Malgré une augmentation constante de l’utilisation des contraceptifs au cours du demi-siècle passé, un grand nombre de couples ne trouvent pas de méthodes répondant à leurs souhaits et n’utilisent aucune contraception [ 1 ]. Les besoins non satisfaits en matière de planification familiale (comme l’écart entre le désir affirmé d’une femme de repousser une grossesse à plus tard ou de ne pas avoir d’enfant, et l’utilisation effective de la contraception) ont diminué dans la majorité des pays, mais le taux de fécondité demeure élevé dans certaines régions du globe. De fait, la population mondiale devrait atteindre 9,5 milliards d’individus en 2050 et 10,9 milliards en 2100, une augmentation fulgurante par rapport aux 7,7 milliards de sujets recensés aujourd’hui. Ces trois milliards supplémentaires d’individus devraient peupler principalement l’Afrique subsaharienne et l’Asie du sud [ 1 ]. Les effets de cet accroissement sur le climat, sur la société et sur les individus eux-mêmes, devraient être majeurs [ 2 ]. Cette augmentation considérable aura sans doute des conséquences inévitables sur le réchauffement climatique et les catastrophes naturelles qui leur sont liées, bien qu’indirectes. Les conséquences de la surnatalité sur l’environnement ont longtemps été ignorées par la communauté internationale des climatologues [ 3 ]. Pourtant, il est indéniable que la croissance de la population mondiale représente un facteur majeur des changements climatiques. Une utilisation plus efficace de la contraception aurait ainsi pour bénéfice de prévenir les grossesses non planifiées, freinant d’autant la croissance démographique mondiale.

Une large proportion de femmes mariées n’utilise pas de contraception, aussi bien dans les pays développés que dans les pays émergents, bien qu’elles ne souhaitent pas de grossesse et estiment avoir accompli leur projet parental. De nombreuses régions du monde ont un taux de natalité élevé, avec des conséquences inévitables sur la mortalité maternelle et infantile [ 4 ]. À l’échelle mondiale, chaque année, 44 % des grossesses, soit 99 millions, sont non programmées et aboutissent, dans plus de la moitié des cas, à un avortement. Si les interruptions volontaires de grossesse (IVG) sont réalisées dans de bonnes conditions sanitaires dans les pays où cette pratique est légale, le recours aux avortements clandestins dans les pays où elle est encore soumise à des sanctions pénales contribue à l’augmentation de la mortalité maternelle.

Selon les estimations de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) et le rapport, paru en 2008, des Objectifs du millénaire pour le développement (OMD) de l’Organisation des Nations Unies, 15,5 millions de femmes et 15,3 millions d’hommes, dans le monde, vivaient avec le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) en 2007. En Afrique subsaharienne, près de 60 % des adultes atteints par le VIH étaient des femmes [ 5 ]. En 2019, le nombre d’individus nouvellement contaminés par le virus était estimé à 1,7 million, trois fois plus que le plafond qui avait été envisagé par l’agenda 2030 du développement durable du Programme des Nations Unies pour le développement [ 6 ]. Sachant que d’autres infections sexuellement transmissibles (IST), comme les chlamydiae, dues à Chlamydia trachomatis , ou les gonorrhées, dues à Neisseria gonorrhoeae , favorisent l’infection par le VIH, il est important de développer des stratégies de prévention contre ces bactéries [ 7 ].

Il apparaît donc nécessaire d’améliorer les choix de contraceptions qu’il est possible d’offrir aux femmes, mais aussi aux hommes en âge de se reproduire, afin de répondre à leur demande selon les périodes de leur vie reproductive, mais aussi d’imaginer des combinaisons de principes actifs prévenant à la fois les grossesses non désirées et ces IST. La disponibilité d’une méthode associant les deux avantages combinés offrirait ainsi une option favorisée par les utilisatrices [ 8 ].

Le Population Council , une organisation non gouvernementale à but non lucratif, pionnier en matière de contraception de longue durée, a développé et organisé la distribution de méthodes de longue durée, comme les implants, les dispositifs intra-utérin (DIU) au cuivre, et le système intra-utérin au lévonorgestrel (LNG), désormais utilisées par des millions de femmes dans le monde [ 9 ]. Ces méthodes restent parmi les plus efficaces, car leur action ne dépend pas de l’observance quotidienne des utilisatrices, contrairement à la contraception hormonale orale. Les recherches actuelles et futures concernent des développements liés à l’amélioration des méthodes existantes, mais aussi la découverte de nouvelles techniques destinées à élargir le choix des couples selon leurs besoins [ 10 ].

