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Med Sci (Paris). 38(3): 263–273.
doi: 10.1051/medsci/2022028.

Génétique de l’hypothyroïdie congénitale

Athanasia Stoupa,1,2,3,4 Dulanjalee Kariyawasam,1,2,3,4 Michel Polak,1,2,3,4,5 and Aurore Carré2,3*

1Service d’endocrinologie, gynécologie et diabétologie pédiatriques, Centre régional de dépistage néonatal (CRDN) Île-de-France, Hôpital universitaire Necker-Enfants-malades, AP-HPParis , France
2Affilié Institut IMAGINE, Inserm U1163 , Paris , France
3Inserm U1016, Institut Cochin , Paris , France
4Centre des maladies endocriniennes rares de la croissance et du développement , Paris , France
5Université de Paris , Paris , France
Corresponding author.
 

Vignette (© Aurore Carré).

Les hormones thyroïdiennes (HT), produites par la glande thyroïde, sont indispensables au développement, à la croissance et au métabolisme de pratiquement tous les tissus humains. La production d’HT (thyroxine ou T4 et triiodothyronine ou T3) est régulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire-thyroïdien. De faibles taux d’HT sériques entraînent une augmentation de la libération de la TSH ( thyroid-stimulating hormone ) par l’hypophyse, sous l’influence de la TRH ( thyrotropin-releasing hormone ) libérée par l’hypothalamus. La TSH, un régulateur clé de la fonction thyroïdienne, stimule la synthèse et la sécrétion des HT par la thyroïde. Un déficit en HT à la naissance, l’hypothyroïdie congénitale (HC), entraîne un retard sévère de la croissance et du développement neuropsychomoteur en l’absence de traitement substitutif rapidement instauré dès la période néonatale.

L’HC affecte environ un nouveau-né sur 2 500 à 3 000 dans le monde. Depuis la fin des années 1970, cette maladie peut être dépistée systématiquement vers le troisième jour après la naissance par le dosage de la TSH, permettant un traitement par L-thyroxine (L-T4) [ 1 ] ( → ).

(→) Voir la Synthèse de J. Léger, m/s n° 5, mai 2021, page 474

L’HC peut être due à un défaut de développement ou de la fonction de la glande thyroïde (HC primaire/périphérique), à des anomalies de l’axe hypothalamo-hypophysaire (HC centrale), mais aussi à une altération de l’action, du transport ou du métabolisme des HT.

Dans la majorité des cas (65 %), l’HC primaire est due à une anomalie du développement de la glande thyroïde, ou dysgénésie thyroïdienne (HCDT) [ 2 ]. L’HCDT peut être isolée ou associée à des signes extra-thyroïdiens. Lorsque la glande thyroïde est en place et de taille normale ou hyperplasique (goitre) (35 % des HC), l’hypothyroïdie est alors due à un défaut de synthèse des HT, ou dyshormonogenèse (HCDH) [ 3 ] ( Figure 1 ) .

Il existe une corrélation désormais bien établie entre la survenue d’une HC et l’altération du développement de la thyroïde. La thyroïde primitive se développe à partir d’une ébauche médiane qui apparaît vers la troisième semaine de développement (SD) chez l’homme, sous la forme d’un épaississement puis d’une évagination du plancher de l’endoderme de la cavité bucco-pharyngée. Cette ébauche médiane va ensuite migrer et fusionner avec les corps ultimobranchiaux issus du récessus 1 postérieur de la quatrième poche pharyngée (appelé parfois cinquième poche pharyngée), en position pré-trachéale, pour donner la thyroïde primaire dès la septième semaine de développement [ 4 ]. Les facteurs de transcription Nkx2-1, Foxe1, Pax8, et Hhex sont essentiels pour la spécification de la thyroïde. La migration des progéniteurs cellulaires est une étape cruciale pour le développement de la glande et la fonction thyroïdienne. Après migration et fusion des ébauches, les cellules se différencient majoritairement en cellules folliculaires thyroïdiennes (ou thyrocytes). Les marqueurs de la différenciation terminale de ces cellules sont le récepteur de la TSH (TSHR), le transporteur d’iode (NIS, symporteur 2 d’iode et de sodium codé par le gène SLC5A5 ), la thyroglobuline (TG), la thyroperoxydase (TPO), l’oxydase DUOX2 ( dual oxidase 2 ) et son facteur de maturation DUOXA2 ( dual oxidase maturation factor 2 ), des acteurs de l’hormonosynthèse ( Figure 2 ) . L’iode, provenant de la circulation sanguine, entre dans le thyrocyte par le transporteur d’iode NIS. L’iode est ensuite oxydé par la thyroperoxydase (TPO) et le complexe producteur d’H 2 O 2 DUOX2/DUOXA2 puis lié à la TG, protéine matrice des HT (T4 et T3) [ 5 ]. Des anomalies à l’une des étapes du développement thyroïdien (telle que la spécification, la prolifération, la migration, la croissance, l’organisation, la différenciation et la survie) peuvent entraîner une anomalie congénitale et/ou une altération de l’hormonosynthèse conduisant à des degrés variables d’hypothyroïdie.

