En raison de sa fonction homéostatique, de nombreuses recherches ont été réalisées pour déterminer l’impact de l’autophagie sur la survenue et le développement de cancers, mais cet impact reste difficile à évaluer dans ce contexte et semble très dépendant de l’environnement tumoral étudié. Plusieurs études s’accordent néanmoins pour définir l’autophagie comme un mécanisme suppresseur de tumeur dans les cellules saines, empêchant la survenue de cellules précancéreuses capables de devenir des tumeurs malignes [ 3 ]. En limitant la présence de mitochondries endommagées (ou d’autres organites défectueux), l’autophagie limite en effet l’apparition d’espèces réactives de l’oxygène pouvant causer des dommages à l’ADN cellulaire et entraîner la transformation des cellules saines en cellules cancéreuses. De nombreux patients souffrant de cancer présentent d’ailleurs des mutations de certains gènes impliqués dans l’autophagie. Le premier gène à avoir été considéré comme un gène suppresseur de tumeur est celui codant la bécline-1, dont la déplétion par mutation mono-allélique est observée dans de nombreuses tumeurs [ 4 ]. Depuis, l’altération de l’expression d’autres gènes ( Bif-1 [ Bax-interacting factor 1 ] ou UVRAG [ UV radiation resistance- associated gene ]) favorisant la mise en place de tumeurs a été observée dans les cellules tumorales. Des études réalisées in vitro ou dans des modèles murins ont également montré que l’inhibition du processus autophagique favorise la survenue de cancer, notamment de tumeurs solides, ce type de tumorigenèse étant associé à une production excessive d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules [ 5 ].

Bien que l’autophagie puisse limiter la survenue de cancers, elle semble avoir un rôle opposé lorsque que la tumeur est établie, une forte activité autophagique des cellules cancéreuses pouvant être de mauvais pronostic. L’autophagie favorise en effet la survie des cellules tumorales en condition de stress, notamment dans les tumeurs solides dont les cellules sont soumises à l’hypoxie ou à un manque de nutriments, surtout lorsque la tumeur devient volumineuse, la néo-vascularisation étant alors plus faible au centre de la tumeur [ 6 ]. Carence nutritive et hypoxie induisent une forte réponse autophagique, ce qui permet la dégradation de composants cellulaires non essentiels afin de fournir les précurseurs métaboliques indispensables à la survie et à la prolifération des cellules cancéreuses. L’autophagie favorise également le développement de métastases en permettant à la cellule tumorale de résister au signal de mort cellulaire induit par sa perte d’adhérence à la matrice extracellulaire (anoikis), mais également en favorisant le maintien des cellules dans leur nouvelle niche, où se développera une tumeur secondaire [ 7 ].

L’autophagie a également un rôle important dans la résistance des cellules tumorales aux traitements anti-cancéreux conventionnels, tels que la chimiothérapie et la radiothérapie [ 8 ]. Certaines approches thérapeutiques consistent ainsi à combiner la chimiothérapie ou la radiothérapie et un inhibiteur de l’autophagie afin d’améliorer l’efficacité de ces traitements, avec des premiers résultats prometteurs [ 9 , 10 ].

D’autres mécanismes expliquent le rôle protecteur de l’autophagie dans les tumeurs : le maintien des cellules souches cancéreuses, des cellules impliquées dans la résistance aux thérapies anti-cancéreuses, le développement de métastases, et la récurrence des cancers [ 11 ] ; l’échappement des cellules tumorales à la lyse par les cellules immunitaires (par les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK [ natural killer ]), en induisant, dans les cellules cancéreuses, la dégradation des granzymes, des protéases que ces cellules de l’immunité produisent afin de les détruire [ 12 ].

