfants neurotypiques), il était donc nécessaire de disposer d’un outil d’analyse, tel que ceux utilisés pour les données massives (« Big Data »), fondé sur l’intelligence artificielle et l’apprentissage automatique ou machine learning (ML). Le programme Genesis ML, développé dans le cadre de la start-up B&A Biomedical, a permis cette analyse innovante des données. Afin d’en valider les résultats, une approche fondée sur des paramètres connus pour leur association avec la survenue de TSA (infection par le cytomégalovirus, sexe, inflammation, etc.) a été utilisée en parallèle.

Dans cette étude princeps, le programme a permis non seulement d’identifier des bébés autistes, mais aussi de déterminer des paramètres, parmi tous ceux examinés, permettant ensemble d’établir un pronostic (Figure 1). Grâce à ce progamme, il a été possible d’identifier les bébés neurotypiques (96 %). Les conditions appliquées pour déterminer le pronostic ont été définies afin de minimiser le nombre de faux positifs avec, cependant, 4 % d’erreurs : des enfants diagnostiqués porteurs de TSA alors qu’ils étaient neurotypiques. Néanmoins, environ la moitié des enfants qui seront diagnostiqués plus tard porteurs de TSA (41 %) ont pu être identifiés par cette approche, un pourcentage relativement important et qui pourrait être accru [50].

Figure 1. Utilisation du programme pour identifier les bébés à risque de TSA dès la naissance. Un ensemble de paramètres est analysé jusqu’à la naissance, allant des antécédents familiaux aux paramètres de la grossesse. L’algorithme défini permet l’identification des bébés à risque de TSA.

Figure 1. Utilisation du programme pour identifier les bébés à risque de TSA dès la naissance. Un ensemble de paramètres est analysé jusqu’à la naissance, allant des antécédents familiaux aux paramètres de la grossesse. L’algorithme défini permet l’identification des bébés à risque de TSA.

Certains paramètres permettant de distinguer les enfants à risque, qui sont ressortis de cette étude, étaient attendus, comme le sexe du bébé (4 fois plus de garçons que de filles présentent des TSA), les infections virales, ou les paramètres suggérant une inflammation lors de la grossesse [17]. D’autres, par contre, sont ressortis sans qu’aucune explication, dans l’état actuel de nos connaissances, ne puisse en rendre compte, comme la taille du fémur au troisième trimestre de grossesse, ou l’adoption précoce d’une position tête en bas des fœtus futurs autistes, 2 à 3 semaines avant les fœtus futurs neurotypiques (Figure 2). Aucun de ces paramètres n’a présenté en fait de valeur individuelle suffisante pour établir un pronostic. L’analyse complète, jusqu’à la naissance (comprise), de tous les paramètres reste donc indispensable. Notons qu’une interuption volontaire de grossesse qui se fonderait sur ces données n’est ni possible, ni justifiable.

Figure 2. Quelques-uns des paramètres impactant le pronostic. À gauche : paramètres impactants, fondés sur une analyse semi-automatique utilisant des paramètres attendus d’après nos connaissances actuelles. À droite : analyse automatique effectuée sans a priori. La couleur des points est fonction de l’échelle pour chaque mesure. Chaque point représente les valeurs obtenues pour un bébé. Ainsi, pour ce qui est de la rotation du bébé tête en bas, plus celle-ci est précoce (en bleu), plus le risque de TSA est élevé. Pour la taille du fémur au troisième trimestre (fémur à T3), plus elle est importante (en rouge), plus le risque est élevé (le chiffre indique le percentile de répartition des tailles). Les paramètres sont classés de haut en bas d’après l’importance de leur impact. Notez par exemple que la rotation tête en bas est dans les deux cas un facteur impactant important (figure adaptée avec la permission de Caly et al. [50]).

Figure 2. Quelques-uns des paramètres impactant le pronostic. À gauche : paramètres impactants, fondés sur une analyse semi-automatique utilisant des paramètres attendus d’après nos connaissances actuelles. À droite : analyse automatique effectuée sans a priori. La couleur des points est fonction de l’échelle pour chaque mesure. Chaque point représente les valeurs obtenues pour un bébé. Ainsi, pour ce qui est de la rotation du bébé tête en bas, plus celle-ci est précoce (en bleu), plus le risque de TSA est élevé. Pour la taille du fémur au troisième trimestre (fémur à T3), plus elle est importante (en rouge), plus le risque est élevé (le chiffre indique le percentile de répartition des tailles). Les paramètres sont classés de haut en bas d’après l’importance de leur impact. Notez par exemple que la rotation tête en bas est dans les deux cas un facteur impactant important (figure adaptée avec la permission de Caly et al. [50]).

