Depuis plus de 50 ans, l’hypothèse d’un lien entre expositions agricoles et survenue d’HM existe dans la littérature. Dès 1968, il a été montré que les agriculteurs californiens et les personnes habitant en zone rurale en Norvège présentaient de plus forts taux de mortalité pour certaines HM [ 4 ]. En 1992, une première méta-analyse généraliste montrait des élévations de risques de 5 % [IC95 % = 0,98-1,12] de LNH, de 12 % [IC95 % = 1,04-1,21] de MM, de 16 % [IC95 % = 1,03-1,29] de LH, et de 7 % [IC95 % = 1,03-1,11] de leucémies, en s’appuyant sur respectivement 14, 12, 12, et 23 études [ 5 ].

L’expertise collective « Pesticides et Santé » menée par l’Inserm [ 2 ] a identifié 9 méta-analyses sur les HM (LNH, MM, LH et leucémies) en milieu agricole, publiées entre 1995 et 2008. Celles-ci incluaient chacune de 6 à 50 études et montraient des élévations de risques en population agricole variant de 3 % [IC95 % = 0,96-1,12] à 39 % [IC95 % = 1,18-1,65] pour les LNH et/ou MM, de 9 % [IC95 % = 0,96-1,24] à 25 % [IC95 % = 1,11-1,42] pour les LH, et de 9 % [IC95 % = 1,00-1,19] à 10 % [IC95 % = 1,02-1,18] pour les leucémies, plus spécifiquement de 10 % [IC95 % = 0,97-1,26] pour les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et de 6 % [IC95 % = 0,97-1,16] pour les LAM. Par ailleurs, cette même expertise a rapporté les résultats de différentes grandes études prospectives, dont l’agricultural health study (AHS) ( Tableau I ) , qui indiquaient que la population agricole était plus à risque de développer des HM. Parmi elles, le projet NOCCA ( Tableau I ) a montré une augmentation du risque de LNH chez les agriculteurs (SIR _CLL = 1,09 [IC95 % = 1,04-1,14] ; SIR _MM = 1,07 [IC95 % = 1,03-1,11]) et chez les agricultrices (SIR _MM = 1,14 [IC95 % = 1,05-1,24]) sur près de 15 millions d’individus étudiés résidant en Scandinavie [ 6 ].