De nombreux facteurs peuvent stimuler le processus d’autophagie : la carence en nutriments ou en énergie, les stress du réticulum endoplasmique ou le stress oxydant, certaines cytokines, mais aussi l’infection par des microorganismes pathogènes. En effet, pour les virus par exemple, on sait aujourd’hui que de très nombreuses étapes de leur cycle réplicatif modulent l’activité autophagique de la cellule qu’ils infectent [ 13 ]. Leur simple reconnaissance par leur récepteur d’entrée peut être suffisante pour induire la formation d’autophagosomes. C’est notamment le cas pour le virus de la rougeole qui se lie à CD46 ² [ 14 ]. La reconnaissance des virus par les récepteurs de l’immunité innée peut également être à l’origine d’une stimulation de l’autophagie. Les récepteurs Toll-like (TLR), qui reconnaissent de nombreux composants protéiques ou nucléiques exprimés par les microorganismes pathogènes, ou les récepteurs RIG-I ( retinoic acid-inducible gene-I ) -like (RLR), qui reconnaissent l’ADN double brin cytosolique, sont ainsi à l’origine de la formation d’autophagosomes dans les cellules infectées [ 15 ]. Les virus peuvent également moduler la réponse autophagique des cellules qu’ils infectent par des mécanismes indirects. Les stress résultant de leur réplication (stress du réticulum endoplasmique ou stress oxydant) ou la production de cytokines pro-inflammatoires (interleukine[IL]-6, IL-1b, interféron[IFN]-g) ou anti-virales (IFN de type I), qui sont sécrétées en réponse à l’infection pour induire une réponse antivirale, sont autant de processus qui stimulent l’autophagie [ 16 ].

L’autophagie, en recyclant les composants cytosoliques défectueux, peut également capturer et dégrader des constituants viraux présents dans le cytoplasme : particules ou protéines virales, mais également composants de la cellule nécessaires à la réplication des génomes viraux. Ce mécanisme de dégradation spécifique, appelé virophagie, attribue à l’autophagie un rôle important dans l’immunité antivirale, notamment dans les cellules non immunitaires. La première description de la virophagie a été réalisée dans le cadre de l’infection par le virus Sindbis ³ : l’autophagie permet la dégradation d’une protéine de capside de ce virus, limitant ainsi sa propagation, donc la survenue de la maladie [ 17 ]. Ce mécanisme de dégradation spécifique a ensuite été décrit pour des infections par d’autres virus, notamment le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) [ 18 ].

L’autophagie peut également servir de relai pour la mise en place de réponses immunitaires antivirales efficaces, un rôle découvert dans le contexte de l’infection par le virus de la stomatite vésiculaire (VSV). L’autophagie favorise en effet le transport des antigènes viraux du cytosol vers des vésicules riches en TLR7, ce qui permet aux cellules infectées de reconnaître plus efficacement les virus et favorise la mise en place d’une réponse anti-virale adéquate [ 19 ]. L’autophagie participe également à la mise en place des réponses immunitaires adaptatives, notamment contre le virus Sindbis ou les Herpesvirus (dont le virus d’Epstein-Barr, EBV). Elle favorise la présentation des antigènes viraux en association avec les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de type II [ 20 ].

L’autophagie participe donc efficacement à la réponse antivirale. Néanmoins, la coévolution entre les virus et leurs cellules hôtes a permis à certains virus de développer des mécanismes permettant d’inhiber l’autophagie, voire de se servir des vésicules produites au cours du processus afin de favoriser leur réplication [ 21 ]. Certains virus empêchent le déclenchement de l’autophagie, ce qui leur permet de persister dans la cellule qu’ils ont infectée. De nombreuses protéines virales ciblent ainsi tout particulièrement la bécline-1, une protéine essentielle pour enclencher le mécanisme d’autophagie. C’est le cas notamment de HSV ( Herpes simplex virus ), KHSV ( Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus ), MHV ( mouse hepatitis virus ) ou HCMV ( human cytomegalovirus ). Certains virus (comme KHSV) peuvent également stimuler la voie de signalisation impliquant mTOR ( mammalian target of rapamycin ), un répresseur majeur de l’autophagie [ 22 ].

