Vignette (© Inserm/Universcience/CNDP/Picta productions-Véronique Kleiner).
L’apparition des stéroïdes sexuels remonte aux années 1940 pour le traitement hormonal de la ménopause et à 1960 pour la contraception hormonale. Le terme hormone, dérivé du grec « exciter » (Ormao), utilisé dans le sens « agir à distance », a été créé par le physiologiste anglais Ernest Henry Starling (1866-1927), père de la sécrétine, première hormone peptidique découverte en 1902, à l’occasion de l’une de ses Croonian Lectures du Royal College of Physicians , en juin 1905 [ 1 ].
Leur identification et leur développement ont connu de nombreux avatars, et de multiples erreurs, comme l’organothérapie de Charles Édouard Brown-Sequard (1817-1894), faisant appel à un traitement par un extrait testiculaire inactif, ou la ligature des canaux déférents (vasectomie) par Eugen Steinach (1861-1944), ou la greffe de testicule par Serge Voronoff (1866-1951) puis par John R. Brinkley (1885-1942), ou, enfin, la pseudothérapie cellulaire du chirurgien suisse Paul Niehans (1882-1971), tous des procédés inactifs ou dangereux.
L’origine du traitement hormonal de la ménopause, c’est-à-dire des symptômes qui s’installent chez la femme lorsque les ovaires cessent de fonctionner, à 50 ans en moyenne, réside dans l’isolement et l’identification de l’estradiol en 1933, hormone ovarienne essentielle, par le physiologiste américain Edgar Allen (1892-1943) et le biochimiste américain Edward A. Doisy (1893-1986), et de la progestérone par le biochimiste allemand Adolf Butenandt (1903-1995), en 1934, qui découvrit également la testostérone.
Après quelques essais effectués avec des extraits d’ovaires animaux par Iscovesco, c’est l’industrie pharmaceutique ( Ayerst ) qui initie le traitement avec un extrait d’urines de femmes enceintes (dénommé Emmenin®). En 1942, le gynécologue israélien d’origine allemande, Bernard Zondek, proposa d’utiliser un estrogène extrait d’urines de juments gravides : le Premarin, disponible aux États-Unis depuis cette date. Le livre du gynécologue de Brooklyn, Robert A. Wilson, « Feminine Forever », a dynamisé l’utilisation hormonale sur une grande échelle. Selon Wilson, l’absence de traitement hormonal est responsable d’un déclin rapide de la femme…
L’estradiol, notamment transdermique, n’a été proposé que plus tard, dans les années 1970. Le rôle de la progestérone, et son utilisation, n’ont été reconnus pour protéger l’utérus qu’à partir de 1975, après une publication retentissante dans le New England Journal of Medicine [ 2 , 3 ].
Aujourd’hui, seules les modalités d’administration ont changé pour utiliser les hormones naturelles par voie transdermique chez les femmes sans facteurs de risque cardiovasculaire ou de cancer du sein.
L’histoire des stéroïdes contraceptifs est plus complexe et a nécessité la juxtaposition de travaux chimiques sophistiqués pour découvrir les mécanismes essentiels de la vie reproductive, puis pour identifier les produits capables d’interférer avec le fonctionnement du cycle ovarien.
Un homme au destin exceptionnel domine toute cette recherche : Gregory Goodwin Pincus (1902-1967). Ce biologiste de l’université de Harvard, dont la famille est originaire d’une colonie juive de Russie, est né en 1903 aux États-Unis, à Woodbine dans le New Jersey où sa famille s’était installée. Toute sa vie, il a été impliqué dans les recherches portant sur les mécanismes de la reproduction. Il avait déjà découvert, en 1932, la fécondation in vitro chez la lapine, qu’il pensait alors être une fécondation par parthénogenèse 2 (appelée alors pincogenèse en référence à son nom), et qui allait faire progresser l’humanité, mais aussi le conduire à quitter cette grande université conservatrice. Il s’était donc installé dans la région de Boston, à la Worcester Foundation (Shrewsberry, Massachusetts) d’où il a pu orchestrer le développement de la contraception.
Pincus avait déjà compris, après les travaux de l’autrichien Ludwig Haberlandt (1885-1932) à Innsbruck, dans les années 1920, que la progestérone était l’hormone qui était capable de bloquer l’ovulation, alors appelée « infécondine », selon la terminologie d’Haberlandt. Ce postulat étant établi, il a fallu découvrir les hormones de synthèse capables de reproduire cet effet, et trouver le financement considérable nécessaire.