Tableau I Nom (référence) Année d’inclusion ou de construction Design de l’étude Objectif Aire géographique Population (effectifs et descriptif) ou nombre d’études incluses Site internet AGRIculture et CANcer (AGRICAN) [ 8 ] 2005-2007 Cohorte prospective Évaluer le risque de cancer lié aux expositions professionnelles en secteur agricole par types de cancer 11 départements français couverts par des registres de cancer en population au moment de l’inclusion : Côte d’Or, Doubs, Gironde, Isère, Loire-Atlantique, Manche, Bas-Rhin, Haut-Rhin, Somme, Tarn et Vendée 181 842 individus adultes, actifs et retraités, affiliés à la Mutualité Sociale Agricole, l’assurance maladie du régime agricole français, pendant au moins 3 ans www.agrican.fr AGRIcultural COHort Study (AGRICOH) [ 13 ] 2010 Consortium d’études de cohortes Soutenir et maintenir la collaboration et le partage/la mise en commun des données pour rechercher l’association entre des expositions agricoles et différentes maladies 12 pays - 5 continents Afrique du Sud, Australie, Canada, Chili, Costa Rica, Danemark, France, Norvège, Nouvelle-Zélande, République de Corée, Royaume-Uni, États-Unis 29 cohortes De quelques centaines à plusieurs centaines de milliers d’agriculteurs https://agricoh.iarc.fr/ Agricultural Health Study (AHS) [ 10 ] 1993-1997 Cohorte prospective Évaluer la santé des agriculteurs américains et de leurs conjoints 2 États américains : Caroline du Nord et Iowa 52 394 agriculteurs applicateurs de pesticides, 32 345 de leurs conjoints et 4 916 applicateurs de pesticides commerciaux d’Iowa https://aghealth.nih.gov/ EPIdemiology of LYMPHoid neoplasms (EPILYMPH) [ 12 ] 1998-2004 Étude cas-témoin multicentrique Tester des hypothèses spécifiques sur l’effet des changements dans notre environnement physique, professionnel et humain sur l’incidence des HM Allemagne, Espagne, Finlande, France, Irlande, Italie, République Tchèque Entre 1998-2003, 2 348 cas de lymphomes incidents et 2 462 contrôles ont été recrutés pour l’étude EPILYMPH dans six pays européens   The International Multiple Myeloma Consortium (IMMC) [ 9 ] 2007 Consortium d’études cas-témoins IMMC a été mis en place pour entreprendre des projets de recherche pour mieux comprendre les facteurs de risque du myélome multiple (MM), de gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et les conditions connexes Collaboration internationale (Canada, Europe dont Epilymph) 11 études cas-témoins https://www.lymphomacoalition.org/121-uncategorised/569-latest-research-from-immc International Lymphoma Epidemiology Consortium (INTERLYMPH) [ 7 ] 2001 Consortium d’études cas-témoins Étendre les connaissances sur l’étiologie et la survie des lymphomes Amérique du Nord (Canada et États-Unis), Europe et Australie 20 études cas-témoins https://epi.grants.cancer.gov/interlymph/ North American Pooled Project (NAPP) [ 11 ] 2013 Analyse poolée d’études cas-témoins Evaluer les associations entre les expositions agricoles et les risques de lymphomes non hodgkiniens, de lymphomes hodgkiniens, de myélomes multiples et de sarcome des tissus mous chez les hommes canadiens et américains. Continent nord-américain : Canada (Alberta, Colombie britannique, Manitoba, Québec, Ontario et Saskatchewan) et États-Unis (Iowa, Kansas, Minnesota, et Nebraska) 4 études cas-témoins https://www.occupationalcancer.ca/2013/north-american-pooled-project/ Nordic Occupational Cancer (NOCCA) [ 6 ] Non applicable Croisement de données de recensements de population et de maladies Présenter les données d’incidence par catégorie professionnelle pour les populations nordiques. 5 pays scandinaves : Danemark, Suède, Norvège, Finlande et Islande L’étude couvre les 15 millions de personnes âgées de 30 à 64 ans lors des recensements de 1960, 1970, 1980/1981 et / ou 1990 et les 2,8 millions de cas de cancer incidents diagnostiqués et reportés les registres nationaux de cancers https://astra.cancer.fi/NOCCA/ Présentation des grandes études épidémiologiques analysant les associations entre survenue de cancers, notamment ou exclusivement les HM, et expositions agricoles.

Plus récemment ( Tableau I ) , des efforts internationaux ont permis de créer plusieurs consortiums et grandes études portant sur la survenue des HM (INTERLYMPH, EPILYMPH, IMMC) dans la population générale mais aussi plus spécifiquement chez les agriculteurs (AGRICOH). Après uniformisation des classifications des emplois et des LNH, INTERLYMPH a montré également un excès de risque de LNH associé à l’emploi agricole, en particulier au travail sur cultures (OR = 1,10 [IC95 % = 0,97-1,24]) lorsque la durée de l’emploi dépassait 10 ans (OR = 1,18 [IC95 % = 1,00-1,41]) [ 7 ].

Des questions demeurent sur les nuisances pouvant entraîner des risques de HM en milieu agricole (poussières, mycotoxines, gaz d’échappement, virus animaux…) et, même pour les pesticides, la nuisance la plus étudiée à ce jour, de nombreuses interrogations persistent. Leur étude est particulièrement difficile du fait de leur multiplicité, plus de 1 000 substances pesticides ayant pu être utilisées par les agriculteurs au cours de ces dernières décennies et plus de 300 étant encore sur le marché en France. De plus, peu d’études ont identifié les secteurs de production agricole associés à des augmentations de risque et la définition de l’exposition aux pesticides a souvent été limitée à celle de l’application de pesticides sur cultures. Récemment, la cohorte française AGRICAN ( Tableau I ) a montré une augmentation du risque de MM chez les agriculteurs ayant commencé à utiliser des pesticides sur cultures dans les années 1960, particulièrement les cultures de maïs (HR≥20 ans : 1,73 [IC95 % = 1,08-2,78]) et chez les utilisateurs d’insecticides sur animaux (HR = 1,48 [IC95 % = 1,11-1,98]) [ 8 ].