Une autre stratégie adoptée par les virus pour se protéger de la dégradation autophagique est le blocage de la fusion des autophagosomes avec les lysosomes. Cette stratégie a un double avantage pour les virus : non seulement elle les protège de la dégradation par les lysosomes, mais aussi elle leur fournit de très nombreuses vacuoles à double membrane, idéales pour leur réplication. Le premier virus pour lequel cette stratégie a été décrite est le virus de la poliomyélite [ 23 ]. Depuis, de nombreux virus se sont révélés capables de bloquer la phase de maturation de l’autophagie afin de bénéficier des vésicules à double membrane comme plateformes pour leur réplication.

Bien que le cancer soit une maladie multifactorielle, combinant des prédispositions génétiques et des facteurs environnementaux, il est désormais établi qu’environ 15 % des cancers chez l’homme ont pour origine une infection virale, en particulier par les virus EBV ( Epstein-Barr virus ), HBV ou HCV ( hepatitis B or C viruses ), HPV ( human papillomavirus ), HTLV-1 ( human T lymphotrophic virus of type 1 ), KHSV, ou MCPyV ( Merkel cell polyomavirus ) [ 24 ]. Bien que différents, aussi bien en termes de structure et de tropisme cellulaire que de cycle viral, ces virus sont tous à l’origine d’une infection chronique, un critère qui semble essentiel à leur pouvoir oncogénique.

Afin de se maintenir dans la cellule infectée, ces virus ont tous développé des mécanismes moléculaires pour stabiliser leur génome dans la cellule qui les héberge, empêcher sa mort, et échapper à la reconnaissance et à la lyse par les cellules immunitaires [ 24 ]. Des protéines impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire, telles que p53 et pRb (protéine du rétinoblastome), sont parmi les cibles communes des oncoprotéines codées par le génome de ces virus. La dérégulation induite par ces virus apporte aux cellules infectées une capacité de proliféreration, alors incontrôlée, qui facilite le développement de la tumeur. L’intégration du génome viral dans celui de la cellule hôte modifie également l’expression de gènes qui codent des protéines participant à la régulation de l’homéostasie cellulaire, ce qui peut contribuer à la transformation d’une cellule normale en une cellule cancéreuse. Les virus oncogéniques ont ainsi développé des stratégies permettant l’inhibition de la phase d’initiation de l’autophagie, favorisant à la fois leur persistance dans la cellule hôte, mais également la tumorigenèse des cellules infectées. Le virus HPV de type 16, par exemple, inhibe l’autophagie de différentes manières : ses protéines, telles que HPV16 E5, E6 et E7, activent le répresseur de l’autophagie mTOR, inhibent le déclenchement de l’autophagie, et empêchent la fusion des autophagosomes avec les lysosomes [ 25 ]. Chez l’homme, on a ainsi montré que l’infection de cellules tumorales par HPV (notamment chez des patients atteints de cancer anal) diminuait leur activité autophagique ; dans des modèles murins, l’inhibition de l’autophagie induite par le virus augmente la survenue de tumeurs [ 26 ].

Les virus HBV et HCV, à l’origine du cancer du foie, ont également développé des mécanismes inhibant le processus d’autophagie, notamment la phase de dégradation, ce qui favorise leur réplication [ 27 ]. Chez des patients atteints d’un cancer hépatique, cette inhibition de l’autophagie dans les cellules tumorales infectées par HBV permet, entre autres, d’augmenter le niveau d’expression de miR-224, un micro-ARN qui favorise le développement du cancer. De même, la protéine non structurale NS4B du virus HCV inhibe la phase terminale du processus autophagique. Ceci conduit à l’accumulation de la protéine autophagique p62, ce qui stimule la voie dépendant du facteur de transcription Nrf2 ( nuclear factor [erythroid-derived 2]-like 2 ) et favorise la tumorigenèse des cellules hépatiques infectées par le virus.