Un anneau vaginal capable de délivrer au cours d’une année les principes actifs pendant 13 cycles consécutifs de 28 jours (chaque cycle de 21 jours d’utilisation suivis de 7 jours sans anneau), a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis [ 12 , 13 ]. Ce système vaginal, qui peut se conserver à température ambiante, contient de l’EE combiné à un progestatif non-androgénique, l’acétate de ségestérone (Nestorone®). L’absence de conditions de conservation au froid de cet anneau et la possibilité de l’utiliser pendant un an représentent des avantages importants pour les utilisatrices n’ayant pas un accès facile à des prescriptions médicales, ou dans les pays dans lesquels la chaîne du froid ne peut être assurée. Afin de réduire l’apparition d’accidents thrombotiques dus à ces dispositifs, la génération future d’anneaux contraceptifs devrait contenir de l’estradiol (E2) en remplacement de l’EE, plus susceptible de produire ces effets secondaires [ 14 , 15 ]. En effet, dans une population de femmes ménopausées, l’administration d’E2, par voie non orale, permet de minimiser le risque thrombotique [ 16 ], ce qui justifie le choix de l’E2 et la préférence des méthodes non orales de délivrance des stéroïdes, que ce soit en traitement substitutif de la ménopause ou dans les produits contraceptifs hormonaux.

La progestérone naturelle peut être utilisée dans des anneaux de type matriciel, mais l’efficacité de cette molécule n’a été démontrée que chez des femmes qui allaitaient [ 17 ]. Toutefois, cette étude a permis de montrer que cette méthode est sans toxicité pour l’enfant. La progestérone, faiblement dosée, est en effet rapidement assimilée et métabolisée par le nourrisson, mais le risque de grossesse augmente lorsque les tétées s’espacent. Ce type de contraception favorise ainsi la prolongation de la durée de l’allaitement, ce qui bénéficie au nourrisson.

Les progrès techniques faits dans la conception des anneaux vaginaux ont permis d’associer différentes molécules contraceptives et anti-infectieuses, telle l’association de la dapivirine, un inhibiteur de la transcriptase inverse du VIH, et du lévonorgestrel, développée en « pluri-prévention », sous contrôle de l’utilisatrice désireuse d’éviter à la fois une grossesse et une IST [ 18 ]. De nouveaux anneaux vaginaux, présentant de multiples canaux forés dans un support matriciel neutre, fait de silicone ou d’élastomère, contiennent, dans chacun des canaux, une substance active encapsulée séparément : un estrogène, un progestatif, deux antirétroviraux, avec la capacité de délivrer jusqu’à dix molécules différentes. Chaque canal, ou pore, est tapissé d’une membrane polymérique permettant la libération contrôlée de chacune des substances actives au travers d’un pertuis traversant la paroi neutre de l’anneau [ 19 ]. Cette nouvelle technique offre l’avantage de libérer différentes molécules sans créer d’interaction chimique directe entre elles. Elle permettrait ainsi de diminuer les incidences des grossesses non désirées et celles des IST, notamment l’infection par le VIH.

De nouveaux systèmes sont indiqués chez les femmes nullipares, et, pour celles ayant accouché, immédiatement lors du post-partum , afin d’éviter les grossesses trop rapprochées. Les nouveaux matériaux introduits ont pour objectifs d’être plus faciles d’utilisation et de diminuer les saignements menstruels, souvent accrus avec les DIU au cuivre. Les tiges d’insertion sont aussi adaptées pour faciliter le placement du dispositif.

L’utilisation de nitinol, un matériau malléable à mémoire de forme, permet par ailleurs une insertion plus facile et le déploiement aisé du système dans la cavité utérine. Mieux localisée, la quantité de cuivre délivrée est ainsi diminuée, sans altérer l’efficacité du système. Il est en effet possible de réduire la surface de cuivre nécessaire, en la positionnant à l’extrémité inférieure du dispositif. Veracept™ en est un exemple et le système Levocept™, qui libère du lévonorgestrel, est en cours d’études cliniques [ 20 ].