Au cours de ces dernières années, les nouvelles approches génétiques, comme le séquençage haut débit ( next generation sequencing , NGS) et le séquençage de l’exome entier ( whole exome sequencing , WES), la description phénotypique détaillée des patients atteints d’HC et/ou des familles, ont ouvert de nouvelles pistes génétiques pour les HC, mais ont aussi permis d’élargir le phénotype thyroïdien associé à certains gènes mutés.

Nous présentons ici l’ensemble des gènes connus et les gènes récemment découverts responsables des HC ainsi que les modes de transmission de cette maladie complexe.

Gènes récemment découverts impliqués dans les HC primaires
La dysgénésie thyroïdienne
Il existe un large spectre de dysgénésies thyroïdiennes (HCDT), allant de l’athyréose (21 % des HC), due à un défaut de survie ou une absence des progéniteurs thyroïdiens, à l’ectopie de la thyroïde (41 % des HC) par défaut de migration des ébauches au cours du développement, en position sublinguale dans la plupart des cas, ou à l’hypoplasie, à l’hémithyroïde/lobe unique (3 % des HC) [ 2 ].

Une cause génétique est identifiée dans moins de 5 à 10 % des HCDT, comprenant des mutations dans le gène codant le récepteur de la TSH (TSHR) et dans des gènes codant des facteurs de transcription impliqués dans le développement de la thyroïde ( NKX2-1/TTF1, PAX8, FOXE1/TTF2, NKX2-5, GLIS3 ) [ 6 ]. En général, le mode de transmission des mutations responsables des HCDT est dominant, sauf pour celles touchant GLIS3 et FOXE1 . L’implication de ces gènes, identifiés en fonction du phénotype thyroïdien de modèles animaux transgéniques, a été validée chez l’homme par la recherche de mutations dans des cohortes de patients atteints d’HC associées ou non à des formes syndromiques. Les phénotypes associés aux différents gènes mutés sont décrits dans le Tableau I . Les gènes responsables d’HCDT identifiés ces cinq dernières années sont décrits ci-après.