Le cycle des virus KHSV et EBV se décompose en deux phases : une phase de latence et une phase lytique. Leurs propriétés oncogéniques sont liées à la phase de latence, caractérisée par une diminution importante de l’activité autophagique de la cellule infectée. KHSV inhibe le processus en ciblant différentes molécules régulatrices et modulatrices de la cascade autophagique. La subversion de l’autophagie induite par le virus perturbe la sénescence cellulaire, ce qui favorise la prolifération des cellules infectées, deux conditions qui participent à la tumorigenèse cellulaire [ 28 ]. Néanmoins, le possible lien entre inhibition de l’autophagie et oncogenèse des cellules infectées reste à démontrer. Le virus EBV inhibe l’autophagie en activant le répresseur mTOR [ 29 ]. Cette perturbation est ainsi à l’origine d’une accumulation de p62 dans le noyau cellulaire, avec pour conséquences, un stress oxydant et une efficacité réduite de la réponse aux dommages de l’ADN, deux facteurs pouvant favoriser l’oncogenèse. Le virus HTLV-1, par l’action de sa protéine Tax-1, et le virus MCPyV réduisent, quant à eux, l’activité autophagique dans les cellules infectées en stimulant l’expression de plusieurs micro-ARN, favorisant l’apparition de cellules pré-cancéreuses [ 30 ].

Certains virus sont à l’origine d’une régression tumorale. Ces virus, dits oncolytiques, ont été testés pour le traitement de certains cancers, notamment dans les cas de résistance acquise aux traitements conventionnels. Ces virus induisent une réponse anti-cancéreuse durable au cours du temps, car en plus d’infecter préférentiellement les cellules tumorales et de les lyser, ils provoquent la libération de molécules capables de stimuler la réponse immunitaire anti-tumorale [ 31 ]. Cette approche thérapeutique est particulièrement intéressante pour le traitement des tumeurs dites « froides », qui sont peu infiltrées par des cellules immunitaires [ 57 ] ( → ).

(→) Voir la Synthèse de J. Pol et al ., m/s n° 2, février 2013, page 165

De nombreux virus favorisent la survie des cellules qu’ils infectent en inhibant, notamment, l’apoptose ou d’autres voies de mort cellulaire programmée. Même si différents mécanismes peuvent être impliqués, l’autophagie semble jouer un rôle important. L’induction de l’autophagie dans les cellules infectées limite, par exemple, leur apoptose en réprimant l’expression des protéines pro-apoptotiques via la séquestration ou la dégradation des mitochondries, un processus notamment décrit dans le cas de cellules tumorales infectées. Dans des tumeurs pulmonaires, l’infection par le virus NDV induit en effet un mécanisme d’autophagie qui séquestre le cytochrome c (un facteur pro-apoptotique sécrété par les mitochondries) et empêche ainsi la mort des cellules tumorales [ 44 ]. Dans des cancers du cerveau, l’infection par le virus HTLV-1 induit une autophagie protectrice capable d’inhiber la mort cellulaire apoptotique induite par les récepteurs de mort, comme FAS-L (le ligand de la protéine Fas) et TRAIL ( tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing ligand ) [ 45 ]. Plus récemment, il a été montré que l’induction d’une autophagie par le virus HBV favorisait la survie des cellules infectées et le développement du cancer du foie [ 46 ].

L’autophagie induite par une infection virale peut protéger les cellules cancéreuses non seulement de la mort cellulaire, mais également de l’effet de stress environnementaux ou d’attaques par le système immunitaire. En plus de limiter l’apoptose, la séquestration/dégradation sélective des mitochondries via l’autophagie permet de diminuer les réponses aux stress et la réponse immunitaire en limitant notamment la production d’espèces réactives de l’oxygène et la formation du complexe de l’inflammasome responsable de la production de cytokines pro-inflammatoires. L’autophagie induite par les virus peut également diminuer la production de cytokines en dégradant directement des facteurs cellulaires impliqués dans la réponse inflammatoire. L’infection par le virus HPV16 dans les cancers oro-pharyngés en fournit un exemple. En effet, dans les cellules tumorales infectées, l’autophagie induite par ce virus favorise la dégradation de STING (stimulator of interferon genes ), un senseur cellulaire impliqué dans la production de cytokines inflammatoires en réponse aux virus [ 47 ]. La voie NF-kB ( nuclear factor- k B) est également une cible de l’autophagie, avec pour conséquence, la perturbation de la réponse des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral [ 48 ].