Plusieurs systèmes ont été ou sont en développement. Un système reposant sur l’insertion d’un fil porteur de petites « perles » de cuivre, qui reprend une forme sphérique lors de son insertion dans l’utérus, est commercialisé en France (Ballerine®) [ 21 ]. Une approche, qui consiste à intégrer le cuivre dans des nanoparticules, permet, quant à elle, d’éviter le pic de libération initial de cuivre lors de l’insertion du système [ 22 , 23 ]. Une autre méthode inclut un principe actif limitant les saignements dus à la réaction inflammatoire induite par le cuivre. C’est, par exemple, le cas du dispositif qui délivre de l’indométhacine [ 24 ]. Un autre système, qui comporte dans un DIU au cuivre un réservoir libérant un modulateur du récepteur de la progestérone, a permis de diminuer le nombre de jours de saignements menstruels, habituellement prolongés après insertion de DIU au cuivre, ainsi que leur abondance [ 25 ].

Les systèmes qui libèrent du lévonorgestrel gardent des atouts majeurs. L’une des difficultés de leur utilisation, liée au placement parfois difficile chez les jeunes femmes nullipares, a été résolue par la conception d’un modèle plus petit, plus facile à placer grâce à un inserteur de diamètre plus étroit. Le taux de libération de lévonorgestrel est estimé à 14 µg par jour dans le premier mois suivant l’insertion. Il sera en moyenne de 6 µg par jour pendant les trois années qui suivent l’insertion.

La contraception hormonale, associant progestatifs et androgènes, qui est étudiée depuis plus de 30 ans, a montré son efficacité, mais elle n’est toujours pas disponible. Pourtant, l’analyse des données publiées dans 30 études montre que 85 à 90 % des sujets utilisant ce type de contraception atteignent une azoospermie (définie par l’absence de spermatozoïdes) toujours réversible [ 38 ]. Des essais cliniques ont démontré leur efficacité et leur acceptabilité par les deux partenaires. Néanmoins, l’une des difficultés associées à cette approche est le délai d’installation de l’azoospermie. En effet, 4 à 8 semaines sont nécessaires avant d’atteindre une efficacité suffisante. Tous les essais cliniques testant ces méthodes s’assurent ainsi de l’azoospermie avant d’initier des essais d’efficacité au cours desquels les couples n’utiliseront que la méthode de contraception masculine pour la prévention d’une grossesse chez la femme. Ces contraintes expliquent la difficulté de tels essais cliniques et la complexité du processus réglementaire au cours duquel la revue des résultats se fonde non pas sur l’efficacité du produit à induire une azoospermie, mais sur l’indice de Pearl ² , calculé sur le nombre de grossesses pour 20 000 cycles d’utilisation chez les partenaires féminines.

Une étude multicentrique d’efficacité et de surveillance de la sécurité d’un gel transdermique délivrant de la nestorone (NES), un dérivé de la 19-nor-progestérone, et de la testostérone (T) est en cours, initiée par les NIH ( National Institutes of Health ) et le Population Council . Les doses efficaces ont été déterminées lors des essais de recherche de dose, utilisant les deux molécules séparément dans des gels différents [ 39 ]. L’acceptabilité de la méthode a aussi été démontrée [ 40 ]. Une nouvelle formulation a permis de combiner de fortes concentrations des deux stéroïdes (NES, 8 mg, pour une absorption de 800 µg ; et T, 62 mg) dans un volume de gel de 5 ml par dose. Cette dose quotidienne bloque les gonadotrophines et induit une azoospermie [ 41 ]. Le transfert du gel entre partenaires doit cependant être évité [ 42 ]. Les précautions requises pour éviter ce transfert sont bien acceptées par les couples inclus dans l’étude clinique et les résultats préliminaires sont fort encourageants tant en matière d’efficacité que de sécurité et d’acceptabilité.