CDCA8/BORÉALINE Par des études de séquençage de l’exome entier réalisé sur un cas d’HCDT familiale, nous avons montré l’implication du gène CDCA8/BOREALIN dans la migration et l’adhérence des thyrocytes, expliquant certains cas d’ectopies thyroïdiennes [ 7 ]. La boréaline est un composant majeur du CPC ( chromosomal passenger complex ) impliqué dans différentes étapes de la mitose. Des mutations bialléliques du gène BOREALIN ont été identifiées dans cette famille consanguine ; deux mutations monoalléliques distinctes ont également été observées dans deux autres familles. Les patients porteurs de ces mutations ont soit une athyréose, soit une ectopie. Certains membres de la famille consanguine avaient une fonction thyroïdienne normale malgré une hémithyroïde, une thyroïde asymétrique ou des nodules. Un des patients présentant une asymétrie des lobes a développé un cancer papillaire de la thyroïde. Il est cependant difficile, à ce jour, d’associer les mutations du gène BOREALIN avec les nodules ou le cancer papillaire de la thyroïde. Ces travaux ont par ailleurs permis de révéler l’expression du gène BOREALIN dans les thyrocytes de la glande fœtale thyroïdienne humaine avant et après le début de la synthèse des HT (8 et 12 semaines de développement), contrairement à la thyroïde adulte où son expression est très faible. Ils ont également montré l’implication de la boréaline dans le processus de migration et d’adhérence des thyrocytes humains, correspondant aux phénotypes d’ectopie de certains patients. Une autre mutation du gène CDCA8/BOREALIN a été décrite depuis (c.585-1G>C) à l’état hétérozygote chez une patiente présentant une HCDT [ 8 ]. Les quatre mutations décrites jusqu’à présent se localisent dans les exons 6, 7 et 8 et dans l’intron 8, tous situés dans la région du gène qui code une partie de la protéine probablement non essentielle pour la mitose, mais importante pour l’adhérence et la migration des thyrocytes.
NTN1/Nétrine-1 NTN1 code la nétrine-1, une protéine impliquée dans la régulation de divers processus développementaux, comme l’angiogenèse, la migration des cellules non neuronales et la morphogenèse épithéliale [ 9 ]. Des mutations du gène NTN1 ont été identifiées chez les patients présentant des mouvements en miroir congénitaux 3 [ 10 ], et une délétion de novo 4 du gène a été décrite chez un patient présentant un défaut cardiaque congénital et une HCDT (ectopie) [ 11 ]. Notons que dans le modèle du poisson zèbre, les embryons dont le gène ntn1a a été invalidé ont une morphogenèse anormale de la thyroïde, probablement à cause d’un défaut de développement du réseau vasculaire qui ne permet pas le guidage correct des progéniteurs thyroïdiens via les vaisseaux.
JAG1 JAG1 code la protéine Jagged 1, un ligand de la voie Notch. Des mutations hétérozygotes de ce gène ont été décrites dans le syndrome d’Alagille, une maladie multisystémique rare. La voie Notch est impliquée dans le développement de la thyroïde et l’invalidation de jag1a/b chez le poisson zèbre entraîne une hypothyroïdie [ 12 , 13 ]. La fonction thyroïdienne de 21 patients présentant des mutations du gène JAG1 a été examinée et une analyse génétique a été réalisée dans une cohorte italienne de 100 patients atteints d’HC [ 13 ]. Une prédominance de l’HC a été observée chez 6 des 21 patients atteints du syndrome d’Alagille, et deux d’entre eux avaient une hypoplasie thyroïdienne. Dans la cohorte italienne, deux variants de JAG1 à l’état hétérozygote ont été retrouvés chez quatre des 100 patients (trois ayant une HCDT, et deux des malformations cardiaques). Ces données suggèrent un rôle de JAG1 dans la pathogénie des HCDT, principalement l’hypoplasie thyroïdienne.
TUBB1 Trois mutations dans le gène TUBB1 qui code la tubuline bêta 1 de classe VI, ont récemment été identifiées chez des patients appartenant à trois familles atteintes de HCDT (principalement des ectopies) associées à une morphologie et une agrégabilité plaquettaires anormales [ 14 ]. La première mutation a été retrouvée par séquençage d’exome dans une famille consanguine. Les deux autres mutations ont été mises en évidence chez deux patients issus d’une cohorte de 270 patients atteints d’HCDT analysée par un panel de gènes ciblés. Initialement, les mutations de TUBB1 ont été retrouvées chez des patients présentant une macrothrombocytopénie. TUBB1 code une protéine de la famille des b-tubulines, qui forment avec les α-tubulines des dimères qui s’assemblent en microtubules, l’une des principales structures du cytosquelette cellulaire. Chacune des trois mutations de TUBB1 associées à une HCDT sont des mutations perte de fonction : elles entraînent la formation de dimères d’α/b-tubulines non fonctionnels qui ne peuvent s’incorporer dans les microtubules. Ce gène est exprimé dans la thyroïde en développement et dans la thyroïde adulte chez l’homme et la souris. Comme chez les patients dont le gène TUBB1 est muté, les souris dont le gène Tubb1 a été invalidé présentent des macroplaquettes et une hypothyroïdie. Chez ces souris, on observe des défauts de prolifération pendant le développement précoce (jour embryonnaire E9.5), une migration altérée à E11.5 et E13.5, et un défaut de sécrétion des HT à E17.5, tous ces mécanismes nécessitant des microtubules fonctionnels. Deux des mutations de TUBB1 ont été associées chez les patients à une activation plaquettaire basale augmentée et à une hyperagrégation.
TRPC4AP Une première mutation de novo du gène TRPC4AP ( transient receptor potential cation channel subfamily C member 4-associated protein ) a été identifiée par séquençage de l’exome d’un enfant atteint d’HCDT [ 15 ]. Par la suite, le séquençage de gènes ciblés réalisé chez 179 autres patients a permis de révéler quatre variants de TRPC4AP . Dans le modèle du xénope ( Xenopus laevis ), Trpc4ap est exprimé dans le cerveau, le bourgeon thyroïdien, et le rein pendant le développement. Son invalidation entraîne une hypoplasie de la thyroïde. Le produit du gène TRPC4AP interagit avec IKBKG ( inhibitor of nuclear factor kappa B kinase regulatory subunit gamma , ou NEMO [ NF-kB essential modulator ]) un modulateur de NF-κB ( nuclear factor kappa B ) qui régule les gènes impliqués dans la prolifération et la survie des thyrocytes. NF-κB contrôlerait également l’expression de NKX2-1, PAX8, TPO, NIS et TG [ 16 ]. TRPC4AP serait ainsi un gène candidat impliqué dans les HCDT, mais son rôle spécifique reste à élucider.
GBP1 Par l’analyse de l’exome de 98 patients atteints d’HC, quatre mutations du gène GBP1 ( guanylate-binding protein 1 ) ont été identifiées chez trois d’entre eux : deux présentaient une HCDT, le troisième une glande en place [ 17 ]. Les mutations ont été trouvées à l’état hétérozygote, et hétérozygote composite pour l’un des patients. Chez les deux patients atteints d’HCDT porteurs d’une mutation de GBP1 à l’état hétérozygote, un site CpG (cg12054698) du gène s’est révélé être hyperméthylé, comparé à l’ADN de leurs parents euthyroïdiens, présentant le même variant. Le pyroséquençage a confirmé cette hyperméthylation mais sans la distinguer de celle observée chez les parents. L’analyse des tissus thyroïdiens (par immunohistochimie et PCR [ polymerase chain reaction ] quantitative) a montré une corrélation inverse entre le niveau de méthylation du site cg12054698 et l’expression du gène. Des facteurs génétiques mais aussi épigénétiques participeraient donc à la pénétrance des HC chez ces deux patients. Chez le poisson zèbre, l’invalidation du gène Gbp1 est à l’origine d’une hypoplasie de la thyroïde pendant le développement et d’une hypothyroïdie, associées à une perturbation dans les thyrocytes des complexes d’adhérence, dont les E-cadhérine et la β-caténine, probablement à l’origine du développement anormal de la thyroïde.
Les HC syndromiques en présence d’une HCDT
Les patients atteints d’HC due à une HCDT ou à une glande en place, peuvent présenter des anomalies extra-thyroïdiennes. Les formes les plus courantes d’HC syndromique avec HCDT sont le syndrome de Bamforth-Lazarus 5, (associé à des mutations de FOXE1 ) et le syndrome cerveau-poumon-thyroïde 6, (associé à des mutations de NKX2-1 ). La recherche génétique a permis d’identifier de nouvelles mutations associées à ces HC syndromiques de gènes, tels que TBX1 (dans le syndrome de Di George 7, ), SALL1 (dans le syndrome de Townes-Brocks 8, ), URB1 (dans le syndrome de Johanson-Blizzard 9, ), ELN et BAZ1B (dans le syndrome de Williams-Beuren 10, ), KMT2D et KDM6A (dans le syndrome de Kabuki 11, ), KAT6B (dans le syndrome d’Ohdo 12 ) [ 18 ] et CDC42 (dans le syndrome Takenouchi-Kosaki 13 ) [ 19 ]. Pour ce dernier, il a d’ailleurs été montré que la constriction apicale lors de la formation de l’ébauche thyroïdienne dépendait de Cdc42 [ 20 ]. Deux autres gènes, CDH1 (codant la E-cadhérine) et CTNND1 (codant la caténine delta 1 ou p120ctn) 14 , ont été retrouvés mutés chez des patients présentant le syndrome de Blépharo-cheilo-dontique selon un mode de transmission dominant. Ce syndrome associe des malformations de la face, dont un ectropion des paupières inférieures, une fente labiale/palatine et une dysplasie ectodermique. D’après les auteurs, les mutations de CDH1 seraient associées à des manifestations plus sévères. Le spectre des pathologies associées à ce syndrome a été élargi puisque des patients porteurs de mutations de CDH1 ou de CTNND1 ont été rapportés avec une HC et une hypoplasie thyroïdienne ou une athyréose [ 21 ]. Certains patients présentent également une synpolydactylie (doigts collés), une atrésie anale et des défauts du tube neural.

