Vignette (© Pierre Savatier).
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Med Sci (Paris). 37(10): 851–862. doi: 10.1051/medsci/2021144.Compensation vestibulaire et vieillissement Un exemple de résilience cellulaire et comportementale à l’épreuve du temps 1Aix Marseille Université-CNRS UMR 7291, laboratoire de neurosciences cognitives, équipe physiopathologie et thérapie des désordres vestibulaires, groupe de recherche Vertige (GDR#2074)
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3 place Victor Hugo
,
13000Marseille
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France Corresponding author. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Vignette (© Pierre Savatier). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
À l’origine du système vestibulaire, un organe sensoriel de détection des accélérations linéaires et angulaires Le système vestibulaire constitue un système sensorimoteur impliqué dans le contrôle de la posture et de la locomotion, la stabilisation du regard et l’orientation spatiale. Les sensations vestibulaires sont détectées par un organe sensoriel situé dans l’oreille interne, au voisinage de l’organe auditif. Les récepteurs ou capteurs vestibulaires sont représentés par les trois canaux semi-circulaires 1, , qui détectent les accélérations angulaires, et les organes otolithiques 2 (saccule et utricule), qui détectent les accélérations linéaires horizontales et verticales, ainsi que l’accélération liée à la gravité terrestre. L’organe vestibulaire constitue un repère géostationnaire, une sorte de « cordon ombilical terrestre », qui nous lie à la terre et fait d’elle notre phare : sans ce repère, le sens de la position de notre corps ainsi que notre orientation spatiale sont perturbés. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Intégration centrale des informations vestibulaires : les noyaux vestibulaires, une centrale de traitement de l’information organisée en Hub informatique Après leur détection par les capteurs vestibulaires de l’oreille interne, les informations sensorielles vestibulaires empruntent le nerf vestibulaire (le 8 e nerf crânien) et sont acheminées jusqu’à un premier relai central d’intégration : le complexe des quatre noyaux vestibulaires (médian, latéral, inférieur, et supérieur) du tronc cérébral, qui transforme l’information sensorielle issue des capteurs périphériques, en information pré-motrice, végétative, perceptive et cognitive [ 1 ]. En effet, les neurones des noyaux vestibulaires projettent leurs axones sur les motoneurones situés à tous les étages de l’encéphale et de la moelle épinière, qui innervent les muscles oculomoteurs, les muscles de l’abdomen et du dos, ainsi que ceux des membres supérieurs et inférieurs. Ces réseaux sont impliqués dans la stabilisation du regard et le contrôle de la posture au repos et en mouvement, via les réflexes vestibulo-oculaires, vestibulo-cervicaux et vestibulo-spinaux. Les noyaux vestibulaires transmettent également l’information sensorielle vestibulaire à un ensemble d’aires corticales impliquées dans des fonctions perceptives ou cognitives, comme l’appréciation de la verticalité du corps et de son orientation dans l’espace [ 2 ]. Enfin, l’interconnexion des noyaux vestibulaires avec les structures du système nerveux autonome constitue le premier relai des réflexes vestibulo-végétatifs responsables de l’inconfort ressenti dans les troubles vestibulaires (comme les nausées) [ 3 ] ( Figure 1 ) . Les noyaux vestibulaires ne traitent pas exclusivement l’information sensorielle vestibulaire : ils peuvent être comparés à un « hub » [ 4 ], car ils sont interconnectés à plusieurs structures nerveuses en réseau, permettant de concentrer les informations des autres modalités sensorielles : proprioceptives, tactiles et visuelles [ 4 , 5 ]. Les informations issues des autres modalités sensorielles sont intégrées dans les noyaux vestibulaires. Elles participent également aux fonctions posturo-locomotrice, oculomotrice, perceptive et cognitive ( Figure 2 ) .
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Le syndrome vestibulaire : un cortège de symptômes oculomoteurs, posturaux, perceptifs, cognitifs et végétatifs Une atteinte unilatérale des capteurs sensoriels vestibulaires induit chez différentes espèces, dont l’homme, un syndrome vestibulaire aigu caractéristique. Ce syndrome est le résultat d’une altération des réflexes vestibulo-spinaux, vestibulo-oculomoteurs, vestibulo-vegétatifs, ainsi que de la modification des signaux vestibulo-corticaux [ 1 , 6 ]. Il consiste en un déséquilibre postural au repos et pendant le mouvement, une perte de coordination du mouvement des yeux dans l’orbite (nystagmus 3, , oscillopsie 4, ), associés à des troubles perceptifs, cognitifs et neurovégétatifs. Ce phénotype caractéristique est également observé lors d’une atteinte vestibulaire périphérique unilatérale due à une névrite vestibulaire, une maladie de Ménière 5, , ou encore une fistule labyrinthique [ 6 ] ( Figure 3 ) . En outre, les patients présentant des troubles vestibulaires avec vertiges épisodiques, tels que ceux de la migraine vestibulaire et de la maladie de Ménière, souffrent d’anxiété et de troubles affectifs [ 7 ]. Cette composante émotionnelle du syndrome vestibulaire trouve son explication dans les substrats neuronaux liant le contrôle de l’équilibre et l’anxiété [ 8 ]. Au fil du temps, les symptômes cliniques s’amenuisent, ce qui conduit généralement à une disparition pratiquement complète du syndrome. Ce phénomène de récupération comportementale spontanée est appelé « compensation vestibulaire » [ 9 ].
