Vignette (Photo © Inserm – Constans, Jean-Marc).

La dépression majeure est une affection fréquente, avec une prévalence à vie estimée à 11,3 % [ 1 ]. Au niveau mondial, elle se retrouve au 1 ^er rang des maladies responsables d’années perdues dues à une invalidité [ 2 ].

La compréhension des mécanismes à l’origine de la dépression a beaucoup évolué depuis l’élaboration du modèle monoaminergique de la dépression, établi à la suite de la découverte des premiers agents à action antidépressive dans les années 1950. Selon ce modèle, un déficit de certains neurotransmetteurs, les monoamines (sérotonine, noradrénaline et dopamine), serait à l’origine des symptômes dépressifs. Sa compréhension a ainsi permis de développer des médicaments ciblant des éléments neuronaux précis, tels que la fluoxétine (Prozac®), inhibiteur sélectif de recapture de la sérotonine (ISRS) [ 3 ]. Depuis, de nombreux médicaments agissant sur les systèmes monoaminergiques ont vu le jour. L’étude des mécanismes d’action des psychotropes s’est poursuivie, permettant de mieux comprendre l’interaction entre les différentes voies monoaminergiques [ 4 ] et de caractériser le profil pharmacodynamique de chaque molécule. Leur action (agoniste, antagoniste) et leur force de liaison vis-à-vis des nombreuses cibles moléculaires ont ainsi été décrites.

Malgré ces avancées importantes, la résistance au traitement et le délai d’action thérapeutique sont demeurés des enjeux majeurs. Dans la plus grande étude de pharmacothérapie pour le traitement de la dépression publiée à ce jour, environ le tiers des patients n’atteignait pas la rémission après 2 mois [ 5 ]. Généralement, il est en effet nécessaire d’attendre plusieurs semaines pour voir apparaître un effet antidépresseur marqué du traitement, ce qui conduit le patient à souffrir plus longtemps, en plus d’augmenter le risque de complications biologiques et sociales de la dépression.

Face à ces défis, la recherche de nouveaux modèles explicatifs et de nouvelles voies thérapeutiques s’est poursuivie. Au cours des années 1990, un effet antidépresseur des antagonistes des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) a été alors montré dans des modèles animaux de dépression, et il a été démontré que l’administration de médicaments efficaces dans la dépression tels que les agents tricycliques et les ISRS pouvaient moduler les récepteurs NMDA. Ces observations ont conduit à l’hypothèse que la modulation des récepteurs NMDA pourrait représenter la voie finale commune des différents agents à propriétés antidépressives [ 6 ], pavant ainsi la voie vers la découverte de l’action thérapeutique de la kétamine (voir Encadré ).

La démonstration initiale des effets antidépresseurs de la kétamine s’est faite progressivement, de façon plutôt inhabituelle dans une population de patients résistants au traitement. D’abord administrée en unidoses dans les études, la kétamine a montré un effet antidépresseur rapide et robuste mais non soutenu dans le temps. Cependant, des études de doses répétées, étalées sur une période de quelques semaines, ont ensuite révélé qu’il était possible de prolonger et même d’améliorer la réponse clinique. Il est important de mentionner que l’utilisation de la kétamine pour traiter la dépression demeure encore, à ce jour, hors monographie.

Les études multidoses à court-terme

En raison de la rechute précoce des symptômes dépressifs observée dans les études précédentes, la prolongation et le maintien de la réponse antidépressive après traitement par la kétamine sont devenus l’objet de nombreux travaux à partir de 2010.

Les deux premières études de maintien [ 15 , 16 ] consistaient en l’administration de 6 infusions de kétamine (0,5 mg/kg), en ouvert ⁴ , 3 fois par semaine durant 2 semaines. Pour 24 patients sans autre médication psychotrope, un taux de réponse de 71 % a été observé à la fin des 2 semaines ; 94 % des répondeurs avaient déjà atteint une réponse clinique 4 heures après la première infusion. Le temps moyen de rechute dépressive était de 18 et 19 jours.