Parmi les paramètres étudiés, la mesure du périmètre crânien, réalisée par échographie lors des examens périodiques de la grossesse, montre que les embryons de près de 40 % des enfants qui se révèleront autistes par la suite - et pas les futurs enfants neurotypiques - ont un périmètre crânien significativement plus grand que la moyenne, dès les deuxième et troisième trimestres de grossesse [50, 55]. Cette observation valide ainsi la pathogenèse in utero des TSA, et suggère que l’ensemble du processus de maturation cérébrale est altéré chez les enfants autistes et cela dès le 2^e trimestre de grossesse, voire plus précocément.

Bien que prometteuse, l’analyse que nous avons réalisée pose des problèmes conceptuels. Que peut-on conclure quant à ces paramètres qui ressortent, mais qui n’ont pas de lien apparent avec les TSA ? Il est possible que certains d’entre eux, identifiés dans l’étude, soient également observés chez des enfants souffrant d’autres syndromes neurodéveloppementaux, et pas uniquement chez les enfants atteints de TSA. Il nous semble que la faible compréhension des évènements intra-utérins susceptibles d’être à l’origine des TSA justifie d’amplifier ce type d’étude afin de pouvoir conclure avec certitude. Reste aussi un problème éthique : la connaissance d’un possible diagnostic de TSA – qui, répétons le, ne peut se faire qu’après la naissance - peut être source de stress pour les parents et pour l’enfant. La multiplication de ce type d’approches devrait permettre d’accroître sa fiabilité, réduire les faux positifs et faciliter l’utilisation d’approches psychoéducatives afin d’atténuer autant que faire se peut la sévérité des TSA. Les données de la maternité pourraient être également incorporées dans le diagnostic pédopsychiatrique, ce qui permettrait une meilleure compréhension de l’hétérogénéité des TSA.

L’ensemble des travaux que nous avons présentés confirment que les TSA ont une origine intra-utérine. La possibilité d’identifier, même de façon partielle, les bébés à risque à la naissance ouvre d’importantes possibilités de prise en charge de ces bébés, dès les premiers mois de vie, et ainsi d’atténuer l’évolution de leur syndrome. Ce type de diagnostic pourrait cependant avoir des conséquences néfastes sur l’état psychique des parents. Des résultats ambigus pourraient également avoir un impact à long terme. Dans une enquête réalisée en 2019, l’équipe de Ronald Wapner, professeur d’obstétrique et de gynécologie au Columbia Institute for Genomic Medicine (New York, États-Unis), a en effet constaté que les parents qui avaient reçu des résultats de tests prénatals ambigus jugeaient leur bébé moins compétent à l’âge de 12 mois que ceux qui étaient rentrés chez eux avec un résultat normal [54]. Afin d’accroître la significativité de l’identification des enfants à risque d’autisme, et de diminuer la possibilité d’un faux diagnostic, l’étude princeps que nous avons présentée sera suivie d’une analyse incluant plus d’enfants et nés dans plusieurs maternités, afin de déterminer les paramètres les plus discriminants. Cette seconde étude, en cours de réalisation, devrait ensuite ouvrir la voie à une vaste étude prospective, associée à une analyse des facteurs de risques. Sans doute sera-t-il alors possible d’envisager la généralisation de cet outil de pronostic, dès la naissance. Cela permettra de mieux identifier les paramètres prédictifs des TSA les plus importants et de déterminer leur(s) rôle(s) dans le déclenchement de ces troubles. Un diagnostic précoce de l’autisme nécessitera aussi le suivi de l’enfant dès sa naissance, ainsi que de ses parents, par un personnel médical et éducatif qualifié. Peut-être la conclusion la plus évidente est que nous avons besoin de ce type d’approche afin de mieux comprendre la pathogenèse et l’hétérogénéité des TSA.

Yehezkel Ben-Ari est fondateur et directeur général de Neurochlore, une start-up dédiée au traitement de l’autisme, et fondateur et directeur général de B&A Biomedical, une start-up dédiée à l’utilisation de l’intelligence artificielle pour établir un pronostic précoce des TSA. Hamed Rabiei est salarié de B&A Biomedical. Hughes Caly et Éric Lemonnier déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.