© Valérie Allamand

Les peptides natriurétiques (PN) sont des hormones cardiaques connues depuis les années 1980 pour réguler la balance hydro-sodée et la volémie chez les mammifères. Cette famille regroupe plusieurs membres dont l’atrial-NP (ANP) et le B-type NP (BNP), sécrétés respectivement par l’oreillette droite et les ventricules, en réponse à une augmentation de la pression veineuse centrale et de la volémie. Les PN ciblent un récepteur biologiquement actif de type A couplé à une activité guanylyl-cyclase intrinsèque (GC-A) qui augmente la production intracellulaire de GMPc [ 1 ]. C’est en 2000 que des travaux conduits dans notre laboratoire ont mis en évidence un rôle métabolique des PN jusqu’alors insoupçonné [ 2 ]. Il apparaît de plus en plus évident que les PN exercent, hors de la sphère cardiovasculaire, de nombreux effets biologiques dans différents tissus cibles incluant les tissus adipeux, le muscle squelettique, le foie et le pancréas [ 3 ]. Plusieurs études épidémiologiques ont mis en évidence une association entre les niveaux circulants de PN, l’obésité et le diabète de type 2 [ 4 ]. Les niveaux circulants de PN diminuent graduellement avec l’augmentation de l’indice de masse corporelle et prédisent le risque de diabète de type 2 [ 5 ]. Plusieurs polymorphismes de l’ANP et du BNP, du récepteur biologiquement actif GC-A et du récepteur de clairance (NPRC) sont associés à l’obésité abdominale, à l’hypertension artérielle et au diabète de type 2.

Des expériences menées sur des modèles animaux suggèrent que les PN et la signalisation GMPc pourraient stimuler le métabolisme énergétique et protéger des souris en régime hyperlipidique d’une prise excessive de masse grasse et de ses effets délétères sur la tolérance au glucose. Ainsi, des souris transgéniques ayant un niveau circulant élevé de BNP (BNP-Tg) ont, par rapport aux souris contrôles, une prise de poids atténuée lorsqu’elles sont nourries avec un régime enrichi en lipides [ 6 ]. Ceci pourrait s’expliquer notamment par une augmentation de la consommation d’oxygène et de l’oxydation lipidique au niveau de l’organisme entier. De plus, des souris surexprimant globalement la protéine kinase GMPc-dépendante PGK-I (PGK-Tg) sont plus minces en régime standard et résistent à la prise de poids induite par un régime gras par rapport aux souris sauvages. A l’inverse, des souris partiellement invalidées pour le récepteur biologiquement actif GC-A (GC-A ^+/- ), deviennent plus susceptibles à l’obésité et intolérantes au glucose [ 6 ]. Ces souris ont une prise de poids et une glycémie augmentées lors d’un régime hyperlipidique. Par ailleurs, nous avons relevé qu’un traitement d’une durée de quatre semaines de souris rendues obèses par un régime hyperlipidique avec du BNP, améliorait la tolérance au glucose des animaux, diminuait le contenu lipidique intramyocellulaire et augmentait l’oxydation des lipides dans le muscle squelettique [ 7 ]. Les effets protecteurs des PN contre l’obésité et ses complications métaboliques pourraient être liés à une amélioration de l’utilisation des lipides et du métabolisme oxydatif dans le muscle squelettique.

Nous avons pu montrer qu’un exercice physique aigu augmente les niveaux circulants d’ANP de manière intensité d’exercice-dépendante, tandis que le BNP varie très peu [ 8 ]. Dans une étude clinique interventionnelle, nous avons observé une augmentation de l’expression du GC-A musculaire conjointement à une amélioration globale de la capacité oxydative musculaire chez des sujets obèses après huit semaines d’entraînement en endurance [ 9 ]. Nous avons ensuite montré qu’une activation de la voie PN/GMPc dans des cultures primaires de myotubes humains pouvait induire l’expression de peroxisome proliferator activated-receptor- γ (PPAR) co-activator -1α (PGC1α), un co-activateur transcriptionnel majeur de la biogenèse mitochondriale (Figure 1). Le mécanisme semble impliquer une régulation transcriptionnelle de PGC1α par le GMPc via le facteur de transcription ATF-2 ( Activating Transcription Factor 2 ), tandis que l’expression de PPAR-δ, un facteur de transcription régulant le métabolisme oxydatif, ne semble pas affectée. L’induction de PGC1a par les PN se traduit par une activation de l’expression des gènes de la phosphorylation oxydative. Nous observons également une induction de l’expression de deux protéines impliquées dans la conductance aux protons, l’ adenine nucleotide translocase 1 (ANT1) et la protéine découplante 3 (UCP3), ainsi que des transporteurs aux acides gras, fatty acid binding protein-3 (FABP3) et CD36. Ces événements moléculaires se traduisent par une augmentation de la respiration mitochondriale maximale et découplée d’une part, et de l’oxydation des lipides d’autre part [ 9 ] ( Figure 1 ). Fait marquant, les PN miment in vitro les effets de l’entraînement en endurance in vivo qui s’accompagne chez les sujets d’une augmentation du métabolisme de repos indépendamment de la masse maigre et de la consommation maximale d’oxygène. Des résultats récents de notre équipe indiquent que des souris totalement déficientes ANP (ANP KO) ou partiellement déficientes pour le récepteur GC-A (GC-A ^+/- ) présentent une diminution des capacités d’endurance à l’exercice, une diminution du nombre de fibres glycolytiques de type IIa et une dysfonction mitochondriale dans leurs muscles squelettiques (données non publiées).

Figure 1. Mécanisme moléculaire du contrôle du métabolisme oxydatif musculaire par le peptide atrial natriurétique. AG : acides gras ; ATF-2 : Activating Transcription Factor 2 ; ANP : peptide atrial natriurétique ; GC-A : récepteur guanylyl cyclase-A ; OXPHOS : chaîne de phosphorylation oxidative ; PKG-I : protéine kinase GMPc-dépendante ; PGC1α : peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α.

Figure 1. Mécanisme moléculaire du contrôle du métabolisme oxydatif musculaire par le peptide atrial natriurétique. AG : acides gras ; ATF-2 : Activating Transcription Factor 2 ; ANP : peptide atrial natriurétique ; GC-A : récepteur guanylyl cyclase-A ; OXPHOS : chaîne de phosphorylation oxidative ; PKG-I : protéine kinase GMPc-dépendante ; PGC1α : peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator-1α.

Ces travaux démontrent un rôle physiologique majeur de l’ANP dans la régulation du métabolisme oxydatif musculaire. Ils soulignent également un dialogue endocrine insolite entre le cœur, les tissus adipeux et le muscle squelettique coordonné par les PN. Le cœur pourrait ainsi ajuster la disponibilité en acides gras à sa propre demande ainsi qu’à celle du muscle squelettique en activité au cours de l’exercice physique. Ce système permettrait également de coupler les adaptations physiologiques cardiaques à celles du muscle squelettique en réponse à l’exercice prolongé. Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives pour étudier les effets de l’ANP dans les maladies chroniques affectant les muscles squelettiques.

L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article.

Les travaux discutés dans cet article ont reçu le soutien de la Société Francophone du Diabète et de l’European Federation for the Study of Diabetes. Ils font également l’objet d’une communication orale lors des Journées de la Société Française de Myologie (congrès de Saint-Étienne, novembre 2021).