Chez la plupart des espèces, le syndrome vestibulaire post-lésionnel regroupe des déficits statiques (présents en l’absence de mouvement du corps) et des déficits dynamiques (présents lorsque le corps est en mouvement). Les déficits statiques comprennent les altérations oculomotrices (nystagmus spontané) et posturales (inclinaison de la tête et instabilité posturale), qui sont compensées en quelques jours ou semaines. Les déficits dynamiques (réflexes vestibulo-oculaires, vestibulo-spinaux et performance locomotrice) sont par contre compensés beaucoup moins complètement et sur une période de temps plus longue [ 10 , 11 ]. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les modèles animaux d’atteinte vestibulaire unilatérale ont révélé que le syndrome vestibulaire aigu provient d’une asymétrie électrophysiologique entre les noyaux vestibulaires intacts et les noyaux vestibulaires désafférentés (avec une activité électrique spontanée faible du côté désafférenté et intense du côté intact). Les données de la littérature attestent que le retour à l’équilibre électrophysiologique entre les noyaux vestibulaires ipsilatéraux (du même côté) et controlatéraux (du côté opposé) à la lésion est le paramètre clef de la restauration post-lésionnelle des fonctions posturale, locomotrice, et de stabilisation du regard [ 12 , 13 ]. La priorité de l’environnement vestibulaire désafférenté est de réinstaurer un niveau d’excitabilité nécessaire pour la restauration fonctionnelle. La plasticité homéostatique consiste à réguler l’efficacité globale des entrées synaptiques (excitatrices et inhibitrices) sur un neurone afin d’empêcher des modifications trop importantes de son niveau d’activité. Pour arriver à cet objectif, un ensemble de mécanismes endogènes vont donc transformer l’environnement vestibulaire déconnecté de ses capteurs vestibulaires. Ce processus de reconfiguration sollicite une cascade d’évènements cellulaires et moléculaires qui sont bien documentés [ 14 , 15 ]. Des gènes spécifiques voient leur expression augmenter dès la phase aiguë de la perte vestibulaire (au cours des toutes premières heures et des premiers jours). Il s’agit, entre autres, des gènes Fos ( Fos proto-oncogene ) et Egr1 (early growth response 1) qui codent des facteurs de transcription régulant des gènes dont les produits concourent à la modification du protéome de l’environnement vestibulaire. Cette modification du protéome, observée en phase aiguë et après compensation, concerne des facteurs de croissance nerveuse, tels que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau BDNF ( brain-derived neurotrophic factor ), le facteur de croissance nerveuse NGF ( nerve growth factor ), la neurotrophine 3 (NT3), des neuromédiateurs et neuromodulateurs (GABA [acide γ-aminobutyrique], acétylcholine, noradrénaline, histamine), des hormones du stress (corticolibérine, noradrénaline), et des acteurs de l’inflammation (comme le TNF-α [ tumor necrosis factor alpha ]). La perte vestibulaire induit également des modifications du connectome vestibulaire, qui correspond à l’architecture du réseau neuronal vestibulaire. Ces modifications structurales sont attestées par un remaniement de marqueurs de la plasticité structurale, tels que la synaptophysine, impliquée dans la formation de nouvelles synapses, et la protéine GAP43 ( growth-associated protein 43 ) qui participe aux processus de régénération axonale. Une autre découverte majeure témoignant d’une reconfiguration structurale du réseau neural est la mise en évidence d’une neurogenèse dans les noyaux vestibulaires désafférentés. Cette production de nouveaux neurones dans cette région du tronc cérébral à la suite d’une lésion unilatérale du nerf vestibulaire, n’est pas un processus de neuroplasticité aberrante, mais un mécanisme adaptatif participant à la restauration des fonctions d’équilibration posturale et locomotrice [ 16 ]. De nombreuses questions demeurent cependant quant à l’établissement et à la finalité de la neurogenèse vestibulaire centrale. Comment un environnement cérébral mature, non répertorié comme site neurogène, héberge-t-il de nouveaux neurones ? Une possibilité est que ces neurones nouvellement générés migrent à partir de niches neurogènes situées ailleurs dans le cerveau, telles que la zone sous-granulaire du gyrus denté de l’hippocampe ou la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux, puis s’intègrent dans les noyaux vestibulaires situés en bordure du quatrième ventricule. Une autre possibilité est que, dans des conditions physiologiques, les noyaux vestibulaires constituent une niche neurogène hébergeant des cellules progénitrices dans un état quiescent. Les résultats de la première