Les nouveau-nés et les enfants en bas-âge atteint du syndrome de Down (ou trisomie 21) présentent souvent une hypothyroïdie infraclinique ou une HC primaire [ 22 ]. Le dysfonctionnement de la thyroïde dans ce cas demeure mal compris. Les souris transgéniques ( Dyrk1a +/++ ) surexprimant Dyrk1a ( dual specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 1A ), un modèle de la trisomie 21, présentent des troubles neuronaux, synaptiques, d’apprentissage et de mémoire similaires à ceux retrouvés dans le syndrome de Down chez l’homme. Chez la souris, Dyrk1a est localisé sur le chromosome 18, qui correspond chez l’homme au chromosome 21. Ces animaux ont un développement et une fonction de la thyroïde anormaux [ 23 ] avec à E15.5, une thyroïde plus grande et des niveaux de T4 et de TG diminués, ainsi qu’une dérégulation des facteurs de transcription impliqués dans le développement de la glande, menant in fine à des anomalies de sa morphologie et de fonction. En effet, les thyroïdes des souris adultes Dyrk1a +/++ sont désorganisées, avec de grandes régions comprenant des petits follicules. Ces anomalies sont semblables à celles que l’on observe dans les thyroïdes des fœtus humains atteints par le syndrome de Down.