Six autres études ont utilisé des protocoles légèrement différents pour explorer la réponse à des infusions répétées, variant entre 3 et 6 infusions de kétamine (0,5 mg/kg) de 40, 45 ou 100 minutes, étalées sur une période de 2 à 3 semaines [ 17 - 22 ]. Une de ces études a utilisé une stratégie d’augmentation de dose, passant de 0,5 à 0,75 mg/kg pour les quatrième à sixième infusions [ 20 ].

Cinq de ces études [ 17 - 21 ] ont utilisé un schéma en ouvert. Elles ont toutes démontré une efficacité de la kétamine avec des taux de réponse variant entre 29 et 91 % à la fin des 2 à 3 semaines d’infusions répétées. Le taux de réponse après la première infusion était cependant très faible, variant entre 7 et 25 %, suggérant un effet antidépresseur cumulatif dû à la répétition des infusions. Ces résultats contrastant avec ceux obtenus dans les études unidoses montrant un taux de réponse élevé, pourraient s’expliquer par le fait que ces cinq études permettaient aux patients de poursuivre leurs psychotropes, ce qui n’était pas le cas dans les études unidoses [ 7 , 8 , 13 ] ou dans l’étude de maintien [ 16 ]. La durée de l’effet antidépresseur à la fin de la série d’infusions était d’environ deux semaines pour la plupart de ces études.

La dernière de ces six études [ 22 ] est, à notre connaissance, la seule étude clinique randomisée-contrôlée de traitement de maintien et la première étude négative portant sur les effets antidépresseurs de la kétamine. Vingt-six patients présentant une dépression résistante au traitement et des idées suicidaires chroniques ont été recrutés. Aucune différence statistique entre le traitement par la kétamine et la prise du placébo (solution saline) n’a été observée, avec, respectivement, 25 % et 33 % de réponse. Néanmoins, l’échec de cette étude pourrait s’expliquer par les différences de sévérité de la dépression, sa chronicité, la taille réduite de l’échantillon de patients, un taux élevé d’abandon (31 % dans chacun des groupes), ainsi que l’utilisation concomitante d’autres psychotropes pouvant diminuer la réponse à la kétamine.

Une étude en 3 phases de Phillips et al. , publiée en 2019 [ 23 ], marque la transition entre les travaux examinant l’efficacité de la kétamine à court terme et ceux cherchant à établir des stratégies de maintien à long terme. La phase 1 (incluant 43 patients) a reproduit les effets antidépresseurs d’une dose unique de kétamine versus le midazolam ( Figure 1A ) . Après la rechute dépressive, les patients procédaient à la phase 2, au cours de laquelle ils recevaient 6 infusions de kétamine (0,5 mg/kg) administrées 3 fois par semaine. À chaque infusion, une proportion grandissante de patients atteignait le seuil de réponse (59 %) et de rémission (23 %) à la fin de cette phase ( Figure 1B ) . Les patients ayant obtenu une réponse à la fin de la phase 2 (23 patients) poursuivaient alors l’étude avec la phase 3 qui consistait en quatre infusions hebdomadaires de kétamine. Avec ce traitement, le niveau de symptômes dépressifs est demeuré stable chez ces patients pendant ces 4 semaines ( Figure 1C ) . Il s’agissait de la première étude, outre une publication d’une série de cas [ 1 ], démontrant véritablement un maintien de la réponse antidépressive au-delà de la première série de traitements aigus.

Figure 1. A. Effets d’une dose unique de kétamine (0,5 mg/kg) versus placébo, chez les répondeurs et non-répondeurs. B. Effets cumulatifs des infusions répétées de kétamine lors de la phase 2 , chez les répondeurs et non-répondeurs. C. Phase 3 : effet des infusions de maintien hebdomadaires chez les répondeurs de la phase 2. MADRS : Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale . * = p < 0.05. ** = p < 0.01. *** = p < 0.001 (adapté de [ 23 ]).