étude démontrant la présence de cellules souches dans les noyaux vestibulaires, ainsi que l’activation de cette population cellulaire consécutive à la section du nerf vestibulaire dans un modèle de rongeur adulte, réalisée dans notre laboratoire, a récemment été publiée [ 17 , 70 ] ( → ). (→) Voir la Synthèse de B. Tighilet et al. , m/s n° 6-7,juin-juillet 2020, page 581 L’activité métabolique est également remaniée : l’expression de la cytochrome oxydase, une enzyme du cycle de Krebs impliquée dans la production d’ATP, est significativement diminuée dans les noyaux vestibulaires désafférentés. En parallèle, les marqueurs d’excitabilité neuronale, tels que le co-transporteur K + -Cl - KCC2 et les récepteurs GABAa, sont régulés négativement, alors que les canaux K + de petite conductance (les canaux SK, pour calcium-activated K + channels ), activés par le calcium, sont régulés positivement dans cette fenêtre temporelle précoce [ 18 , 19 ]. Tous ces remaniements, qui se produisent au cours du premier mois post-lésionnel dans l’environnement des noyaux vestibulaires désafférentés, mettent ainsi en évidence l’existence d’une période critique au cours de laquelle la plasticité vestibulaire peut être façonnée par des thérapies pharmacologiques et de rééducation afin d’optimiser la restauration de la fonction d’équilibration. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’atteinte vestibulaire qui a pour origine le vieillissement, a souvent été attribuée à une dégénérescence progressive des otoconies 6 , ainsi qu’à une diminution du nombre des cellules sensorielles des organes vestibulaires périphériques, ou encore à une baisse du nombre de neurones du ganglion vestibulaire ou du complexe des noyaux vestibulaires du tronc cérébral. Dans la suite de cette revue, nous nous intéresserons essentiellement à l’impact du vieillissement sur les noyaux vestibulaires, acteurs de la compensation centrale. Le processus de compensation vestibulaire implique des réorganisations neurochimiques, hormonales, structurales, métaboliques et électrophysiologiques dans les noyaux vestibulaires déconnectés de leurs capteurs périphériques. Les noyaux vestibulaires utilisent également les entrées en provenance des autres modalités sensorielles pour favoriser et optimiser ce processus de compensation centrale. Ainsi, au cours de la compensation vestibulaire, la perte des informations provenant des organes sensoriels vestibulaires entraînerait une repondération (ou substitution sensorielle) des différents canaux sensoriels (visuel, somatosensoriel et vestibulaire) afin de maintenir la fonction d’équilibration [ 20 – 22 ]. Le vieillissement du cerveau est caractérisé par plusieurs modifications neurochimiques impliquant des protéines structurales, le métabolisme énergétique, les neurotransmetteurs et les neuropeptides ainsi que leurs récepteurs [ 23 ]. Les changements liés au vieillissement des systèmes somatosensoriel, visuel et vestibulaire ont un impact négatif sur l’équilibre postural, ce qui augmente le risque de chute des individus atteints. Les systèmes sensoriels utilisés par les centres vestibulaires pour optimiser la compensation lors d’atteintes vestibulaires périphériques sont donc également impactés par le vieillissement qui entraîne un déclin généralisé des fonctions sensorielles des différentes modalités, et de la capacité du système nerveux central à intégrer les informations sensorielles, en pondérant le gain pour ces différentes modalités [ 24 ]. Les mécanismes endogènes de neuroplasticité dans les noyaux vestibulaires et les stratégies de substitution sensorielle mises en place pour optimiser la compensation vestibulaire sont donc altérés par le vieillissement. À l’instar des modalités sensorielles, la composante motrice, représentée par le système musculo-squelettique, joue un rôle clef dans le maintien de l’équilibre chez le sujet jeune comme chez le sujet âgé. Or ce système est également altéré par le vieillissement. La perte de fonction musculaire liée au vieillissement implique des changements quantitatifs et qualitatifs de structure et de fonction des muscles squelettiques. Ce processus est généralement lent, et la perte fonctionnelle varie considérablement d’un individu à l’autre, mais elle existe chez tous les individus même chez ceux qui sont en bonne santé, bien nourris et physiquement actifs. La diminution de la masse musculaire et la perte fonctionnelle qui l’accompagne sont désignées par le terme sarcopénie. Elles constituent l’une des modifications les plus apparentes au cours du vieillissement [ 25 ]. Compte tenu de l’altération des systèmes sensoriels et moteurs chez le sujet âgé, on peut s’attendre à ce que la compensation vestibulaire soit moins efficace chez ces individus. Il n’existe cependant que peu de travaux renseignant sur la qualité de la compensation vestibulaire et sur l’efficacité de ses mécanismes au cours du vieillissement chez l’homme et chez l’animal. Certains évènements qui surviennent au sein des noyaux vestibulaires au cours du vieillissement pourraient néanmoins expliquer que la compensation vestibulaire soit médiocre chez ces sujets âgés. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Les données concernant la densité neuronale dans les noyaux vestibulaires au cours du vieillissement sont assez controversées. Des pertes neuronales ont été observées dans le complexe des noyaux vestibulaires chez l’homme [ 26 – 29 ] et chez l’animal [ 30 ]. Chez l’homme, le nombre de neurones formant ce complexe diminue d’environ 3 % par décennie, à partir de 40 ans [ 28 ], mais aucune diminution significative du nombre de neurones n’a été retrouvée chez le hamster doré en fonction de l’âge [ 31 ]. On observe également une réduction du nombre de cellules de Purkinje cérébelleuses, des cellules qui contribuent grâce à leur projection sur les noyaux vestibulaires à la modulation de l’excitabilité vestibulaire centrale nécessaire à la gestion de l’équilibre postural et locomoteur [ 32 ]. Les motoneurones spinaux sont aussi touchés par le vieillissement : la réduction de leur nombre s’accompagne de niveaux d’activation de la microglie plus élevés. Ces données suggèrent que la perte de motoneurones spinaux chez les personnes âgées peut contribuer, en partie, à une déficience motrice tardive [ 33 ]. Johnson et Miquel [ 34 ] ont analysé l’ultrastructure du noyau vestibulaire latéral du rat à l’âge de 4 semaines, 6 à 8 semaines, 6 à 8 mois, et 18 à 20 mois. Rappelons le rôle crucial du noyau vestibulaire latéral dans l’équilibration posturo-locomotrice. Chez ces animaux, les auteurs ont observé certaines modifications structurales des cellules dont la fréquence augmente selon l’âge : présence d’invaginations de la membrane nucléaire, réticulum endoplasmique désorganisé, inclusions nucléaires en forme de bâtonnet, et corps denses cytoplasmiques de type lipofuscine, un marqueur tissulaire typique du vieillissement. Le groupe d’animaux les plus âgés présentait également une dégénérescence axonale et un gonflement des dendrites. Des terminaisons axonales dystrophiques ont également été rapportées dans les noyaux vestibulaires de gerbilles âgées d’un an [ 35 ]. Le cytoplasme des neurones présentait des neurofilaments et des vésicules avec des substances granulaires membraneuses. Ces données montrent l’existence d’une détérioration structurelle des réseaux neuronaux liée à l’âge dans les noyaux vestibulaires, et cela en dehors d’une perte neuronale. Les divergences apparentes entre les résultats des différentes études fonctionnelles et structurales chez les animaux âgés et dans l’espèce humaine suggèrent une variabilité considérable des effets du vieillissement sur le système vestibulaire. En plus d’une probable différence entre espèces, il est vraisemblable que la variabilité au sein d’une espèce provienne en grande partie de différences génétiques et épigénétiques (dues à l’environnement) influant la plasticité adaptative du système vestibulaire vieillissant. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
On peut raisonnablement supposer que l’altération de la fonction vestibulaire liée à l’âge résulte en partie de changements neurochimiques dans le circuit neuronal impliqué. À ce jour, la plupart des études sur des animaux âgés se sont limitées aux noyaux vestibulaires du tronc cérébral. Neurochimie des noyaux vestibulaires
Les noyaux vestibulaires sont connectés à plusieurs structures nerveuses en réseau, ce qui leur permet de recevoir et d’intégrer des informations de différentes modalités sensorielles afin de les transmettre à d’autres structures. Ces axones, qui convergent vers les noyaux vestibulaires, libèrent une grande diversité de neurotransmetteurs. Les afférences principales des noyaux vestibulaires proviennent des neurones vestibulaires primaires, dont le neurotransmetteur est le glutamate. Les neurones des noyaux vestibulaires reçoivent également des afférences glutamatergiques en provenance de la moelle épinière, GABAergiques en provenance du cervelet et des noyaux vestibulaires controlatéraux,
via
le système commissural
7
, dopaminergiques en provenance des noyaux du mésencéphale, sérotoninergiques en provenance des noyaux du raphé, et histaminergiques en provenance exclusive des noyaux tubéro-mamillaires de l’hypothalamus. La
Figure 4
présente une cartographie de la neurochimie des noyaux vestibulaires centraux.