La dyshormonogenèse thyroïdienne
Un défaut touchant l’une des protéines indispensables à la synthèse des hormones thyroïdiennes par les thyrocytes conduit à une dyshormonogenèse thyroïdienne (HCDH). L’échographie permet de déterminer si la glande thyroïdienne est de taille normale ou hyperplasique (goitre).

Les HCDH sont classées selon les résultats obtenus par scintigraphie, qui permet d’évaluer la captation d’iode radioactif par la thyroïde, et par le test au perchlorate 15 : les défauts d’absorption de l’iode par les thyrocytes, avec peu ou pas de captation d’iode radioactif en raison de mutations du transporteur NIS ; les défauts d’organification de l’iode (DOIP/T) dus à des mutations dans les gènes TPO, DUOX2, DUOXA2 et PENDRIN (SLC26A4) - la captation de l’iode est alors normale mais le test au perchlorate est positif ; les défauts de synthèse, de stockage ou de libération de la TG, ou les défauts d’IYD ( iodotyrosine deiodinase ) entraînant des perturbations dans le recyclage de l’iodure par les thyrocytes - dans ces cas, la captation de l’iode est normale et le test au perchlorate est négatif. Un défaut de iodotyrosine déhalogénase (DEHAL1) produit également une décroissance très rapide de la fixation de l’iode dans la glande thyroïde qui est caractéristique.

Contrairement aux HCDT, les HCDH ( Tableau II ) sont transmises selon un mode autosomique récessif et, en général, sans malformation associée. Le syndrome de Pendred, dû aux mutations du gène codant la pendrine ( SLC26A4 ), une protéine échangeuse d’anions chlorure Cl - contre des anions iodure I - , est une exception. Les patients atteints de ce syndrome ont un goitre thyroïdien et une perte d’audition neurosensorielle.

Des mutations bialléliques du gène SLC26A7, qui code un membre de la même famille de transporteurs que la pendrine, ont récemment été rapportées chez des patients atteints d’HC, et présentant un goitre et un défaut d’organification de l’iode partiel [ 8 , 24 ]. Ces mutations n’impactent cependant pas l’efflux d’iodure dans les thyrocytes, et les personnes ont une audition normale [ 8 , 24 ].