La rencontre de l’américaine Margaret Sanger (1879-1966), ancienne infirmière, et héroïne du contrôle de la fertilité chez la femme, à une époque où tout développement de cette recherche était interdit, lui a ouvert les portes du financement : cette dernière le présenta à la milliardaire et femme de science, Katharine Dexter McCormick (1875-1967), qui apporta les fonds nécessaires.
Les hormones, quant à elles, ont nécessité l’utilisation d’un précurseur, la diosgénine, présente dans l’igname mexicain « cabeza di negro » 3 . C’est le chimiste américain Russel Marker (1902-1995) qui se rendit au Mexique, dans des conditions rocambolesques, pour en rapporter les racines.
D’autres chimistes motivés et ingénieux, l’autrichien Carl Djerassi (1923-2015) et l’américain Franck Colton (1923-2003), ont permis le développement de progestatifs de synthèse capables d’inhiber l’ovulation, aboutissant à la synthèse de la noréthindrone et de la noréthistérone. Parallèlement, Carl Djerassi va pouvoir développer le Synalar®, premier glucocorticoïde de synthèse, qui a fait sa fortune et celle de la société mexicaine Syntex qu’il rejoindra en 1949.
Finalement, avec deux cliniciens américains courageux et remarquables, John Rock (1890-1984) et Celso-Ramón Garcia (1922-2004), les premiers essais se déroulent à Porto Rico avec le noréthynodrel. Très rapidement, il devint évident qu’un progestatif seul à forte dose était trop mal toléré, ce qui conduisit à l’adjonction d’un estrogène puissant, le mestranol, puis de l’éthinyl-estradiol.
La première pilule, dénommée Enovid, a été approuvée le 23 juin 1960 par la Food and Drug Administration (FDA) américaine. Très rapidement, cette méthode connaît un vif succès, mais va nécessiter des améliorations pour réduire, en particulier, le risque de phlébite en rapport avec la dose considérable d’estrogène oral qu’elle contient. Un audit sénatorial organisé par le sénateur Gaylord Nelson en 1970, va permettre ces modifications. La dose d’éthinyl-estradiol va devoir être réduite considérablement et la reconnaissance de phlébites, au Royaume-Uni en 1995, associées à la prise de certaines pilules dites de troisième génération, va conduire à la découverte de facteurs de risque thrombo-embolique : une mutation du facteur V, dite Leiden, et/ou la mutation G>A en position 20 210 du gène codant la prothrombine, qui, si elles sont présentes, doivent conduire à éliminer cette méthode contraceptive.
Depuis, les méthodes contraceptives se sont grandement améliorées avec des hormones plus naturelles, et surtout, la contraception d’urgence est apparue, utilisant l’effet anti-ovulatoire du lévonorgestrel ou principalement celui de l’anti-progestérone acétate d’ulipristal. Ces méthodes ont amélioré considérablement l’offre contraceptive. Parallèlement, des contraceptions progestatives pures, utilisées en continu, ont pris une place de choix en raison de leur innocuité, notamment thrombo-embolique.
Gregory Goodwin Pincus recevra une reconnaissance internationale, avec le Prix Lasker en 1960. Il devint également président de la Société américaine d’endocrinologie ( Endocrine Society ).
L’histoire des stéroïdes n’est pas achevée. Les progestatifs sont devenus métaboliquement acceptables, mais également capables de participer à la formation de méningiomes, notamment en cas de traitement prolongé à doses élevées. Les anti-progestérone administrés au long cours sont quant à eux associés à une toxicité hépatique potentielle. Des dérivés plus neutres sont en développement, à la fois progestatifs mais aussi estrogéniques.
Mais tandis que ces développements s’accélèrent, la contraception, désormais sûre et efficace, doit réduire le taux encore trop élevé de grossesses non désirées (10 à 30 %), dont la majorité se termine par un avortement. Des molécules non-stéroïdiennes sont en cours de développement, incapacitant l’ovocyte, ou rendant la fécondation impossible. L’avenir leur réservera, éventuellement, une place de choix, dans l’ambiance peu favorable aux hormones qui sévit actuellement.
Apprends d’hier, vis pour aujourd’hui, espère pour demain.
La chose importante est de ne pas arrêter de se poser des questions. »
Albert Einstein