Impact du vieillissement sur la neurochimie des noyaux vestibulaires Modifications des systèmes glutamatergique et GABAergique
Le glutamate et le GABA sont des neurotransmetteurs associés respectivement à l’excitation et à l’inhibition des neurones du système nerveux central : ils fonctionnent en synchronie pour maintenir un équilibre excitation-inhibition (ce que l’on appelle homéostasie électrophysiologique). Les réseaux neuronaux vestibulaires fonctionnent majoritairement avec ces deux neurotransmetteurs. Les réponses électrophysiologiques des neurones du noyau vestibulaire médian au NMDA (N-méthyl-D-aspartate), à l’AMPA (acide aminométhylphosphonique), et au kaïnate (agonistes des trois types de récepteurs ionotropiques du glutamate), enregistrées
in vitro
sur des tranches de tronc cérébral, sont similaires chez les rats jeunes (3 mois) et chez les rats âgés (24 mois), suggérant qu’il n’y a pas, au cours du vieillissement, de modification de sensibilité des trois sous-types de récepteurs ionotropiques du glutamate à leurs agonistes sélectifs [
36
]. La comparaison des concentrations de glutamate dans le complexe des noyaux vestibulaires et le cervelet de rats âgés de 4, 12 et 24 mois, en utilisant la technique de chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC), a révélé une diminution significative de ce neurotransmetteur dans le complexe des noyaux vestibulaires et le cervelet en fonction de l’âge des animaux [
37
,
38
]. Les résultats de ces deux types d’études [
36
–
38
] ne sont pas nécessairement discordants. Il est en effet possible que le nombre de récepteurs de l’AMPA et du NMDA, ou leur sensibilité au glutamate, ait augmenté en réponse à la diminution de la concentration du neurotransmetteur dans le complexe des noyaux vestibulaires, cela pouvant alors conduire à une réponse neuronale à ces différents agonistes qui serait ainsi peu modifiée au cours du vieillissement.
Him et al. , étudiant les neurones du noyau vestibulaire médian de rats âgés de 24 mois ont observé que ceux-ci présentaient une sensibilité accrue au muscimol, l’agoniste des récepteurs du GABAa. Ils ont conclu à une réponse compensatoire à une perte de neurones liée à l’âge dans le noyau vestibulaire médian [ 39 ]. Giardino et al. ont également évalué, dans le complexe des noyaux vestibulaires de rats âgés de 24 mois, les niveaux d’ARN messager (ARNm) spécifique de l’acide glutamique décarboxylase (GAD), l’enzyme permettant la synthèse du GABA. Observant des niveaux accrus d’ARNm, ils ont conclu à une synthèse accrue de GABA chez les animaux âgés [ 40 ]. Ces résultats restent cependant controversés puisque Liu et al. , en utilisant des échantillons de cerveau homogénéisés et la technique d’HPLC, n’ont observé aucune modification significative des concentrations de GABA dans le complexe des noyaux vestibulaires et le cervelet chez le rat au cours du vieillissement [ 37 , 38 ]. À ce jour, peu d’études se sont intéressées aux modifications liées à l’âge touchant les récepteurs de la glycine dans le complexe des noyaux vestibulaires. Nakayama et al. ont néanmoins montré une forte diminution, en fonction de l’âge (3, 18 et 26 mois), de la liaison de la strychnine, un antagoniste spécifique de ces récepteurs, dans le complexe des noyaux vestibulaires : la quantité de strychnine qui se lie aux cellules diminue en effet de moitié, entre 3 mois et 26 mois [ 41 ]. La signification fonctionnelle de cette diminution de densité de récepteurs de la glycine au cours du vieillissement reste inconnue. Les auteurs ont cependant émis l’hypothèse qu’une synthèse accrue de glycine au cours du vieillissement pourrait empêcher un déséquilibre entre excitation et inhibition neuronale [ 41 ]. Des études récentes réalisées sur des rats âgés de 6, 22 et 33 mois, ont montré des diminutions significatives des concentrations du glutamate, d’aspartate, de glycine, du GABA et de la taurine, dans le complexe des noyaux vestibulaires avec l’âge. À l’inverse, les concentrations de glutamine, de thréonine et de sérine sont augmentées significativement au cours du vieillissement. Par contre, les concentrations de choline acétyltransférase ne semblent pas modifiées, suggérant une absence de changement de la disponibilité de l’acétylcholine [ 42 ]. Modifications des systèmes monoaminergiques
Utilisant des échantillons de tissu cérébral et la technique d’HPLC pour mesurer les concentrations de noradrénaline (NA), de sérotonine (5-HT), et de dopamine (DA), et de leurs métabolites dans le noyau vestibulaire médian de rats âgés de 4, 21 et 24 mois, Cransac
et al.
ont observé que les concentrations de NA diminuaient avec l’âge, contrairement à ceux de 5-HT et de son métabolite, l’acide 5-hydroxyindoleacétique (5-HIAA), qui augmentent. En revanche, les niveaux de DA et de son métabolite, l’acide 3,4-dihydroxyphénylacétique (DOPAC), restent inchangés [
43
]. Di Mauro
et al.
ont ainsi suggéré que la diminution de NA dans le complexe des noyaux vestibulaires pourrait contribuer à une détérioration de la fonction vestibulaire liée à l’âge, même si les mécanismes cellulaire et moléculaire restent énigmatiques [
44
].
Les autres changements au cours du vieillissement qui altèrent la compensation vestibulaire
La neurogenèse, le niveau d’excitabilité neuronale, le BDNF (
brain-derived neurotrophic factor
), les acteurs de l’inflammation (astrocytes et microglie), les hormones du stress, les systèmes neurochimiques (GABA, acétylcholine et histamine), qui sont tous des éléments de l’environnement vestibulaire désafférenté importants pour la compensation vestibulaire [
15
], subissent des altérations au cours de l’âge.