Dans une cohorte de patients atteints d’HCDH (HC avec goitre ou HC avec glande en place et test au perchlorate positif), le diagnostic génétique, utilisant les gènes identifiés que nous avons présentés, est posé chez 50 % des patients [ 25 ].

Des mutations des gènes SLC26A4 [ 26 ], DUOX2 [ 27 ] et TPO [ 28 ] ont été retrouvées de façon inattendue chez des patients présentant une HC sans goitre ou avec une hypoplasie de la thyroïde. Des mutations de DUOX2 ont également été retrouvées chez des patients ayant une HC avec une ectopie de la thyroïde. D’autres études sont cependant nécessaires afin d’expliquer l’implication de DUOX2 dans la migration de la thyroïde [ 29 ]. Ces résultats montrent néanmoins un possible chevauchement des gènes impliqués dans l’étiologie et la pathogénie entre HCDT et HCDH. Les premiers patients avec HC portant des mutations DUOX1 et de DUOX2 ont été rapportés, suggérant une cause digénique possible d’HC. [ 30 ].

De nouveaux gènes impliqués dans l’HC centrale

L’HC centrale (ou CeHC) peut être isolée ou se retrouver dans un contexte de déficience en hormone hypophysaire multiple/combiné (CPHD pour combined pituitary hormone deficiency ). Le nombre de CeHC d’origines génétiques probables, isolées ou syndromiques, a augmenté ces dernières années, en raison des progrès réalisés dans les analyses génétiques, comme cela a été le cas pour l’HC primaire.

La CeHC est fréquemment associée à une CPHD. Elle peut être liée à un ou plusieurs autres déficits en hormones hypophysaires. Certains patients qui sont atteints de CeHC présentent également des anomalies morphologiques de l’hypophyse ou de l’hypothalamus, ou d’autres anomalies neurologiques [ 31 , 32 ]. La CeHC isolée est principalement due à des mutations bialléliques du gène codant la TSH-β [ 33 , 34 ] et du gène codant son récepteur TRHR [ 35 ], ces dernières ne touchant que peu de familles. Ces dernières années, de nouveaux gènes ont été identifiés chez les patients atteints de CeHC ( Tableau III ) .

IGSF1
Les mutations du gène codant le membre 1 de la superfamille des immunoglobulines (IGSF1) sont à l’origine d’un syndrome lié à l’X, dont une CeCH qui est de sévérité modérée. Les caractéristiques de cette atteinte sont une croissance testiculaire anormale conduisant à une augmentation anormale du volume des testicules (macroorchidie) à l’âge adulte, parfois un retard pubertaire, un niveau faible de prolactine, et, parfois, une carence réversible en hormone de croissance [ 36 ]. Certaines femmes porteuses de ces mutations peuvent avoir une fonction thyroïdienne altérée. IGSF1 est désormais considéré comme le gène le plus fréquemment impliqué dans les CeHC [ 37 ].
TBL1X
Les mutations du gène TBL1X sont la deuxième cause de CeHC liées à l’X. TBL1X ( transducin-like 1 ) est une protéine participant au complexe corépresseur du récepteur des hormones thyroïdiennes SMRT ( silencing mediator for retinoid and thyroid hormone receptors ) / NcoR ( nuclear receptor corepressor ). Elle est exprimée chez l’homme aux niveaux hypothalamique (noyau paraventriculaire) et hypophysaire. Chez la souris, les animaux transgéniques dont le gène codant NcoR a été invalidé, présentent un déficit thyréotrope. La perte auditive est souvent une caractéristique clinique associée chez l’homme [ 38 ].
IRS4
Récemment, des mutations du gène IRS4 ont été identifiées chez des patients atteints de CeHC liées à l’X, dans cinq familles. Les familles de substrats de récepteur de l’insuline (IRS) agissent comme des interfaces entre les récepteurs tyrosine kinases, dont les récepteurs de l’insuline, la leptine et IGF-1 ( insulin-like growth factor 1 ), et plusieurs voies de signalisation. IRS4 est impliqué dans la signalisation de la leptine, une hormone digestive qui régule les réserves de l’organisme. Un mécanisme proposé pour ce type de CeHC pourrait donc avoir pour origine la signalisation induite par la leptine [ 39 ].
PCSK1
Le déficit en PC1/3 ( proproteinconvertase 1/3 ) causé par des mutations du gène PCSK1 , selon un mode de transmission récessif, entraîne une hyperphagie, une obésité précoce, un hypogonadisme hypogonadotrope, une CeHC et un hypocortisolisme [ 40 ]. Certains patients présentent également une diarrhée chronique, une malabsorption et un diabète insipide. Vingt-six patients ayant un déficit en PC1/3, dont 56 % présentaient une CeHC, ont été décrits.
RNPC3
Des variants bialléliques du gène RNPC3 ( RNA-binding region [RNP1, RRM]-containing 3 ) ont été identifiés dans deux familles dont les enfants présentaient un déficit en hormone de croissance, une CeHC, une cataracte congénitale, une déficience intellectuelle et un retard pubertaire [ 41 ]. Ces cas mettent en évidence une association entre variants bialléliques de RNPC3 et le retard de croissance postnatal sévère dû à un déficit en hormone de croissance. RNPC3 code une protéine (U11/U12-65K) liant les petits ARN nucléaires, un composant du spliceosome mineur dont les altérations entraîneraient un défaut de développement de l’hypophyse.
Les modes de transmission