En analysant la littérature épidémiologique disponible et les hypothèses mécanistiques, l’expertise collective de l’Inserm concluait à une présomption forte d’un lien avec l’exposition aux pesticides pour les MM et LNH et à une présomption moyenne pour les leucémies [ 2 ]. Depuis cette expertise, une nouvelle méta-analyse a synthétisé les recherches menées durant les trois dernières décennies sur le rôle des expositions professionnelles aux pesticides (familles chimiques et/ou molécules) sur la survenue de LNH. À partir des résultats de 44 publications, les auteurs n’ont pu documenter des élévations de risques de LNH en lien qu’avec l’utilisation de (1) trois familles d’insecticides sur les cinq considérées : carbamates, organophosphorés, organochlorés et (2) quatre familles d’herbicides sur les huit considérées : les phénoxy-herbicides, les carbamates/thiocarbamates, les herbicides à base de glyphosate et les triazines [ 14 ]. La cohorte AHS est aujourd’hui une des rares études permettant l’analyse des effets des expositions professionnelles à des pesticides spécifiques. Elle étudie plus particulièrement le rôle de 49 molécules, essentiellement des insecticides (principalement des organophosphorés) et des herbicides. Par exemple, cette étude montre que l’exposition à l’insecticide lindane (un organochloré) était associée à un risque augmenté de LNH et plus particulièrement de lymphome folliculaire, et que l’exposition aux insecticides DDT (un organochloré) ou terbufos (un organophosphoré) augmentait le risque de LNH, notamment le risque de lymphomes à petites cellules, de LLC, et de lymphomes de la zone marginale. Parallèlement, et alors qu’aucune association n’a été détectée entre l’exposition aux insecticides diazinon (un organophosphoré) ou perméthrine (un pyréthrinoïde) et les LNH globalement, le diazinon a été associé à la survenue de lymphomes folliculaires et la perméthrine à la survenue de MM [ 10 ]. L’étude NAPP ( North American Pooled Project ) ( Tableau I ) a montré des augmentations significatives du risque de MM chez les hommes utilisateurs de l’insecticide carbamate carbaryl (OR = 2,02 [IC95 % = 1,28-3,21]), du fongicide captane (OR = 1,98 [IC95 % = 1,04-3,77]) ou de l’insecticide organochloré DDT (OR = 1,44 [IC95 % = 1,05-1,97]) [ 11 ].

À partir des différents consortiums évoqués plus haut, quelques résultats entre HM et pesticides spécifiques ont pu être récemment produits. Un risque augmenté de survenue de LLC a ainsi été observé chez les professionnels exposés aux pesticides inorganiques (OR = 1,6 [IC95 % = 1,0-2,5]) et organiques (OR = 1,5 [IC95 % = 1,0-2,1]) dans l’étude européenne EPILYMPH ( Tableau I ) . Le risque de LLC était d’ailleurs le plus élevé chez ceux exposés aux insecticides organophosphorés (OR = 2,7 [IC 95 % = 1,2-6,0]) [ 12 ]. Parallèlement, à partir des données du consortium AGRICOH ( Tableau I ) , et parmi 14 familles chimiques de pesticides sélectionnées et 33 molécules individuelles, l’insecticide terbufos (un organophosphoré) a été associé au risque de LNH (RR = 1,18 [IC95 % = 1,00-1,39]), l’insecticide deltaméthrine (un pyréthrinoïde) au risque de LLC (RR = 1,48 [IC95 % = 1,06-2,07]) et l’herbicide glyphosate au risque de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) (RR = 1,36 [IC95 % = 1,00-1,85]) [ 13 ].