Figure 1. A. Effets d’une dose unique de kétamine (0,5 mg/kg) versus placébo, chez les répondeurs et non-répondeurs. B. Effets cumulatifs des infusions répétées de kétamine lors de la phase 2 , chez les répondeurs et non-répondeurs. C. Phase 3 : effet des infusions de maintien hebdomadaires chez les répondeurs de la phase 2. MADRS : Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale . * = p < 0.05. ** = p < 0.01. *** = p < 0.001 (adapté de [ 23 ]).

Certaines évidences suggèrent que l’énantiomère S de la kétamine serait le plus actif, notamment de par sa plus forte affinité pour le récepteur NMDA [ 24 ]. Cela, ainsi que la recherche d’une stratégie d’administration plus aisée pour le patient, a conduit au développement de l’eskétamine, une formulation à administration intra-nasale (IN) de la S-kétamine. Bien que controversée dans certaines études [ 25 , 26 ], l’eskétamine a récemment été approuvée par la FDA ( Food and Drug Administration ) aux États-Unis, l’Agence européenne des médicaments (AEM) en Europe et Santé Canada pour le traitement de la dépression résistante au traitement.

Quatre études de phases II et III, conduites chez une population de patients adultes, ont utilisé des doses variables d’eskétamine (entre 28 et 84 mg) administrées 2 fois par semaine durant 2 à 4 semaines [ 27 - 30 ]. Pour trois d’entre elles [ 28 - 30 ], le schéma expérimental comparait l’association de l’eskétamine ou d’un placébo au standard de soins, consistant à débuter et optimiser un médicament oral à action antidépressive. Deux d’entre elles (une de phase II et une de phase III) ont démontré un effet statistiquement supérieur pour l’eskétamine selon le critère principal d’évaluation ⁵ . Toutefois, une méta-analyse réalisée par Zheng et al. [ 31 ] qui regroupe les données de ces 4 études, avec un total de 708 patients dont 419 ayant reçu l’eskétamine, montre que son effet est statistiquement supérieur à celui du placébo pour la réponse clinique mais aussi pour la rémission jusqu’à 28 jours.

Une étude de phase III s’est intéressée aux patients gériatriques [ 32 ]. Elle n’a pas démontré d’effet significatif pour le critère d’évaluation principal (amélioration clinique au jour 28). Néanmoins, des sous-analyses ont révélé un effet pour les patients de 74 ans et moins, mais pas pour les personnes âgées de 75 ans et plus. Ceci pourrait s’expliquer par une physiopathologie de la dépression qui diffère dans ce groupe d’âge, avec un effet différentiel de l’eskétamine selon la physiopathologie à l’origine des symptômes dépressifs.

La combinaison d’eskétamine et d’un médicament oral à action antidépressive semble, dans une étude portant sur un groupe de 297 patients [ 33 ], supérieure à une combinaison avec un placébo pour prévenir la rechute dépressive pour une population ayant atteint une réponse, ou une rémission clinique stable, traitée par l’eskétamine associée à un médicament oral : une diminution du risque de rechute de 51 % pour les patients en rémission, et 70 % pour ceux ayant atteint une réponse a pu être observée ( Figure 2 ) .

Figure 2. Les patients devaient avoir atteint et maintenu une réponse, soit une diminution de 50 % ou plus sur l’échelle MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) pour 2 visites consécutives à la fin d’une période de maintien de 16 semaines. Une rechute est définie : 1) par l’obtention d’un pointage total de 22 ou plus sur le MADRS pour 2 visites consécutives espacées de 5 à 15 jours, 2) une hospitalisation due à une détérioration, 3) une tentative de suicide, ou 4) tout évènement cliniquement significatif suggérant une rechute. Le temps médian pour que 50 % des patients rechutent avec le retrait de l’eskétamine a été de 273 jours (non estimable avec la prolongation de l’eskétamine). Médicament oral : inhibiteur sélectif de recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de recapture de noradrénaline et sérotonine (IRNS) à doses antidépressives ; RC : risque cumulatif ; IC : intervalle de confiance 95 % ; N : nombre total de patients randomisés avec une distribution 1:1 (adapté de [ 33 ]).