La pathogénie des HC est en grande partie inconnue. Elle dépend en effet de facteurs individuels (génétiques) mais aussi de facteurs environnementaux. Bien que l’HC soit typiquement identifiée comme une maladie sporadique, plusieurs études réalisées chez l’homme et dans des modèles expérimentaux montrent l’origine génétique de la maladie. En faveur de cette origine génétique, une plus grande fréquence d’anomalies thyroïdiennes développementales a été observée chez les parents du premier degré d’individus atteints d’HC [ 42 ]. L’incidence de l’HC dans les familles consanguines et dans certains groupes ethniques est également en faveur de cette origine génétique [ 43 ]. L’HC est également associée à un risque plus élevé d’avoir d’autres anomalies liées à des atteintes congénitales (20 fois supérieur) [ 44 ] et plusieurs syndromes ont été associés à des anomalies thyroïdiennes, comme le syndrome d’Alagille, le syndrome de Di George, le syndrome de Williams-Beuren, le syndrome de Kabuki et le syndrome génito-patellaire (voir plus haut).

L’HCDT, a toujours été considérée comme une maladie monogénique, avec un mode de transmission autosomique dominant, due à des variants rares. La proportion de cas familiaux d’HCDT est estimée à 2 %, ce qui suggère l’implication de facteurs génétiques [ 45 ]. Mais moins de 5 % des patients atteints d’HCDT sont porteurs d’une mutation dans l’un des dix gènes déterminés comme causaux ou prédisposants ( NKX2-1, FOXE1, PAX8, NKX2-5, TSHR, JAG1, NTN1, GLIS3, BOREALIN, TUBB1) . Ces patients sont des cas sporadiques ou familiaux, avec une pénétrance incomplète pour certains gènes [ 18 ].

Dans une cohorte comptant 177 patients atteints d’HC, une origine oligogénique des cas sporadiques d’HC a été envisagée [ 46 ]. Ce modèle oligogénique pourrait expliquer l’expressivité et la pénétrance variables des défauts génétiques qui ont été rapportés dans plusieurs cas familiaux d’hypothyroïdie. Il correspond au modèle animal dans lequel l’HC aurait, en fait, une origine multifactorielle [ 47 ]. Outre ces formes monogéniques rares, l’HC pourrait survenir, plus fréquemment, dans des cas sporadiques comme une maladie multifactorielle ayant des prédispositions génétiques. Un modèle génétique plus complexe des HCDT est ainsi proposé, impliquant différents variants génétiques qui sont plus ou moins rares [ 48 ]. Le caractère polymorphe des polyalanines du gène FOXE1 ( forkhead box E1 ) a suscité un grand intérêt comme facteur de susceptibilité. La relation entre la longueur du polyalanine de FOXE1 et le type de DT suggère une implication de cette caractéristique comme facteur de susceptibilité aux DT [ 49 ].

