La nosographie des maladies neuromusculaires héréditaires est rendue complexe du fait d’une grande hétérogénéité et de nombreux recouvrements tant au niveau phénotypique que génotypique. Qui plus est, la distribution de ces pathologies est souvent inégale dans les différentes populations du globe. Cette classification évolue de manière permanente et est concomitante d’un développement sans précédent de thérapies innovantes ciblées et d’un repositionnement de certaines molécules.

Les pays du Maghreb se caractérisent par un patrimoine génétique en grande partie commun mais aussi par une grande diversité socio-culturelle. Des mutations fondatrices propres à l’Afrique du Nord ont d’ailleurs été rapportées dans de nombreuses myopathies ou neuropathies autosomiques récessives. L’Algérie, à l’instar de beaucoup de pays émergents, rencontre énormément de difficultés pour confirmer en biologie moléculaire le diagnostic de nombreuses maladies neuromusculaires héréditaires, y compris les plus communes. Ceci est d’autant plus frustrant qu’un nombre grandissant de professionnels de santé algériens s’intéresse à ce groupe de maladies longtemps considérées, désormais à tort, comme incurables. C’est dans ce contexte que les collaborations entre équipes algériennes et françaises impliquées en myologie se sont renforcées ces dernières années, avec le soutien de l’AFM-Téléthon, de Filnemus (la filière française neuromusculaire) mais aussi de l’industrie pharmaceutique implantée en Algérie.

Le concept de travail en réseau reste plus que d’actualité dans le domaine des maladies rares comme l’illustre l’observation familiale qui suit. Cette dernière est le résultat d’une fructueuse mise en relation d’experts entre trois pays : l’Algérie, la France et l’Australie.

Après avoir analysé les phénotypes des trois personnes atteintes, les cliniciens des deux côtés de la Méditerranée ont retenu l’hypothèse d’un tableau de déficit musculaire des ceintures, sans élévation des CPK, avec un début relativement précoce, une hérédité vraisemblablement autosomique récessive, un trouble de la jonction neuromusculaire (chez le cas index), et une fatigabilité marquée. C’est finalement l’étude conduite à Perth, en Australie, sur un panel beaucoup plus étendu de gènes neuromusculaires, qui a permis de sortir de l’impasse diagnostique dans laquelle se trouvait cette famille. Le laboratoire a en effet identifié une mutation homozygote non-sens, c.63dupC p.(Arg22Glnfs 88), dans le gène TOR1AIP1. La co-ségrégation du variant avec la maladie a été confirmée par la technique Sanger chez tous les patients atteints et un membre sain de la famille. Au vu de ces résultats, le cas index a été mise sous traitement anti-cholinestérasique (60 mg de pyridostigmine trois fois par jour) avec un bénéfice substantiel sur la fatigabilité et la durée de la station debout.

Le gène TOR1AIP1 a été associé à plusieurs phénotypes neuromusculaires mais aussi cardiaques et multisystémiques, certains d’entre eux étant très invalidants [1-4]. Ce gène a été rapporté comme causal dans la dystrophie musculaire des ceintures de type 2Y (LGMD 2Y) de 2014 jusqu’en 2018 [1], date à laquelle la révision de la nomenclature internationale des LGMD est intervenue [5]. Ceci s’explique par la plus grande stringence de la nouvelle nomenclature des LGMD, notamment pour ce qui concerne le nombre de familles minimal nécessaire, le type de lésions histologiques et les taux des CPK.

Cette co-existence de signes et symptômes évoquant à la fois un déficit des ceintures et une myasthénie congénitale n’est pas nouvelle. Popularisé notamment par E. Gardner-Medwin [6], le terme de limb-girdle myasthenia a longtemps fait florès bien que décrié par certains. Une telle association est particulièrement fréquente dans les SMC avec mutations dans les gènes DOK7, GFPT1 ou GMPBB [7], ce dernier étant considéré comme à l’origine d’une authentique LGMD (R19) même dans la nouvelle classification [5]. Le gène TOR1AIP1 (pour torsin A-interactingprotein 1) code LAP1, une protéine localisée dans la membrane nucléaire interne se liant aux lamines de type A et B. Cette protéine est impliquée dans la régulation de la torsine A ATPase (TOR1A; OMIM 605204) et existe sous trois isoformes : LAP1A, LAP1B et LAP1C. L’hétérogénéité phénotypique des TOR1AIP1(n)opathies pourrait être liée à la localisation des mutations qui touchent de façon variable les différentes isoformes. Une perte fonctionnelle affectant les deux isoformes de LAP1 provoque une envelopathie nucléaire de type multisystémique [3], tandis que les variants impactant uniquement LAP1B provoquent un phénotype exclusivement musculaire [1]. Pour autant, le rôle de LAP1 dans le dérèglement de la jonction neuromusculaire reste mal connu. Un modèle murin déficient en Lap1 a montré un élargissement et une fragmentation de la jonction neuromusculaire avec augmentation considérable des noyaux sous-synaptiques, le tout étant associé à un déficit musculaire avec fatigabilité et décrément à la stimulation nerveuse répétitive [8].

Cette observation illustre la nécessité de rechercher des mutations du gène TOR1AIP1 devant tout tableau associant des signes ou symptômes myasthéniques et un déficit des ceintures avec fatigabilité marquée. Il est impératif que ce gène, dont la découverte est relativement récente, soit dorénavant inclus dans les panels de gènes de SMC et mais aussi dans ceux des gènes de LGMD. La découverte d’un variant pathogène dans ce gène peut avoir des implications positives dans la prise en charge médicamenteuse du patient, comme illustré dans notre observation. De manière générale, ce travail est exemplaire de la nécessité de collaborations internationales très étendues lorsqu’il s’agit de réduire l’errance diagnostique chez certains malades. La myologie s’est depuis longtemps affranchie des frontières, fort heureusement.

Une partie de ces données ont déjà été publiées dans l’article cité en référence [9].

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.