Chez les rongeurs, dans les deux principaux centres nerveux germinatifs du cerveau, la zone sous-ventriculaire des ventricules latéraux et la zone sous-granulaire du gyrus dentelé de l’hippocampe, on observe au cours du vieillissement, un déclin de la production de nouveaux neurones [ 45 ] qui a été relié, respectivement, à la perte fonctionnelle de l’olfaction [ 46 ] et au déclin de la mémoire spatiale qui dépend de l’hippocampe [ 45 ]. Pourtant, les nouveaux neurones qui sont produits dans l’hippocampe semblent fonctionnellement équivalents à ceux qui sont présents dans un cerveau jeune [ 47 ]. La neurogenèse dans le cerveau âgé n’est donc pas aberrante. Elle est simplement moins active que dans le cerveau jeune. Une étude récente réalisée chez des personnes âgées conforte ces observations obtenues chez l’animal à propos de la réduction de la formation de nouveaux neurones de l’hippocampe associée à un déclin de la mémoire spatiale au cours du vieillissement. Combinant des analyses de volume et de forme de l’hippocampe, notamment pour mieux comprendre la relation entre la fonction vestibulaire et cette structure cérébrale dans une population vieillissante, une association entre volumes réduits de l’hippocampe et faible fonction vestibulaire a pu être observée [ 48 ]. Le grand âge est caractérisé par des niveaux d’expression accrus de cytokines pro-inflammatoires et une diminution de l’expression des gènes dont les produits sont anti-inflammatoires, ce qui se traduit par un état inflammatoire chronique de bas grade au sein du cerveau. Dans le cerveau âgé, la microglie est ainsi plus active. Face à un stimulus pro-inflammatoire (comme une bactérie), ces cellules sont hyper-réactives et produisent de plus grandes quantités de cytokines et pendant une plus longue période. Cela pourrait expliquer, en cas d’infection ou d’autres maladies aiguës, les troubles du comportement parfois prolongés que l’on observe chez les personnes âgées, qui peuvent s’accompagner de troubles cognitifs, et qui pourrait également contribuer au développement des maladies neurodégénératives liées à l’âge [ 49 ]. Le vieillissement entraîne aussi un dysfonctionnement des astrocytes, ce qui réduit leur capacité à maintenir un environnement sain pour les neurones. Cela altère également leurs interactions avec les cellules voisines et contribue à cet état inflammatoire de bas grade caractéristique du vieillissement [ 50 ]. Le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) est associé au maintien des neurones, à leur survie, à leur plasticité et à la régulation des neurotransmetteurs. Bien qu’il semble que son expression dans le cerveau ne soit pas modifiée avec l’âge, certaines études ont montré une moindre capacité du cerveau âgé à produire le BDNF en réponse à un stress [ 51 ]. Les patients souffrant de troubles psychiatriques ou de maladies neurodégénératives ont en effet des concentrations de BDNF dans le sang et le cerveau souvent réduites. Ces taux anormalement bas de BDNF pourraient avoir pour origine, au moins dans certains cas, un état inflammatoire chronique. La neuroinflammation, résultant de cet état inflammatoire chronique, est en effet connue pour affecter plusieurs voies de signalisation qui sont liées au BDNF [ 52 ]. La plasticité de l’excitabilité neuronale intrinsèque facilite les processus d’apprentissage et de mémorisation. Des réductions de l’excitabilité intrinsèque, ainsi qu’une plasticité aberrante et, dans certains cas, une hyperexcitabilité pathologique, ont été associées à des déficits cognitifs dans des modèles animaux de vieillissement cognitif ou des modèles de la maladie d’Alzheimer. Cibler des médiateurs moléculaires qui contrôlent l’excitabilité neuronale intrinsèque, qui favoriseraient la plasticité neuronale intrinsèque liée à l’apprentissage, est une stratégie thérapeutique prometteuse pour maintenir la fonction cognitive au cours du vieillissement ou en réponse à une maladie neurodégénérative [ 53 ]. Le vieillissement altère donc des mécanismes neurobiologiques qui sont essentiels à la restauration de la fonction vestibulaire. Bien que ces mécanismes n’aient pas été examinés dans les structures nerveuses impliquées dans le traitement des informations vestibulaires, il apparaît possible que de telles modifications, qui sont liées au vieillissement, pourraient aussi se produire dans les centres nerveux vestibulaires et, ainsi, probablement impacter les processus de plasticité qui favorisent la compensation vestibulaire, en cas de maladie ou d’atteinte vestibulaire traumatique survenant chez des personnes âgées. Les évènements que l’on observe dans le cerveau vieillissant sont relativement similaires à ceux que l’on note dans les noyaux vestibulaires, après lésion vestibulaire [ 15 ]. Cibler pharmacologiquement des médiateurs moléculaires qui contrôlent ces mécanismes intrinsèques pourrait ainsi être une stratégie thérapeutique prometteuse pour maintenir la fonction vestibulaire au cours du vieillissement. Exemple de compensation vestibulaire chez l’homme et l’animal âgés