Bien que les enquêtes d’opinion indiquent que 50 % des hommes interrogés [ 43 ] soient prêts à utiliser de nouveaux contraceptifs à condition qu’ils soient efficaces, réversibles et bien tolérés, les grandes industries pharmaceutiques ont déserté ce champ de recherches en raison, d’une part, des exigences réglementaires imprécises, et, d’autre part, d’un manque perçu de profitabilité quant à un retour sur investissement suffisant. Ainsi, seules les organisations de recherche à but non lucratif, gouvernementales ou non, académiques et philanthropiques, poursuivent des recherches dans ce domaine [ 44 ].

La recherche d’androgènes sélectifs, non métabolisés en 5-alpha dihydrotestostérone, a un intérêt médical du fait de leur absence de stimulation des cellules prostatiques et de leur efficacité sur la prévention de l’alopécie. Plusieurs études ont testé la 7α-méthyl-19-nortestosterone (MENT™) administrée sous forme d’acétate par des implants sous-cutanés libérant chacun 400 µg par jour d’acétate de MENT. Avec quatre implants (délivrant une dose totale de 1 600 µg/j) pendant un an, la suppression des gonadotrophines et de la spermatogenèse, suivie d’une réversibilité complète, a été observée chez 82 % des sujets volontaires [ 45 ]. De nouveaux prototypes d’implants devraient permettre d’augmenter la dose de MENT libérée par chacun afin d’en limiter le nombre nécessaire.

Le développement d’une pilule masculine, préférée par les hommes interrogés [ 43 ], est un défi car les androgènes oraux sont métabolisés très rapidement et souvent hépato-toxiques. Pourtant, le NICHD ( National Institute of Child Health and Human Development ) a relevé ce défi et étudie de nouveaux androgènes, le di-meth-androlone undécanoate (DMAU) et le 11β-méthyl-19-nortestostérone17β-dodécylcarbonate (11B-MNTDC), de structures similaires [ 44 ]. La sécurité des deux molécules a été démontrée après leur administration par voie orale, et l’espoir de voir apparaître une pilule pour l’homme renaît [ 46 , 47 ].

Les chercheurs étudiant la différenciation des cellules germinales, la maturation des spermatozoïdes ou les facteurs inhibant leur mobilité et leur fonction, en particulier la réaction acrosomiale de la tête des spermatozoïdes initiant leur fusion avec la membrane ovocytaire, ont identifié des cibles prometteuses pour la contraception masculine non hormonale [ 48 - 53 ]. Des banques moléculaires ont ensuite été utilisées afin de rechercher des structures capables de se lier à ces cibles et d’inhiber leur action.

La protéine testiculaire spécifique BRDT ( bromodomain testis-associated ), exprimée dans les spermatocytes et les spermatides, est essentielle à la spermatogenèse et une petite molécule, JQ1, inhibitrice de BRDT, a pu être identifiée dans les banques moléculaires [ 48 ]. JQ1 est en effet capable de traverser la barrière testiculaire et d’induire une inhibition de la spermatogenèse complète et réversible chez la souris mâle. Cette découverte fondamentale pourrait conduire, dans le futur, au développement d’un nouveau contraceptif masculin non hormonal, et d’autres inhibiteurs plus spécifiques sont en cours de synthèse.

Une autre cible d’intérêt, la protéine EPPIN ( epididymal peptidase inhibitor ) dont l’expression est limitée aux tissus de l’épididyme, peut être inactivée par une petite molécule, EP055, qui inhibe la motilité spermatique chez le primate [ 49 ].

Une étape majeure dans la compréhension des mécanismes de fusion entre le spermatozoïde et l’ovocyte a été franchie par la découverte des protéines impliquées dans l’interaction des deux cellules : Izumo1 exprimée à la surface du spermatozoïde et son récepteur, Juno, présent à la surface de l’ovocyte. Par leur interaction, ces deux protéines permettraient l’adhérence du spermatozoïde à l’ovocyte, initiant le mécanisme de fusion des gamètes. L’inhibition de ces protéines pourrait donc résulter en une contraception non hormonale prévenant le processus de fécondation [ 52 , 53 ].

À ce jour, les études portant sur ces cibles restent encore du domaine de la recherche fondamentale et expérimentale, et sont menées dans des modèles animaux. Les premiers essais cliniques chez l’homme pourraient ne commencer que dans la prochaine décennie.