Figure 2. Les patients devaient avoir atteint et maintenu une réponse, soit une diminution de 50 % ou plus sur l’échelle MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) pour 2 visites consécutives à la fin d’une période de maintien de 16 semaines. Une rechute est définie : 1) par l’obtention d’un pointage total de 22 ou plus sur le MADRS pour 2 visites consécutives espacées de 5 à 15 jours, 2) une hospitalisation due à une détérioration, 3) une tentative de suicide, ou 4) tout évènement cliniquement significatif suggérant une rechute. Le temps médian pour que 50 % des patients rechutent avec le retrait de l’eskétamine a été de 273 jours (non estimable avec la prolongation de l’eskétamine). Médicament oral : inhibiteur sélectif de recapture de sérotonine (ISRS) ou inhibiteur de recapture de noradrénaline et sérotonine (IRNS) à doses antidépressives ; RC : risque cumulatif ; IC : intervalle de confiance 95 % ; N : nombre total de patients randomisés avec une distribution 1:1 (adapté de [ 33 ]).

Les effets secondaires les plus fréquents de la kétamine sont les effets psychoactifs et cardiovasculaires. Plusieurs des études prospectives ont évalué les effets dissociatifs et psychotomimétiques à l’aide d’échelles standardisées. En raison d’une augmentation de noradrénaline circulante, causée par l’inhibition des pompes permettant l’entrée de la noradrénaline dans les cellules, une augmentation transitoire et bénigne de la tension artérielle et, parfois, de la fréquence cardiaque a pu être observée. Dans tous les cas, ces effets secondaires sont de courtes durées, généralement résolus en moins de deux heures, souvent en moins de 30 minutes.

Bien avant la démonstration des effets antidépresseurs de la kétamine, des doutes étaient apparus en raison de son potentiel effet addictif [ 34 ]. Des toxicités vésicales et des déficits de mémoire sémantique et épisodique, chez les utilisateurs chroniques de kétamine, utilisée comme drogue en l’absence de prescription médicale ont également été rapportés [ 35 ]. Jusqu’à présent, ces effets secondaires n’ont cependant pas été actés dans la littérature.

Le principal mécanisme d’action de la kétamine serait son rôle d’antagoniste non compétitif des récepteurs glutamatergiques de type NMDA. Ses propriétés anesthésiques, analgésiques et antidépressives impliqueraient principalement ce mécanisme [ 24 ]. Rappelons que le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du système nerveux central. Il est étroitement contrôlé, une surexcitation glutamatergique pouvant être à l’origine d’une neurotoxicité. Deux catégories de récepteurs glutamatergiques existent : les récepteurs glutamatergiques ioniques, qui comprennent les récepteurs AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-isoxazole-4-propionique), les récepteurs NMDA et kaïnate ; et les récepteurs métabotropiques couplés aux protéines G. Les récepteurs AMPA sont perméables aux cations (sodium et potassium). Leur ouverture par le glutamate entraîne une dépolarisation membranaire qui permet de déloger le magnésium qui bloque, à l’état de repos, le canal du récepteur NMDA. Cette libération du canal permet au glutamate d’activer à son tour, avec le coactivateur glycine ou D-sérine, le récepteur NMDA, provoquant un influx de calcium responsable d’une série de cascades intracellulaires. L’action des récepteurs AMPA et NMDA est donc complémentaire. Ensemble, ils contribuent aux processus de plasticité synaptique [ 36 ]. La kétamine se loge, avec une haute affinité en présence du magnésium, dans le site PCP (phéncyclidine) du récepteur NMDA localisé à l’intérieur du canal ionique [ 24 ].