Il s’agit ici d’un domaine très peu documenté : peu de données s’intéressent aux différents symptômes vestibulaires et à leur évolution avec l’âge. Dans notre laboratoire, nous avons développé un modèle murin de lésion vestibulaire unilatérale induite par excitotoxicité afin de comparer la capacité de souris adultes jeunes (3 mois) ou âgées (22 mois) à rétablir leur équilibre et leur posture [
54
]. Dans ce modèle, nous avons suivi l’évolution dans le temps du syndrome vestibulaire, à l’aide d’une batterie de tests comportementaux permettant de suivre l’évolution des anomalies posturo-locomotrices. Nous avons observé que les souris adultes jeunes ou âgées récupéraient une fonction posturo-locomotrice normale après une lésion vestibulaire excitotoxique unilatérale transitoire, avec, cependant, des cinétiques différentes : la restauration de l’équilibre posturo-locomoteur et natatoire s’est en effet avérée significativement plus lente chez les souris âgées. Ce travail original ouvre ainsi la voie à des études plus détaillées sur les mécanismes de plasticité responsables de la restauration de la fonction posturo-locomotrice après une atteinte vestibulaire périphérique unilatérale chez le sujet âgé, en particulier sur l’impact du vieillissement sur ces mécanismes. Dans une étude plus ancienne, l’évolution temporelle de la compensation vestibulaire chez des rats adultes jeunes (3 mois) et âgés (24 mois) avait été examinée. Une corrélation entre expression du gène codant l’acide glutamique décarboxylase (GAD), l’enzyme de synthèse du GABA, et densité des récepteurs des benzodiazépines dans différentes zones du cerveau, dont les noyaux vestibulaires, avait été établie. Après destruction unilatérale des organes vestibulaires périphériques (hémilabyrinthectomie), la compensation chez les jeunes adultes était complète au bout de 28 jours, alors que les rats âgés présentaient encore des troubles significatifs du comportement. Chez ces derniers, un tonus GABAergique plus élevé avait été observé, se traduisant par une densité plus élevée de récepteurs des benzodiazépines dans le noyau vestibulaire latéral et par un taux d’ARNm spécifique de la GAD plus élevé dans le cortex cérébral et le noyau vestibulaire médian. Chez les jeunes adultes, en revanche, la densité des récepteurs des benzodiazépines était normale dans les noyaux vestibulaires, 28 jours après la lésion, et le taux d’ARNm de la GAD était plus élevé dans le cortex cingulaire antérieur uniquement. Chez les rats âgés, ces paramètres étaient, en revanche, encore modifiés dans le cortex cingulaire antérieur, le cortex somatosensoriel, les noyaux gris centraux, les noyaux vestibulaires, et le cervelet, 28 jours après la lésion vestibulaire [
40
]. Les altérations de la transmission GABAergique et du profil comportemental après une lésion vestibulaire périphérique unilatérale sont donc impactées par le vieillissement. Les effets d’une perte vestibulaire périphérique unilatérale aiguë, due vraisemblablement à une névrite vestibulaire, ont été examinés par Scheltinga
et al.
chez des sujets adultes jeunes (23 à 35 ans), d’âge intermédiaire (43 à 58 ans), ou âgés (60 à 74 ans) [
55
]. Chez ces individus, les résultats indiquent que l’atteinte vestibulaire unilatérale de survenue brutale provoque une aggravation relative du contrôle de la posture et de l’équilibre de la marche chez les personnes âgées par rapport aux jeunes adultes. Au stade aigu, les personnes âgées sont plus instables que les jeunes adultes, et mettent plus de temps à récupérer les capacités d’équilibration des sujets témoins du même âge.
Période critique post-traumatique reproduisant des processus développementaux
Les mécanismes de neuroplasticité dans les noyaux vestibulaires déconnectés de leurs afférences périphériques se produisent dans une fenêtre temporelle, entre 3 et 30 jours après la section unilatérale du nerf vestibulaire chez différentes espèces. Les quatre premières semaines après la lésion vestibulaire périphérique unilatérale représentent probablement une période critique, au cours de laquelle ces mécanismes de neuroplasticité, incluant la neurogenèse vestibulaire, sont activés pour favoriser la récupération fonctionnelle vestibulaire. À l’appui de cette notion, la restriction sensorimotrice, appliquée pendant la première semaine suivant la section unilatérale du nerf vestibulaire chez le chat ou le singe adulte, empêche la récupération posturale, alors que, lorsqu’elle est appliquée ultérieurement, cette restriction n’a plus d’effet sur la récupération [
56
,
57
]. La réémergence d’une période critique pendant la phase d’autoréparation post-lésionnelle rappelle certains scénarios du développement cérébral, au cours duquel la neurogenèse, l’expression maximale de neurotrophines (BDNF), et le GABA (alors excitateur) sont sollicités de concert [
18
].