Bien que les études épidémiologiques montrent une association entre HM et pesticides, les approches mécanistiques de biologie cellulaire et moléculaire sont à ce jour peu développées. Le centre international de recherche sur le cancer (CIRC) a évalué la cancérogénicité d’environ 70 pesticides, parmi les plus de 1 000 commercialisés ces dernières décennies. Bien que le niveau de preuve reste insuffisamment documenté pour de nombreuses molécules, essentiellement par manque de données épidémiologiques, cinq pesticides aux modes d’actions différents ont été associés à la survenue spécifique de lymphomes et de leucémies : d’une part, le lindane, classé comme cancérogène avéré (groupe 1) et, d’autre part, le DDT, le diazinon, le malathion et le glyphosate, classés comme cancérogènes probables pour l’Homme (groupe 2A) ( Figure 1 ) .

Dix grands mécanismes de cancérogenèse ont été proposés [ 15 ]. Parmi ces mécanismes, même si tous peuvent être envisagés, deux pourraient être plus particulièrement impliqués dans les mécanismes de cancérogenèse conduisant à des HM liés aux pesticides : il s’agit d’une part de mécanismes génotoxiques et, d’autre part, de mécanismes immunitaires ( Figure 2 ) . Les mécanismes génotoxiques ont été étudiés en utilisant différentes approches biologiques chez des agriculteurs. De nombreuses études ont documenté une prévalence plus forte d’anomalies cytogénétiques chez les agriculteurs exposés aux pesticides. Par ailleurs, une analyse des bandes G des chromosomes des lymphocytes a montré une augmentation de la fréquence des réarrangements chez des agriculteurs exposés aux pesticides, au niveau de la bande 14q32 notamment et de la bande 18q21, seulement chez les agriculteurs [ 16 ]. Ces deux régions sont à l’origine de la translocation t(14;18), l’anomalie la plus largement observée dans les lymphomes folliculaires. Cette translocation met le gène codant la molécule anti-apoptotique Bcl-2 ( B-cell lymphoma 2 ) sous le contrôle du promoteur du gène codant la chaine lourde des immunoglobulines, entraînant la surexpression de Bcl-2 et empêchant ainsi la mort programmée des cellules par apoptose. La prévalence de la t(14 ;18) est augmentée chez les agriculteurs exposés aux pesticides comme cela a été montré en étudiant dans cette population l’évolution clonale des cellules porteuses de cette translocation, précurseurs des cellules des lymphomes folliculaires [ 17 ]. Par ailleurs, la prévalence des gammapathies monoclonales de signification indéterminée est deux fois supérieure chez des agriculteurs par rapport à celle de la population générale [ 18 ]. Concernant les hémopathies myéloïdes, une augmentation de la fréquence des anomalies cytogénétiques défavorables a été retrouvée dans les blastes de LAM et de syndromes myélodysplasiques (SMD) des patients exposés aux pesticides [ 19 ]. Une hypothèse proposée est que les cellules souches hématopoïétiques exposées à certains pesticides pourraient acquérir prématurément des mutations dans les gènes associés à des pathologies myéloïdes, notamment des gènes impliqués dans des mécanismes d’épigénétique tels DNMT3A , TET2 , ASXL1 , mais également dans des gènes codant des protéines impliquées dans la signalisation de récepteurs de cytokines comme la tyrosine kinase JAK2 . Cette hématopoïèse clonale de signification indéterminée, appelée CHIP ( clonal hematopoiesis of indeterminate potential ), survient avec une fréquence accrue avec l’âge et témoigne d’une instabilité génomique par déséquilibre entre stress génotoxique et capacité à détecter et réparer les cassures d’ADN ou les erreurs de réplication. La dérégulation du système immunitaire est un autre grand mécanisme de cancérogenèse particulièrement important à explorer dans les HM dont on sait qu’elles sont favorisées par les déficits immunitaires. Il a notamment été montré que les pesticides entrainaient une dérégulation du système immunitaire avec, par exemple, une baisse du taux des immunoglobulines G (IgG) chez des agriculteurs présentant des fortes concentrations sanguines de p , p ′-DDE [ 20 ]. Des analyses quantitatives et fonctionnelles du système immunitaire humoral et cellulaire d’agriculteurs pour lesquels les expositions aux pesticides seraient très bien documentées pourraient aider à mieux appréhender ce mécanisme de cancérogenèse.