L’hypothèse que l’action antidépressive rapide de la kétamine reposait sur un effet activateur, préférentiel en sa présence, du glutamate sur les récepteurs AMPA versus les récepteurs NMDA ( Figure 3 ) a été émise par Maeng et Zarate [ 36 ]. La kétamine, possiblement en bloquant les récepteurs NMDA des interneurones inhibiteurs GABA ( gamma-aminobutyric acid ) [ 37 ], provoquerait une augmentation de la libération de glutamate dans certains circuits neuronaux. Cette augmentation de glutamate dans la fente synaptique, les récepteurs NMDA étant bloqués, résulterait en une activation préférentielle des récepteurs AMPA [ 36 - 38 ]. Il en découlerait une altération de diverses cascades intracellulaires impliquées dans la neuroplasticité, telles que les voies de signalisation de mTORC1 ( mechanistic target of rapamycin complex 1 ) et du BDNF ( brain-derived neurotrophic factor ), et une augmentation de la transcription des gènes codant les récepteurs AMPA [ 39 ], conduisant à un accroissement de la synaptogenèse.

Figure 3. Représentation schématique de l’hypothèse de Maeng et Zarate. A. À l’état de base, le glutamate active des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) sur des interneurones GABA ( gamma-aminobutyric acid ), inhibant l’activité des neurones cibles, diminuant ainsi la libération de glutamate par ces derniers. B. En présence de la kétamine, l’inhibition des interneurones est levée, augmentant la libération de glutamate. Puisque les récepteurs NMDA sont bloqués par la kétamine, l’activité différentielle des récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid) se trouve augmentée. C. Une série de cascades intracellulaires se trouvent altérées. R : récepteur ; (+) : activation ; (–) : inhibition ; (0) : le signal est bloqué. L’intensité de l’activité électrophysiologique du neurone induite par le glutamate est indiquée par le nombre de potentiels d’action en bleu.

Figure 3. Représentation schématique de l’hypothèse de Maeng et Zarate. A. À l’état de base, le glutamate active des récepteurs NMDA (N-méthyl-D-aspartate) sur des interneurones GABA ( gamma-aminobutyric acid ), inhibant l’activité des neurones cibles, diminuant ainsi la libération de glutamate par ces derniers. B. En présence de la kétamine, l’inhibition des interneurones est levée, augmentant la libération de glutamate. Puisque les récepteurs NMDA sont bloqués par la kétamine, l’activité différentielle des récepteurs AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid) se trouve augmentée. C. Une série de cascades intracellulaires se trouvent altérées. R : récepteur ; (+) : activation ; (–) : inhibition ; (0) : le signal est bloqué. L’intensité de l’activité électrophysiologique du neurone induite par le glutamate est indiquée par le nombre de potentiels d’action en bleu.

En plus de son activité antagoniste des récepteurs NMDA, de nombreux travaux ont montré l’action de la kétamine, et/ou de ses métabolites, sur d’autres cibles moléculaires. Parmi celles-ci, notons les récepteurs D ₂ (dopaminergiques de type 2), les récepteurs de la sérotonine 5-HT ₂ (5-hydroxytryptamine de type 2) et 5-HT _1B , des opioïdes, sigma, cholinergiques muscariniques (M1, M2, M3) et nicotiniques, GABA, de même que certains canaux sodiques et calciques (une revue exhaustive traitant de ce sujet pourra être consultée dans la revue de Zanos et al. [ 24 ]).

L’étude des effets pharmacodynamiques de la kétamine est rendue difficile car des effets différentiels entre la kétamine racémique, la S-kétamine, la R-kétamine, et plusieurs de ses métabolites ont été rapportés et cela vis-à-vis des différentes cibles moléculaires. Il est en effet possible que certaines propriétés de la kétamine qui sont rapportées découlent en partie de ses composés racémiques et/ou de ses métabolites actifs. Les constantes de dissociation de la kétamine et de ses métabolites pour les différentes cibles moléculaires étudiées sont généralement élevées. Leurs significations physiologiques aux doses subanesthésiques utilisées pour traiter la dépression restent donc incertaines dans la plupart des cas. Il est, par ailleurs, souvent difficile de déterminer si l’effet observé sur les différentes cibles moléculaires est un effet direct de la kétamine (ou de ses métabolites), ou indirect, découlant des effets antagonistes exercés sur les récepteurs NMDA. À noter que la kétamine possède également des propriétés anti-inflammatoires [ 24 ]. Mais les relations entre anti-inflammation et propriétés antidépressives de la kétamine restent à être clarifiées.