Les ingrédients moléculaires, utilisés par l’environnement vestibulaire mature désafférenté (EGR1, Fos, BDNF, CamKIIa [ Calcium/calmodulin-dependent protein kinase II ]) pour le processus de compensation, sont similaires à ceux utilisés dans l’hippocampe pour l’induction du phénomène électrophysiologique de potentialisation à long terme, qui représente vraisemblablement le substrat neurobiologique des apprentissages et de la mémoire [ 58 ]. Or, ce phénomène de potentialisation est également présent dans les noyaux vestibulaires intacts [ 59 , 60 ], mais aussi désafférentés après une lésion vestibulaire périphérique [ 61 ]. On peut donc postuler que le phénomène de compensation vestibulaire serait comparable à un processus de réapprentissage sensorimoteur, sollicitant les mêmes mécanismes que ceux utilisés dans l’hippocampe. Les noyaux vestibulaires sont étroitement liés à l’hippocampe [ 62 ]. Du point de vue comportemental, le phénotype posturo-locomoteur aigu, induit par la lésion vestibulaire périphérique unilatérale, rappelle les stratégies d’apprentissage et de développement de la marche [ 63 ]. Cela suggère que la compensation de la marche et de l’équilibre postural, à la suite d’une telle lésion, peut être assimilée à un réapprentissage sensoriel et moteur. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
On peut assimiler le processus adaptatif de la compensation vestibulaire à une forme de résilience cellulaire ou comportementale. La résilience désigne originellement la résistance d’un matériau aux chocs, une définition étendue à la capacité d’un corps, d’un organisme, d’une espèce, d’un système, d’une structure à surmonter une altération de son environnement. En psychologie, la résilience désigne, pour un individu ayant subi un évènement traumatique, la capacité de puiser dans ses ressources psychiques afin de se reconstruire d’une façon socialement satisfaisante, par la mise en place de stratégies adaptatives. On peut postuler qu’un traumatisme vestibulaire survenant chez une personne âgée réactive des processus endogènes de plasticité, tels que ceux utilisés au cours du développement (mécanismes cellulaires et moléculaires, stratégies de substitution sensorielle, processus de réapprentissage sensorimoteur), et ayant contribué à la maturation de la fonction d’équilibration. Cet état réactionnel, qui est propre à chaque individu, équivaudrait à une réinitialisation (un reset ) de la fonction vestibulaire, rétablissant chez la personne âgée une nouvelle forme d’équilibre lui permettant d’apporter des réponses adaptatives aux sollicitations quotidiennes. Le syndrome vestibulaire provoqué par un traumatisme s’accompagne d’une composante de stress qui est parfois très anxiogène pour l’individu, et donc délétère pour la compensation vestibulaire chez la personne âgée, dont on sait la vulnérabilité face au stress. En pathologie vestibulaire chez la personne âgée, la psychothérapie peut donc contribuer à la reconstruction de la fonction vestibulaire, en complément des traitements médicamenteux et de la rééducation physique. Le BDNF occupe une place cruciale dans la fonction vestibulaire normale et dans sa plasticité post-traumatique. Par le biais de son récepteur associé à la tyrosine kinase B (TrkB), il participe à la construction du système vestibulaire au cours du développement [ 64 ]. Il est fortement ré-exprimé dans les noyaux vestibulaires en condition pathologique [ 14 ], et favorise la compensation vestibulaire chez les mammifères adultes [ 65 ]. On le retrouve dans pratiquement tous les processus de neuroplasticité promouvant la compensation vestibulaire : neurogenèse, plasticité synaptique, restauration d’un niveau d’excitabilité neuronale homéostatique, etc. Il est intéressant de mentionner que l’expression de ce facteur de croissance est stimulée par l’activité physique [ 66 ], une alimentation équilibrée [ 67 ], ainsi que par différentes techniques de méditation [ 68 ]. Ces différentes pratiques peuvent donc prévenir la détérioration du système vestibulaire chez la personne âgée et améliorer sa qualité de vie. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
L’auteur déclare n’avoir aucun lien d’intérêt concernant les données publiées dans cet article. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Je remercie Guillaume Rastoldo pour la mise en forme de l’iconographie et des références bibliographiques. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1
Les canaux semi-circulaires sont trois tubes semi-circulaires interconnectés, situés dans l’oreille interne.
2
Les organes otolithiques sont situés à la base du système vestibulaire, juste en dessous des canaux semi-circulaires. Ils sont sensibles à l’accélération linéaire verticale (saccule) ou horizontale (utricule) de la tête dans l’espace mais également à l’accélération liée à la gravité terrestre.
5
La maladie de Ménière est un trouble de l’oreille interne qui entraîne des vertiges, une perte de l’audition neurosensorielle fluctuante et des acouphènes.
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