Les cellules cancéreuses sont également protégées de l’action des cellules immunitaires cytotoxiques par l’induction de l’autophagie, qui dans des conditions d’hypoxie, permet la capture et la dégradation des granzymes B produits par les lymphocytes T cytotoxiques et les cellules NK ( natural killer ) [ 49 ].

De même, dans les cancers du poumon, le déficit en protéines autophagiques réduit la phosphorylation de STAT3, un facteur de transcription important pour la résistance des tumeurs à la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques [ 50 ]. Étant donné que de nombreux virus induisent l’activation de STAT3 dans les cellules infectées afin de favoriser la survie des tumeurs, il serait intéressant d’analyser le rôle de l’autophagie dans ce contexte.

Une autre stratégie favorisant l’échappement des cellules infectées par un virus à la lyse par les lymphocytes T cytotoxiques repose sur la réduction de l’expression des molécules du complexe majeur d’histocompatibilité de classe I (CMH-I) par les cellules infectées (par le virus VIH, le virus de la grippe ou le virus de la varicelle) ou par les cellules tumorales. Le rôle de l’autophagie dans ce processus n’est cependant pas clairement établi, bien qu’elle favorise l’endocytose des molécules du CMH-I et leur dégradation, et que son inhibition conduise à une présentation antigénique accrue, à la mise en place d’une réponse immunitaire plus importante et à une croissance tumorale fortement diminuée dans un modèle de cancer du pancréas [ 51 ].

Les infections virales favorisent également l’angiogenèse, une étape majeure pour le développement des tumeurs, la dissémination des cellules tumorales dans l’organisme et le développement de métastases. Ce processus repose sur la production accrue de facteurs angiogéniques, comme le VEGF ( vascular endothelial growth factor ), et de facteurs chimio-attractants. Le virus HCV, en stimulant la production de CCL20 ( C-C motif chemokine ligand 20 ), favorise la migration et l’invasion de cellules endothéliales dans la tumeur [ 52 ]. Les virus EBV, HPV, HSV2, HBV ou HCMV stimulent également l’angiogenèse et la formation de métastases de différents cancers. Comme l’infection virale, l’autophagie est un acteur important de la formation de métastases : elle favorise la survie des cellules tumorales lors de la transition épithélio-mésenchymateuse, ainsi que leur migration. Bien que le lien entre virus et induction autophagique dans le cadre du développement de métastases ne soit pas encore établi, une étude récente montre que, dans le cancer hépatique, l’infection par le virus HBV, via l’induction d’une autophagie, favorise l’expression du TGF-β ( transforming growth factor β) et du lncRNA-ATB ( long noncoding RNA activated by TGF- β), deux molécules impliquées dans la migration et l’invasion des cellules tumorales [ 53 ].

Les infections virales des cellules cancéreuses ont été associées à leur résistance à différents traitements anti-cancéreux, en inhibant l’apoptose induite par ces traitements, comme c’est le cas par exemple du virus EBV pour la chimiothérapie [ 54 ], ou des virus HPV16 et EBV pour la radiothérapie [ 55 ]. L’infection par le virus EBV, en activant la voie Akt (ou protéine kinase B), conduit également à une résistance des lymphocytes B au rituximab, un anticorps monoclonal dirigé contre ces cellules et qui induit leur lyse [ 56 ]. L’implication de l’autophagie dans les mécanismes de la résistance aux traitements anti-cancéreux associée aux infections virales reste cependant à déterminer. Notons néanmoins qu’autophagie et infection virale ont des effets similaires sur la résistance aux traitements, l’un modulant l’autre et tous deux inhibant principalement l’apoptose.