Plusieurs études ont rapporté une diminution des idées suicidaires après un traitement par la kétamine. Une méta-analyse publiée en 2020 [ 40 ], a compilé les données de 25 publications issues de 15 études indépendantes incluant, au total, 572 participants. De cette étude, une réduction significative des idées suicidaires a pu être notée jusqu’à 72 heures après une injection unique de kétamine. Les résultats de ces différentes études restaient cependant très hétérogènes. Récemment, Phillips et al. [ 41 ] ont cependant rapporté une diminution prolongée des idées suicidaires après l’administration répétée de kétamine. Il s’avère donc que de nouvelles recherches sont nécessaires afin de mieux caractériser les propriétés anti-suicidaires de la kétamine et son utilité clinique.

Une question importante qui demeure est celle du traitement nécessaire pour que soit maintenue la réponse à long terme. Jusqu’à présent, la meilleure stratégie semble être l’administration répétée d’infusions de kétamine [ 1 , 23 , 33 ]. Seules trois études, qui ont échoué, ont exploré une stratégie de prévention de la rechute avec l’administration quotidienne d’une médication orale (2 études avec le riluzole, un agent modulateur du glutamate, et une étude avec le lithium). Il est donc nécessaire de poursuivre la recherche afin de comprendre quelles associations de psychotropes pourraient augmenter ou diminuer [ 42 ] la réponse clinique à la kétamine.

L’étude CANBIND-13 [ 43 ] est actuellement en cours. Il s’agit d’une large étude canadienne multicentrique, qui devrait apporter des données importantes quant à l’administration à long terme de la kétamine. Le principal objectif de cette étude est de comparer l’efficacité d’un traitement aigu de kétamine à l’électroconvulsivothérapie. Un objectif secondaire est de déterminer le temps de rechute lors d’un espacement graduel des infusions d’entretien de kétamine pendant 6 mois. Une étude similaire, l’étude ELEKT-D [ 44 ] également en cours, compare, en une seule phase, un traitement aigu de kétamine à un traitement aigu d’électroconvulsivothérapie, sans phase de traitement d’entretien par la kétamine.

Une étude multicentrique portant sur le traitement à long terme avec l’eskétamine (clinicaltrials.gov NCT02782104) est également en cours. Elle devrait fournir des indications quant à la fréquence idéale des traitements d’entretien.

Depuis la publication initiale du groupe de l’université de Yale en 2000, les connaissances portant sur l’effet antidépresseur de la kétamine ont grandement avancé. Pourtant, de nombreuses inconnues demeurent et la recherche se doit de poursuivre les efforts afin d’élucider, entre autres, les stratégies optimales de maintien de la réponse, l’innocuité à long terme, ainsi que les mécanismes d’action de la kétamine. Alors que déjà les traitements hors monographie (en cliniques privées) par la kétamine se multiplient aux États-Unis et au Canada, les réponses à ces questions seront importantes pour assurer la qualité des soins offerts aux patients. Aucune étude de comparaison entre kétamine et eskétamine n’a été réalisée à ce jour. Pourtant, la question du « meilleur agent » ou du meilleur ratio « coût-bénéfice » sera sans aucun doute soulevée pour la planification des soins. Et finalement, notons que la découverte de l’action antidépressive de la kétamine a permis d’ouvrir la porte à la recherche d’autres molécules ciblant le système glutamatergique, qui possiblement apportera une réponse encore plus importante, plus durable, et avec moins d’effets secondaires que celle que donne la kétamine.

Pierre Blier a reçu des honoraires pour des présentations et/ou pour sa participation à des conseils consultatifs et/ou pour témoignage d’expert pour Allergan, Bristol Myers Squibb, Janssen, Lundbeck/Otsuka, et Pfizer. Il a reçu des fonds de recherche de l’Institut de recherche en santé du Canada, Canadian Biomarkers for Depression, et Ontario Brain Institute et a participé à deux essais cliniques sur la eskétamine. Charles Desfossés a reçu une subvention pour études postdoctorales (fellowship) de Janssen.