Le taux de discordance élevé (92 %) entre jumeaux monozygotes et la différence de prévalence des HCDT selon le sexe plus élevée chez les femmes, sont deux arguments contre une transmission mendélienne classique de la maladie [ 50 ]. Des mécanismes somatiques pourraient être impliqués : des mutations somatiques post-zygotiques précoces ; des mutations ou épimutations spécifiques au tissu ; ou une expression monoallélique autosomique tissu-spécifique des gènes impliqués dans la thyroïde [ 51 - 54 ]. Cependant, à ce jour, aucune preuve de l’existence de tels mécanismes n’a été établie.

Conclusion

L’origine des hypothyroïdies congénitales (HC) n’est pas encore bien définie. Ces dernières années ont révélé la complexité de la maladie avec la description de nouveaux modèles, comme l’oligogénisme, l’intervention de l’épigénétique, et, probablement aussi, l’implication de facteurs extrinsèques, comme l’environnement.

Liens d’intérêt

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

 
Remerciements

AS a reçu la bourse de recherche de l’European Society for Pediatric Endocrinology (ESPE). AC, DK et MP ont reçu les financements de Sandoz SAS, et Merck Serono France, de la Société française d’endocrinologie et diabétologie pédiatrique (SFEDP) et de l’Agence nationale de la recherche (ANR).

 
Footnotes
1 ou diverticule.
2 ou co-transporteur d’ions.
3 Maladie génétique neurologique qui se caractérise par l’apparition précoce de mouvements involontaires reproduisant, selon un axe de symétrie droite-gauche, les mouvements effectués du côté opposé de façon volontaire.
4 Une mutation de novo , ou néomutation, peut se produire dans une cellule sexuelle d’un des deux parents. Si cette mutation est à l’origine d’un allèle pathologique dominant, bien qu’aucun des parents ne soit atteint, un ou plusieurs de leurs enfants peuvent être malades et transmettre la mutation à leur descendance.
5 Caractérisé par une dysgénésie thyroïdienne (le plus souvent une athyréose), une fente palatine, des cheveux en épis/ébouriffés et une petite mâchoire, avec ou sans atrésie choanale et une épiglotte bifide.
6 Associant hypothyroïdie congénitale, syndrome de détresse respiratoire du nourrisson et chorée familiale bénigne.
7 Caractérisé par des malformations cardiaques et palatines, une dysmorphie faciale, un retard du développement et une immunodéficience.
8 Associant imperforation anale, oreilles dysplasiques souvent associées à une surdité neurosensorielle et/ou de conduction, et à une malformation des pouces.
9 Caractérisé par une insuffisance pancréatique exocrine et une aplasie/hypoplasie des ailes du nez, accompagnées d’un ensemble d’autres anomalies.
10 Caractérisé par une apparence faciale, des anomalies cardiaques, des anomalies cognitives et de développement et des anomalies du tissu conjonctif.
11 Associé à des anomalies/troubles congénitaux multiples du neurodéveloppement.
12 Syndrome de malformations congénitales multiples caractérisé par une blépharophimose, une ptose, une hypoplasie dentaire, une diminution de l’audition et un déficit intellectuel.
13 Associant macrothrombocytopénie, retard intellectuel et retard de croissance, et traits faciaux dysmorphiques.
14 La E-cadhérine participe aux jonctions intercellulaires des cellules épithéliales, dont les thyrocytes. La E-cadhérine se lie à p120ctn qui la stabilise à la membrane.
15 Ce test repose sur la mesure de la décroissance de l’activité thyroïdienne après administration au patient de perchlorate de potassium ou de sodium. L’ion perchlorate utilise le même transporteur que l’ion iodure pour entrer dans le thyrocyte. En entrant dans le thyrocyte, le perchlorate chasse de la cellule l’iodure intracellulaire non fixé/organifié. Lorsqu’il existe un défaut, l’administration de perchlorate entraîne un relargage massif des iodures, une diminution de l’iode radioactif intracellulaire, et donc de son taux de fixation par la thyroïde. Chez un individu sain, plus de 90 % de l’iode radioactif est immédiatement organifié dans les follicules thyroïdiens et donc lié à la TG : le test au perchlorate est alors négatif. En revanche, chez les patients ayant des défauts d’organification d’iode, 10 à 90 % de l’iode radioactif ne sont pas organifiés. Ce dernier ressort immédiatement dans le sang, le test au perchlorate est alors dit positif.
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